DE2248582A1

DE2248582A1 - Thiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen ent,altende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2248582A1
Application number: DE19722248582
Authority: DE
Inventors: Kentaro Hirai; Kunihei Inazu; Hiroshi Oikawa; Akira Takamizawa
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1971-10-04
Filing date: 1972-10-04
Publication date: 1973-04-12
Also published as: US3872123A; JPS4840786A; NL7213396A; AR197094A1; BE789626A; AR197415A1; FR2157820B1; FR2157820A1; GB1365241A; AU4740772A

Description

" Thiaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "

Priorität: 4. Oktober 1971, Japan, Nr. 77 774/1971

Die Erfindung betrifft Thiamindisulfidderivate der allgemeinen Formel I

CH₂CH₂R

(D

in der R einen Alkylmercaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren Salze mit Säuren.

Beispiele für Alkylmercaptoreste sind die Methy!mercapto-,Kthy1-mereapto- und n-Butylmercaptogruppe. Beispiele für Alkylsulfinylreste sind die Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl- und Isopropylsulfinylgruppe. Die in der allgemeinen Formel I mit punktierten

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Linien eingerahmte Formel wird im folgenden mit "Thia" abgekürzt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Thiamindisulfidderivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach folgendem Reaktionsschema

(a)

N.

CH₃C

:C-NH
C-Ch
CH

(H)

_Γί{

CH₃

ia^X

CH₀CH₀R

(D

(b)

N:
ClUC

³II

N-

: C-N H₀

ι ² -

C-CH₀-I

Ii ²

-CH

ClI

*^X (Ha)
O

CH

CH₀CH₉-S-I

r —1

Thia

(Ia)

in dem X den Rest einer Säure, z.B. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure» Thiocyansäure oder Phosphorsäure oder ein Rest einer organischen Säure, wie Bernsteinsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfon-

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"³" 2248F82 "

1
säuren, Weinsäure oder Essigsäure, R einen Alkylrest mit 1 Ms Kohlenstoffatomen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder sek.-Butylgruppe, bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat,

(a) ein Thiazoliumsalz der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer solchen Menge einer basischen Verbindung, .wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Natriumäthylat, Lithiumcarbonat oder Calciumhydroxid, die ausreicht, das Alkali- oder Erdalkalimetallsalz zu bilden, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Kühlen oder Erwärmen mit einem Oxidationsmittel, wie Kaliumhexacyanoferrät(III), Jod-Kaliumjodid, Wasserstoffperoxid, Luft in Gegenwart von Eisen(II)-ionen und andere übliche Oxidationsmittel zur Umwandlung eines Thiols in das entsprechende Disulfid, oxidiert oder

(b) ein Thiazoliumsalz der allgemeinen Formel Ha mit einer zur Thiolbildung ausreichenden Menge einer Base^die aber nicht im Überschuß vorliegt; wie Natriumhydroxid, Kai iumhydr oxid, Calciumhydroxid, Lithiumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumäthylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, mit Wasser verdünntes Methanol, Äthanol, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Kethylenchlorid oder in einem festen Verdünnungsmittel, wie Glucose. Lactose oder Stärke, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen umsetzt.

Die Ausgangsverbj ndungen lassen sich beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema

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N=C-NH,

I I ²

CH₁-C C-CH₉-Y +

N CH

CH₁-C ³ Il N-

C-CH-,-Ν

Il ² -CH

Oxidation

in dem Y ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder »iod "bedeutet und R und X die vorstehend angegebene Bedeutung'toben, durch Umsetzung von 2-Methyl-4-amino-5-halogenmethyίpyrimidin mit 4-Methyl-5-(2-alkylthioäthyl)-thiazol zum ThiazoliUfllsalE der allgemeinen Formel Hb und Oxidation dieser Verbindung zum Thiazoliumsalz der allgemeinen Formel Ha herstellen (vgl. belgische Patentschrift 757 947).

Man nimmt an, daß die Reaktion (b). über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel

-S

Thia

Th ie

CH₂CH₂S-R

in der Thia und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, abläuft.

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Die so erhaltenen Thiamindisulfidderivate der allgemeinen Formel I (d.h. Ia und Ib) können gegebenenfalls in die entsprechenden Salze mit Säuren umgewandelt werden. Die Salzbildung wird auf übliche Weise durch Behandlung der Thiamindisulfidderivate der allgemeinen Formel I mit einer Säure in einem Lösungsmittel vorgenommen. Beispiele für pharmakologisch verträgliche Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Thiocyanate,. Oxalate, Succinate und Naphtha-lindisulfonate.

Die Thiamindisulfidderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Goccidiostatika, die in Prophylaxe und bzw. oder Therapie verwendet werden können.

Die Erfindung betrifft deshalb auch Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

Durch Eimeria tenella, Eimeria necatrix oder Eimeria acervulina hervorgerufene Vogelcoccidiose verursacht Schädigungen der Verdauungsorgane, allgemeine Erschöpfungszustände, Tod und Wachstumshemmung bei Geflügel, Truthähnenoder Enten. Bisher wurden als Coccidiostatika Sulfonamide, Nitrofurane, Chinoline, Antithiaminwirkstoffe, Benzamide und Antibiotika verwendet. Diese bekannten Coccidiostatika weisen einige Nachteile auf im Bezug auf ihre coccidiostatische Aktivität, ihre Toxizität gegenüber den Wirtstieren und das Auftreten von Stämmen mit Arzneimittelresistenz auf Grund von langdauernder falscher Anwendung dieser Arzneimittel. Durch diese Faktoren wurde der Wert

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der bekannten Arzneimittel allmählich gemindert.

Die Thiamindisulfidverbindungen der Erfindung und deren Salze mit Säuren weisen dagegen eine geringe Toxizität gegenüber dem Geflügel auf und zeigen sowohl bei der Prophylaxe als auch bei der Therapie eine starke coccidiostatische Wirkung.

Die Arzneipräparate der Erfindung können in verschiedenen Formen konfektioniert werden, z.B. als Pulver, Körner, Lösungen, Dispersionen, Vorgemische, Kapseln, Emulsionen oder Tabletten. Zur Konfektionierung können übliche Zusatzstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel und Überzugsstoffe verwendet werden. Im allgemeinen enthält das Futter für das Geflügel mindestens 0,003 Gewichtsprozent zumindest einer Verbindung der Erfindung.

Zur Prophylaxe w.i ι eine Konzentration von etwa 0,003 bis

0,06 Gewicht, >zent, vorzugsweise etwa 0,003 bis 0,02 Gewichts-

: »zerit ur:ά 2. tr Therapie im allgemeinen etwa 0,01 bis 0,16 Gewichtsprozent verwendet. Beispielsweise kann der Wirkstoff der Erfindung in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion dem Trinkwasser zugesetzt werden. Es können auch Kapseln oder Tabletten auf oralem Wege verabreicht werden. Als Trägerstoffe können beispielsweise Wasser, Lactose, Saccharose, Talcum, Pectin, Weizenmehl, Reiskleie, Weizenkleie, Maismehl, Soyabohnenmehl oder andere Getreidemehlsorten verwendet werden. Die Arzneipräparate der Erfindung können gegebenenfalls andere Arzneistoffe enthalten, wie Antibiotika, andere Coccidiostatika und V/urmmittel.

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Im folgenden wird die coccidiostatische Wirkung der Verbindungen der Erfindung untersucht.

a) Testverfahren . .

Die Testgruppen bestehen jeweils aus 5 weißen Leghornhühnern. Jedes Huhn wird auf oralem Wege mit 50 000 Oocysten von Eimeria tenella, die Sporen gebildet haben, infiziert. In den 8 Tagen nach der Infektion erhalten die Tiere ein die Testverbindungen enthaltendes Futter. Am 8. Tag werden sie getötet und anatomisch auf Caecumschädigungen untersucht. Im Versuchsverlauf werden die Anzahl der Hämatochezien, der Anteil der überlebenden Tiere, der relative Gewichtszuwachs, die Anzahl der Cocysten und die Art der Caecumschädigungen festgestellt.

b) Testverbindungen

Verbindung Nr.	Verbindung	Bemerkungen
1	3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5- ylmethyl)-4-methyl-5-(2-sulfo- äthyl)-thiazolium-chlorid- hydrat	Bekannte Verbin dung als Kon trolle
2	Bis- {z-/ß-(2~methyl-4-amino- pyrimidin-5-ylmethyl)-formamido/- 1-(2-methylsulfinyläthyl)-1- propenyl}-disulfid	Verbindung der Erfindung
3	Bis- ^2-/N-(2-methyl-4-amino- pyrimidin-5-ylmethyl)-formamidoy- 1-(2-methylthioäthyl)-1-propenyl}- disulfid	Verbindung der Erfindung

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"⁸" 7248582

c) Ergebnisse

In Tabelle I sind die Wirkungen der genannten Verbindungen auf

Caecuracoccidiose bei weißen Leghornhühnern wiedergegeben.

Tabelle I

Verbin dung Nr.	Konzentra tion im Futter, %	Gesamtzahl der Häma- tochezien #	Anteil der über lebenden Tiere, %	Relati ver Ge wichts- zuwachs _f %, **	Anzahl der Oocysten, O.P.G.,	Art der Caecum- schädi- gungen,
1	0,01	52	60	81	1.6x10⁶	20
	0,02	0	100	126	0	0
ρ	0.01	0	100	100	1.2x1O⁴	1
C	0.005	5	100	96	2,9x1O⁵	11
	0,0025	ω	100	89	1.5x1O⁶	20
3	0.02	0	100	111	0	0
Kon	0, 01	0	100	124	0	1
trolle	0,005	9	100	102	2,8x1O⁵	6
0,0025	oo	100	102	2.0x1O⁶	18
(a)	00	80	21	,6.3x1O⁵	20
(b)	0	100	100	0	0

Anmerkung:

*) Gesamtzahl der Hämatochezien pro 5 Hühner; co gibt an, daß die Zahl sehr groß ist.

**) Verhältnis des Gewichtszuwachses von Hühnern der Testgruppen oder infizierten Kontrollgruppe zu dem der Hühner der nicht infizierten Kontrollgruppe.

) Anzahl der Oocysten pro Gramm Fäces der Ht|liner, abgekürzt O.P.G.

****) Grad der pathologischen Veränderung des Caecums. Die überlebenden Hühner werden 8 Tage noch der Infektion getötet und die pathologischen Veränderungen im Caecum werden

makroskopisch festgestellt. Der Schädigungsgrad wird in 5 Klassen von 0 bis 4 eingeteilt (ernst 4; beträchtlich j5; mäßig 2; leicht 1; fast gesund 0). Die Gesamtzahl (0 bis

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20) des Verletzungsgrades wird durch Zusammenzählen der einzelnen Werte für die 5 Hühner bestimmt.

Infizierte Gruppe. " - .

Nicht infizierte Gruppe.

Die coccidiostatische Wirkung gegen Eimeria necatrix wird auf die gleiche Weise geprüft. Die. Verbindungen Nr. 2 und Nr. 3 wirken bei einer Konzentration von 0,02 Gewichtsprozent im Futter vollkommen prophylaktisch und sind noch bei einer Konzentration von 0,005 Prozent wirksam. Die Verbin- . ■ .· dung Nr. 3 ist gegen Eimeria acervulina in einer Konzentra tion von 0,08 Prozent im Futter wirksam*

Die akute Toxizität der Verbindungen Nr. 2 und Nr. 3 wird durch intraperitoneale Verabreichung einer wäßrigen Suspension dieser Verbindungen an Hühner untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.

Tabelle II '

	Dosis,	V	Nr.	Akute Toxizität	(Anzahl der /Anzahl der toten·Tiere / behandel ten Tiere)!
Verbindung	mg/kg, /		. 182	IV»	3- !
r	i.p.	273	0/6	0/6
		410	1/6	0/6
		615	0/6	0/6
	922	4/6	0/6
1384	6/6	0/6
2076	5/6	0/6
6/6	0/6

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Aus den vorstehenden Ergebnissen geht klar hervor, daß die untersuchten Verbindungen in Prophylaxe und Therapie der Vogelcoccidiose der entsprechenden Vergleichsverbindung Nr. 1 überlegen sind und die Verbindungen der Erfindung eine sehr geringe Toxizität aufweisen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

8,2 g 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-methylsulfinyläthyl)-thiazolium-chlorid-hydrochlorid-dihydrat werden unter Eiskühlung in 60 ml 1n wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst, und die Lösung wird 1/2 Stunde stehengelassen. Anschließend wird eine Lösung von 2,6 g Jod und 6 g Kaliumiodid in 200 ml Wasser innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur unter 10°C zügetropft und das erhaltene Gemisch 1/2 Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit n-Butanol extrahiert. Die n-Butanolphase wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Die Kristalle werden an einer mit Aluminiumoxid beschickten Säule unter Verwendung von Äthanol als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 2g Bis-/2-/N-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-formamidq/-1-(2-methylsulfinyläthyl)-1-propenyl) -cisulfid als farblose Prismen vom F. 168 bis 170⁰C (Zersetzung). UV-Maxima:

⁴'⁴¹); 279 mu (log £ 4,04).

Beispiel 2

16,8 g 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-methylsulfinyläthyl)-thiazolium-chlorid-hydrochlorid-di-

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hydrat werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 4,8 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser gegeben ,und das Gemisch wird 15 Minuten bei 1O⁰C gerührt» Anschließend wird eine Lösung von 13,2 g Kaliumhexacyanoferrat(lll) in 70 ml V/asser innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur unter 10⁰C zugetropft. Das erhaltene Gemisch wird mit 1Oprozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf den p^-Wert 11,5 gebracht und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit n-Butanol extrahiert. Die organische Phase wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 12,7 g Bis-jf2-/N-(2~methyl-4-aminopyrimidin»5-yl~ methyl)-formamido7-1-(2-methylsulfinyläthyl)-1-propenyl} disulfid. Nach dem Umkristallisieren dieser Verbindung aus Äthanol erhält man farblose Prismen vom F. 168 bis 170⁰C (Zersetzung).

Beispiel3

1,16 g 3-(2-Methyl~4-aminopyrimidin-5~ylmethyl)-4-methyl-5-(2-methylthioäthyl)-thiazolium-chlorid-hydrochlorid-hydrat werden unter Eiskühlung in einer Lösung von 0,36 g Natriumhydroxid in 6 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird 1/2-Stunde stehengelassen. Anschließend wird eine Lösung von 0,988 g Kaliumhexacyanoferrat (III) in 4 ml Wasser zugetropft und das Gemisch mit 1Oprozentiger Natriumhydroxidlösung auf den p,, 11,5 bis 11,8 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wird 90 Minuten bei 15 C gerührt, und anschließend'der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,87 g Bis~/2-/N-(2-metbyl-4-aminopyrirnidin-5~ylmethyl)-formamido/-1-(2-methylthioäthyl)-1-propenyl} -disulfid-hydrat.

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Die Kristalle werden aus einer Mischung von Äthanol und Wasser zu farblosen Nadeln umkristallisiert, die bei etwa 85⁰C zu schmelzen beginnen und bei etwa 130 C vollkommen zu einer gelblich-weißen Flüssigkeit geschmolzen sind. Dieses Hydrat wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält wasserfreie farblose Prismen vom F. 164 bis 165⁰C

Beispiel 4

1,16 g 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-methylthioäthyl)-thiazolium-chlorid-hydrochlorid-hydrat werden unter Eiskühlung in einer Lösung von 0,36 g Natriumhydroxid in 6 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird 1/2 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird eine Lösung von 0,38 g Jod und 0,9 g Kaliumiodid in 30 ml Wasser innerhalb i/2 Stunde zugetropft und das erhaltene Gemisch 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,72 g Bis-/2-/N-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-formamido/-1-(2-methylthioäthyl)-1-propenyl}-disulfidhydrat.

Beispiel 5

1,16 g 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-methylthioäthyl)-thiazolium-chlorid-hydrochlorid-hydrat werden unter Eiskühlung in einer Lösung von 0,36 g Natriumhydroxid in 6 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird 1/2 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann werden 0,68 g einer 30prozentigen Wasserstoffperoxidlösung zugetropft. Das erhaltene Gemisch wird auf den p^-Wert 11,8 eingestellt und 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Was-

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ser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,501 g Bis-f2-/N-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-formamido/-1-(2-methylthioäthyl )-1-propenylJ-disulfid-hydrat. ,

Beispiel 6

210 g 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-methylsulfinyläthyl)-thiazolium-chlorid-hydrochlorid-dihydrat Werden in 420 ml V/asser gelöst und mit 400 g einer lOprozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf 50°C erwärmt und mit 1Oprozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf den p_H-Wert 7,1 eingestellt. Die Lösung wird sodann 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.

"Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird an einer mit Kieselgel beschickten Säule chromatographiert. Man erhält 60,3 g Bis-f2-/N-(2-raethyl-4-aminopyrimi» din-5-ylmethyl)-formamido/-1-(2-methylthioäthyl)-1-propenylj disulfid als Kristalle vom F. 164 bis 165⁰C Das Filtrat wird mit n-Butanol ausgeschüttelt. Die n-Butanolphase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 23,3 g Bis-{2-/N-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-formamidq/-1-(2-methylsulfinyläthyl)-1-propenyl}-disulfid als Kristalle vom F. 168 bis 170⁰C (Zersetzung)..

Beispiel 7

Ein Gewichtsteil Bis-/2-^J-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-formamido/-1-(2-methylsulfinyläthyl)-1-propenyl3--disulfid wird mit 9 Gewichtsteilen Lactose vermischt. Das erhaltene Pulver wird vor der Verwendung in 1000, bis 2000· Volum-

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teilen gelöst.

Beispiel 8

10 Gewichtsteile Bis-^2-/N-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-formamidq7-1-(2-methylthioäthyl)-1-propenyl}-disulfid werden mit 90 Gewichtsteilen Reiskleie zu einem homogenen Gemisch vermischt. Dieses Gemisch wird in einer Konzentration von 0,008 bis 0,015 Prozent einem Hühnerfutter zugemischt.

Beispiel 9

25 Gewichtsteile Bis-/2-/N-(2-methyl-4-aminopyrimidin->5-ylmethyl)-formamido/-1-(2-methylsulfinyläthyl)-1-propenyl3--disulfid werden mit 75 Gewichtsteilen Weizenmehl zu einem homogenen Gemisch vermischt. Dieses Gemisch wird vor der Verwendung mit der 50-bis 1000-fachen Menge Hühnerfutter vermischt.

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Claims

Patentansprüche

1. Thiamindisulfidderivate der allgemeinen Formel I

CH^-C

N.

:C-NH

CH

C-CH₀-N

2 .CHO

CH

(D

in der R einen Alkylmercaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren Salze mit Säuren.

2. Thiamindisulfidderivat der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R die Methylmercaptogruppe bedeutet.

3. Thiamindisulfidderivat der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R die Methylsulfinylgruppe bedeutet.

ho Verfahren zur Herstellung der Thiamindisulfidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach folgendem Reaktionsschema
(a) . .

:C-NH

CH₇C C-CH. ~-Ν ^ S .X Jf_ — CH CH₃ CH₂CH₂R (ID

Thia'

CD

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N:

CHoC

³Il

N-

N^

.CH

(Ha)

θ/

(Ia)

(Ib)

,1

in dem X den Rest einer Säure und R einen AJLkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat,

(a) ein Thiazoliumsalz der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer solchen Menge einer basischen Verbindung, die ausreicht, das Alkali- oder Erdalkalimetall.salz zu bilden, in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Kühlen oder Erwärmen mit einem Oxidationsmittel oxidiert oder

(b) ein Thiazoliumsalz der allgemeinen Formel Ha mit einer zur Thiolbildung ausreichenden Menge einer Base, die aber nicht im Überschuß vorliegt, in einem inerten Lösungsmittel oder einem festen Verdünnungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen umsetzt.

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. " ¹⁷ " 7248582

5. Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und. üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

6. Arzneipräparate nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Wirkstoffgehalt von 0,5 bis 50 Gewichtsprozent.

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