DE2257442B2 - 1,8,9-trihydroxyanthracenderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1,8,9-trihydroxyanthracenderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2257442B2 DE19722257442 DE2257442A DE2257442B2 DE 2257442 B2 DE2257442 B2 DE 2257442B2 DE 19722257442 DE19722257442 DE 19722257442 DE 2257442 A DE2257442 A DE 2257442A DE 2257442 B2 DE2257442 B2 DE 2257442B2
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Description

15
in der die Substituenten R Wasserstoffatome einen Rest der allgemeinen Formel darstellen,
neue Antnracenaciiraiw ί*.' .„__σ__^
die beschriebenen Nachteile nicht aufweisen.
Bei diesen Verbindungen handek es sich um substituierte Benzoylester von 1,8,9-Tr.hydroxyanthracenen der allgemeinen Formel
wobei mindestens ein R eine Benzoylgruppe der angegebenen Art ist, X ein Chloratom, die Hydroxy- oder Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy-, Trifluormethyl-, eine substituierte oder nicht substituierte Alkylcarboxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder nicht substituierte Phenylcarboxygruppe bedeutet, Y gleich oder verschieden von X sein und auch Wasserstoff darstellen kann, und R1 ein Wasserstoff oder die Methylgruppe ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,8,9-Trihydroxyanthracen der allgemeinen Formel
in der die Substituenten R Wasserstoffatome oder einen Rest der allgemeinen Formel
OH
45
in der R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Katalysators mit substituierter Benzoesäure oder deren Derivaten in einem inerten Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre umsetzt.
3. Dermatologisches Mittel mit einem Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft neue 1,8,9-Trihydroxyanthracenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und dermatologische Mittel mit einem Gehalt an diesen darstellen, wobei mindestens ein R eine Benzoylgruppe der angegebenen Art ist, X ein Chloratom, die Hydroxy- oder Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy-, Trifluormethyl-, eine substituierte oder nicht substituierte Alkylcarboxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder nicht substituierte Phenylcarboxygruppe bedeutet, Y gleich oder verschieden von X sein und auch Wasserstoff darstellen kann, und R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel, in der sämtliche Substituenten R eine substituierte Benzoylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom ist.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen können die substituierten Alkylcarboxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen durch Aryl-, Hydroxy- oder Aminogruppen und die substituierten Phenylcarboxygruppen durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy-. Amino- oder Alkylgruppen substituiert sein. Erfindungsgemäße Verbindungen sind z. B.
l,8,9-Tri-(2-hydroxy-benzoyloxy)-anthracen (Trisalicyloyldithranol),
l,8,9-Tri-(2-acetoxy-benzoyloxy)-anlhracen
(Tri-2-acetoxybenzoyldithranol),
l.e.'i-Tri^-cnlor-benzoyloxyJ-anthracen,
l,8^-Tri-(3-chIorbenzoyloxy)-antIiracen,
l,8,9-Tri-(2-chlor-ben2oyloxy)-anthracen,
l,8^-Tri-(4-inethyl-4ienzoyloxy)-anthracen,
l,8^-Tri-(3-niethyl4x:nzoyloxy)-anthracen,
l,8,9-Tri-{4rniti©-benzoyloxy)-anthracen,
l,8^-Tri-(3-nitro-benzoyloxy)-aiithracen,
l,8,9-Tri-{4-inethoxy-benzoyloxy)-anthracen,
l,8^-Tri-(4-hydroxy-benzoyloxy}-anthracen,
l,8,9-Tri-(2-hydroxy-benzoyloxy)-
3-methyl-anthracen und
die Mono- und Di-(2-acetoxy-benzoyl)-ester des
1,8,9-Trihydroxyanthracens.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man ein 1,8,9-Trihydroxyanthracen der allgemeinen Formel
OH
OH
in der R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Katalysators mit substituierter Benzoesäure oder deren Derivaten in einem inerten Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre umsetzt. Meist führt man die Umsetzung mit einem Benzoylderivat. z. B. einem geeignet substituierten Benzoylhalogenid in Gegenwart eines basischen Katalysators durch, obgleich auch andere Derivate, wie Anhydride, unter Verwendung geeigneter Katalysatoren eingesetzt werden können.
Zur Herstellung der Triester wird das Benzoylderivat vorzugsweise im Überschuß über die stöchiometrisch benötigten drei Moläquivalente, d. h. in der 3,75fachen moläquivalenten Menge, verwendet, wobei meist noch ein weiterer kleiner Überschuß zugegeben wird, um einen Verbrauch durch Nebenreaktionen auszugleichen. Bei der Herstellung der Mono- und Diester werden die Benzoylderivate gewöhnlich in etwa der stöchiometrischen Menge, d. h. in einer Menge von etwa einem oder zwei Moläquivalenten, eingesetzt. In diesen Fällen bildet sich eine Mischung verschiedener Umsetzungsprodukte aus Monoestern, Dieslern und Triestern sowie nicht umgesetztem Ausgangsmaterial, die in einfacher Weise durch an sich bekannte Verfahren, z. B. durch Chromatographie aufgetrennt werden kann. Vorzugsweise werden bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens etwa zwei Moläquivalente des Benzoylhalogenids verwendet und die gebildeten Mono- und Diester aus der Reaktionsmischung abgetrennt.
Als inerte Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder vorzugsweise Toluol oder Xylole, eingesetzt werden. Außerdem sind als Lösungsmittel Alkylfettsäureester, z. B. Äthylacetat oder vorzugsweise Isopropylacetat, verwendbar.
Die basischen Katalysatoren sollten vorzugsweise mittlere Basenstärke aufweisen. Meist werden stickstoffhaltige Basen, insbesondere heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin oder tertiäre Amine, wie Trimethvlamin oder Triäthylamin, zugesetzt.
Die Umsetzung erfolgt unter einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff oder gegebenenfalls anderen inerten Gasen, wie Argon, um die Bildung von oxydativen Nebenprodukten zu vermeiden.
Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Temperatur ab, so daß vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder bei etwa 15° C bis zu etwa 60° C gearbeitet wird. Bei niedrigeren Temperaturen geht die Umsetzung sehr langsam vor sich, während höhere
ίο Temperaturen Nebenreaktionen stark fördern, so daß die Reinheit des Endproduktes leidet
Die in dieser Weise hergesteUten Benzoylderivate können gegebenenfalls in andere erfindungsgemäße Benzoylderivate übergeführt werden. Zum Beispiel können Hydroxy-benzoyloxyderivate zu Alkylcarboxy- oder Arylcarboxy-benzoyloxy-derivaten verestert und Alkoxy- oder Aryloxy-benzoyloxy-derivate zu Hydroxy-benzoyloxy-derivaten entalkyliert oder entaryliert werden. Diese Umsetzungen müssen jedoch unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, daß keine Hydrolyse oder Veränderung der bereits im Molekül vorhandenen Benzoylesterbindungen eintreten kann. Zum Beispiel kann 1,8,9-Tri-(2 - methoxy - benzoyloxy) - anthracen zu 1,8,9 - Tri-(2-hydroxy-benzoyloxy)-anthracen entmethyliert werden. Diese Herstellungsweise für Hydroxyverbindungen hat deshalb Vorzüge gegenüber der üblichen Herstellungsmethode, da die intermediär gebildete 2-Methoxy-Verbindung gut kristallisiert und daher durch Umkristallisation leicht pereinigt und auf diese Weise ein wesentlich reineres 2-Hydroxyderivat erhalten werden kann.
Auch die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzoylchloride sollten so rein wie möglich sein, da Verunreinigungen nicht nur die Menge des zur Verfügung stehenden Reaktionspartners verringern, sondern auch zu Nebenreaktionen führen. Insbesondere sollte das zur Herstellung der Benzoylchloride verwendete Thionylchlorid nicht zugegen sein, da dieses mit den basischen Katalysatoren Komplexe bildet.
Die Reaktionsprodukte können in an sich bekannter Weise aus der Reaktionsmischung abgetrennt und gereinigt werden. Die Abtrennung und Reinigung kann durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Ausfällung aus der Lösung unter Verwendung von Petroläther oder einem Kohlenwasserstoff, wie η-Hexan, erfolgen. Geeignete Lösungsmittel zum Umkristallisieren sind Mischungen aus Toluol und Dimethylformamid im Verhältnis 90:10 bis 50:50. Zum Isolieren durch Ausfällen können vorzugsweise aliphatische Ester, wie Isopropylacetat, oder Aromaten, wie Benzol. Toluol oder Xylole, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Anthracenderivate eignen sich zur Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin im Behandlung ve η entzündlichen Hauterkrankungen, insbesondere der Psoriasis, ohne wie das bekannte l,8,9-Trihydroxy-3-methyl-anthracen (= Chrysarobin) zu starken Verfärbungen der Haut und von Kleidungsstücken und zu schwerwiegenden Hautreizungen zu führen, wie in klinischen Versuchen nachgewiesen wurde.
Sie werden hierfür insbesondere in äußerlich anzuwendende Zubereitungen, die pharmazeutische Träger
(>5 in Form von geeigneten Flüssigkeiten oder Feststoffen, wie Pudergrundlagen, Cremes, Lotionen. Salben oder Pasten enthalten, übergeführt.
Diese Zubereitungen enthalten im allgemeinen
5 6
etwa 0,05 bis 10 und vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 Ge- Rühren in 81 Petroläther (Kp. 40 bis 600C) gegeben, wichtsprozent der aktiven Anthntcenderivate und Das ausgefällte Produkt wurde gut mit Petroläther gegebenenfalls weitere zur Belvmdlung von Haut- (Kp. 40 bis 600C) gewaschen und dann in 1 1 siedenkrankhdten geeignete Pharmaka, z. B. keratolytische dem Isopropylacetat gelöst Nach dem Behandeln Verbindungen, wie Salicylsäure oder Corticosteroide, 5 mit Aktivkohle wurde die Lösung durch Dialomeenwie Hydrocortison. erde filtriert und gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde
Eine für die äußerliche Anwendung geeignete Paste nach nochmaligem Filtrieren langsam unter kräftigem kann z. B. 0,64 g Tri-(2-acetoxybenzoyl)-dithranol in Rühren zu 8 1 Petroläther (Kp. 40 bis 6O0C) gegeben. 10 g der folgenden Grundlage enthalten: Die erhaltenen 210 g Produkt ergaben nach der Um-
10 fällung 158 g l,8,9-Tri-(2-acetoxybenzoyloxy)-anthra-
Zinkoxid 24 Gew.-% cen (44% der Theorie); F. = 105 bis 1200C (ZerMaisstärke 24 Gew.-% setzung).
Weißes Weichparaffin 50 Gew.-% Um eine gute Ausbeute zu erzielen, muß
Salicylsäure 2 Gew.-% 1. die Umfallung zur Verhinderung der Bildung von
15 öligen Klumpen langsam durchgeführt werden,
Eine wasserhaltige Creme erhält man durch Ver- 2. die ausgefällte Verbindung zur Vermeidung sponmischen der folgenden Bestandteile: taner Zersetzungsreaktionen sehr gut mit Petroläther (Kp. 40 bis 6O0C) gewaschen und
Tti-acetoxybenzoyl- 3. das ausgefällte Produkt in siedendes Isopropyl-
dithranol 1,26 Gew.-% 20 acetat eingebracht werden, um eine Teerbildung
Emulsifying Ointment B. P. 30 Gew.-% zu verhindern.
Chlorcresol 0,1 Gew-%
Wasser für
pharmazeutische Zwecke ad 100 Gew.-% Beispiel 2
Eine Paraffinpaste kann aus folgenden Bestand- Ein alternatives Verfahren zur Herstellung des
teilen hergestellt werden: l,8,9-Tri-(2-acetoxybenzoyloxy)-anthracens besteht
darin, daß man 120 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen in
Tri-acetoxybenzoyl- einer Mischung 1200 g Xylol und 300 g Pyridin
dithranol l,26Gew.-% 30 10 Minuten bei 60 C unter einem gleichmäßigen
Hartparaffin 5 Gew.-% Stickstoffstrom erwärmt. Innerhalb von 15 Minuten
Stärke 50 Gew.-% werden dann 675 g 2-Acetoxybenzoylchlorid tropfen-
Weißes Weichparaffin 100 Gew-% weise unter kräftigem Rühren zu der Mischung gegeben, während die Temperatur konstant auf 60 C
Cremes bzw. Pasten gleicher Zusammensetzung 35 gehalten wird. Die Mischung wird noch weitere mit einem Gehalt an Dithranol bzw. Tri-acetoxy- 10 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Dann benzoyl-dithranol in Mengen entsprechend einem wird die gebildete dunkelgrüne Lösung unter kräfti-Gehalt von 0,4 Gew.-% Dithranol wurden auf 4 ver- gern Rühren in einen großen Überschuß (5 1) Petrolschiedene Stoffe aus Wolle, Nylon, Baumwolle und äther (Kp. 40 bis 60 C) gegossen, worauf sich eine Reyon aufgetragen und eine Woche lang dem Tages- 4o gelbgrüne Fällung bildet. Das ausgefällte Reaktionslicht ausgesetzt. Jede Stoffprobe wurde dann unter produkt wird gut mit Diäthyläther gewaschen und Verwendung eines üblichen Waschmittels und in ergibt nach dem Trocknen bei Zimmertemperatur üblicher Weise gewaschen. 320 g Rohprodukt (85% der Theorie), das beim Er-Die mit Dithranol behandelten Stoffproben zeigten wärmen auf über 145° C Zersetzungserscheinungen sehr hartnäckige braune Flecken, während die mit 45 zeigt.
Tri-acetoxybenzoyl-dithranol behandelten Proben vi- Das Rohprodukt wurde in Teilen von 50 g unter suell keine Flecken erkennen ließen. In einem weiteren Zusatz von Aktivkohle zu 300 ml siedendem Xylol Versuch wurden Vergleiche mit Trisalicyloyl-dilhranol gegeben. Die Lösung wurde dann durch Diatomeenvorgenommen. Im Vergleich zu Dithranol führte es zu erde filtriert und das dunkelgelbe Filtrat nach dem einer schwächeren, im Vergleich zu Tri-acetoxy- 50 Erkalten in 500 ml Petroläther (Kp. 40 bis 60c C) gebenzoyl-dithranol aber zu einer etwas stärkeren gössen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und ergab Färbung. das schwachgelbe amorphe Endprodukt in einer Aus-Die Erfindung wird an Hand der Beispiele näher beute von 30 g (60% der Theorie). Die Verbindung erläutert. Die in ihnen erwähnten 1,8,9-Trihydroxy- zersetzte sich bei 152°C; Gesamtausbeute 50%.
anthracene liegen überwiegend in Form der tauto- 55 Die Analyse ergab folgende Werte:
meren l,8-Dihydroxy-9-anthrone vor. L Mikroanalyse: C41H2SO12 (MG 712):
berechnet ... C 69,10, H 3,95%;
Beispiel 1 gefunden .... C 69,25, H 4,10%.
l,8,9-Tri-(2-acetoxybenzoyloxy)-anthracen 60 2. Massenspektrum:
Das Molekülion hatte das Molekulargewicht 712.
113 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer 3. Chromatographie:
Mischung aus 151,5 g Triäthylamin und 1 I Isopropyl- Die Verbindung wurde unter Verwendung veracetat unter Stickstoff bei Zimmertemperatur ge- schiedener Lösungsmittelsysteme (Chloroform/Merührt und innerhalb von 45 Minuten tropfenweise 65 thanol — 90/10; Toluol; Äthylacetat/Äthanol mit 400 g 2-Acetoxybenzoylchlorid versetzt. Nach 75/25 einer Dünnschichtchromatographie unterweiterem 30minütigen Rühren wurde die Mischung worfen und erwies sich dabei als einheitliches Profiltriert und das Filtrat langsam unter kräftigem dukt.
4. IR-Spektren (KBr-Preßling):
1750 cm"1 -C = O (aromatische Ester und
acetylierte Phenole),
1610cm"1 -C = C (aromatisch),
1370 cm -' - C - H (Acetyl - C - CH3),
1245 cm"1 - C - O (aromatischer Ester),
1200 cm ' - C - O (acetyliertes Phenol).
5. NMR-Spektrum (Deuterochloroform):
t:7,8 - 7,7 (9 H. s, 3COCH3),
3,4 - 1,4 (19H, m, Aromaten).
Zur Erzielung hoher Ausbeuten muß bei diesem alternativen Verfahren auf folgendes geachtet werden:
a) Das verwendete 2-Acetoxybenzoylchlorid wurde durch Umsetzung von Acetylsalicylsäure mit Thionylchlorid in Chloroform in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt. Es ist unbedingt notwendig, das Säurechlorid unter Vakuum vollständig von allem gegebenenfalls vorhandenen Thionylchlorid zu befreien, da letzteres mit Pyridin Komplexe bildet und daher zu einer starken Reduktion der Ausbeute führt.
b) Die Reaktion muß unter Stickstoff oder einem anderen Inertgas durchgeführt werden, um die Bildung von purpurfarbenen Oxydationsprodukten zu verhindern, die sich beim Aufbewahren zersetzen.
c) Das Reaktionsprodukt muß nach der Herstellung unmittelbar aufgearbeitet werden.
d) Die Umsetzung und die folgenden Umfällungen müssen unter kräftigem Rühren durchgeführt werden, um die Bildung eines nicht extrahierbaren Teerproduktes zu verhindern.
e) Die ausgefällte Verbindung muß sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen werden, um Pyridin und/oder Xylol, die die Teerbildung fordern, vollständig zu entfernen.
Der Schmelzbereich der Verbindung vermag diese nicht hinreichend zu charakterisieren, da das Produkt bereits unter der Schmelztemperatur Zersetzungserscheinungen zeigt. Ganz allgemein wurde festgestellt, daß sich bei größeren Ansätzen der Schmelz-Zersetzungs-Bereich des Produktes verbreitert
Beispiel 3
l,8.9-Tri-(2-hydroxybenzoyloxy)-anthracen
72 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in 800 ml Toluol suspendiert und während der Zugabe von 180 ml Pyridin unter Stickstoff auf 500C erwärmt Nach dem Auflösen der Verbindung wurde die Temperatur auf 30c C erniedrigt, und es wurden 200 g SaIicyloylchlorid (4 Äquivalente) tropfenweise zugegeben. Das gebildete Pyndinhydrochlorid fiel sofort aus. Die Mischung wurde noch fünf Minuten gerührt und das gebildete Pyridinsalz abfiltriert
Die verbleibende Toluollösung wurde langsam in 9 Liter Petrolätber (Kp. 40 bis 60 Q gegeben, worauf der rohe Ester ausfiel der abfiltriert und durch Absaugen partiell getrocknet wurde.
Das Rohprodukt wurde in SOOmI Toluol gelost, mit Aktivkohle versetzt und durch Diatomeenerde filtriert. Der Ester wurde durch Zugabe von 9 1 Petroläther (Kp. 40 bis 60 O umgeSDt. Eine nochmalige Umfällung aus einer Lösung in 500 ml Toluol oder 500 ml Isopropylacetat in 9 1 Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) war notwendig, um ein reineres Produkt zu erhalten. Dieses wurde nach dem Filtrieren auf Filterpapier an der Luft getrocknet.
Das gereinigte Produkt bestand aus einer blaßgelben amorphen Masse mit dem Schmelzbereich 107 bis 122° C (Zersetzung). Die Ausbeute betrug 60 g (32% der Theorie).
Die Reinigung der Verbindung wird am günstigsten mit kleinen Mengen durchgeführt, da bei dem Versuch, größere Mengen zu reinigen, ein dunkelgrüner Teer erhalten wurde, der sich langsam zu einer brüchigen grünen Masse verfestigte,
ίο Die Analyse der Verbindung ergab folgende Werte:
1. Mikroanalyse: C35H22O9 (MG 586):
berechnet ... C 71,7, H 3,8%;
gefunden .... C 71,4, H 3,4%.
2. Massenspektrum:
Das Moiekülion ergab bei sorgfältiger Einstellung
der Meßbedingungen für einen Wert von 586.
3. Chromatographie:
Die Reinheit des Produktes wurde durch Dünn-Schichtchromatographie unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel (Chloroform/Methanol - 90/10; Toluol; Äthylacetat/Äthanol - 75/25) bestätigt.
4. IR-Spektrum (KBr-Preßling):
3250 cm"1 - OH (Salicyloyl-OH),
1750 cm1 - C = O (Ester),
1610cm"1 -C = C (aromatisch),
1245 cm"1 - C - O (Ester),
750, 695 cm"1 - C - H (aromatisch).
Das zur Umsetzung benötigte Salicyloylchlorid wurde aus Salicylsäure und Thionylchlorid in Petroläther (Kp. 40 bis 600C) in Gegenwart von Pyridin in 100%iger Ausbeute hergestellt.
B e i s ρ i e 1 4
1.8,9-Tri-(4-chlorbenzoyloxy)-anthracen
8 g 1,8.9-Trihydroxyanthracen wurden in einer Mischung aus 250 ml Benzol und 24 g Pyridin bei Zimmertemperatur unter Stickstoff so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden war. Dann wurden im Verlauf von 15 Minuten 25 g 4-Chlorbenzoylchlorid zugegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand mit 200 ml Äthanol versetzt, der gebildete hellgelbe Niederschlag in 500 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Bei der Umso kristallisierung aus Toluol/Dimethylformamid (80/20) fiel der Ester in Form schwachgelber Nadeln aus. Die Ausbeute betrug 12,8 g (56% der Theorie). Der Zersetzungsschmelzpunkt lag bei 314 C.
Beispiel 5
1,8.9-Tri-{3-chlorbenzoyloxy (-anthracen
Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 3-Chlorbenzoylchlorid hergestellt. Durch Umkristallisieren aus Toluol/Dimethylformamid (72/25) erhielt man 9 g des Esters in Form schwachgelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 276 bis 277 C
Beispiel 6
1.8.9-Tri-<2-chlorbenzoylox\ Hanthracen
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 unter Verwendung von 2-Chlorbenzoyl-
chlorid hergestellt. Durch Umkristallisation aus Toluol/Dimethylformamid (90/10) erhielt man 13 g des Esters (57% der Theorie) in Form blaßgelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 273° C.
Beispiel 7
l,8,9-Tri-(4-methylbenzoyIoxy)-anthracen
8 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer Mischung aus 250 ml Benzol und 24 g Pyridin bei Zimmertemperatur unter Stickstoff so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden war. Innerhalb von 5 Minuten wurden 25 g 4-Methylbenzoylchlorid zugesetzt, und die Lösung wurde noch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 200 ml Äthanol zugegeben. Der schwachgelbe Niederschlag wurde in 500 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Der Ester wurde nach dem Umkristallisieren aus Toluol-Dimethylformamid (90/10) in Form blaßgelber Nadeln mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 269 C gewonnen: Ausbeute 3 g (15% der Theorie).
Beispiel 8
l,8,9-Tri-!3-methylbenzoyloxy)-anthracen
Dieser Ester wurde nach dem Verfahren des Beispiels 7 unter Verwendung von 3-Methylbenzoylchlorid hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol/Dimethylformamid (20/80) erhielt man 13 g des Esters (60% der Theorie) in Form blaßgelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260° C.
Beispiel 9
1,8,9-Tri-(4-nitrobenzoyloxy )-anthracen
8 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer Mischung aus 250 ml Benzol und 24 g Pyridin unter Rückfluß und unter Stickstoff so lange erhitzt, bis innerhalb von etwa 5 Minuten eine klare Lösung erhalten war. Im Verlauf von 10 Minuten wurden 25 g 4-Nitrobenzoylchlorid zugetropft, und die Mischung wurde noch zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit 200 ml Äthanol versetzt, der gelbbraune Niederschlag mit 500 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Toluol (50/50) verblieben 1.5 g Ester (6% der Theorie) in Form strohfarbener Nadeln mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 165 C
Beispiel 10 1,8,9-Tri-(3-nitrobenzoyloxy)-anthracen
8 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer Mischung aus 250 ml Benzol und 24 g Pyridin unter Rückfluß und unter Stickstoff so lange erhitzt, bis im Verlauf von etwa 5 Minuten eine klare Lösung entstanden war. Innerhalb von 10 Minuten wurden 25 g 3-Nitrobenzoylchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde noch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 200 ml Äthanol zugesetzt. Der entstandene braune Niederschlag wurde unter Rückfluß in 500 ml Äthanol erwärmt, heiß filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen. Durch Umkristallisation aus Toluol/Dimethylformamid (90/10) erhielt man 3,5 g Ester (14% der Theorie) als schwachbraune amorphe Masse mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 265° C.
Beispiel 11
l,8,9-Tri-(4-methoxybenzoyloxy)-anthracen
8 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer Mischung aus 250 ml Benzol und 24 g Pyridin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstand. Diese wurde im Verlauf von 5 Minuten mit 25 g 4-Methoxybenzoylchlorid versetzt und dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 200 ml Äthanol zugegeben. Der gebildete blaßgelbe Niederschlag wurde in 500 ml Äthanol zum Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und der Filterrückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Toluol/Dimethylformamid (90/10) erhielt man 11 g Ester (50% der Theorie) in Form blaßgelber Nadeln mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 26O0C.
Beispiel 12
^o 1,8,9-Tri-(4-hydroxybenzoyloxy )-anthracen
8 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer Mischung aus 250 ml Benzol und 24 g Pyridin bei Zimmertemperatur unter Stickstoff so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden war. Diese Lösung
wurde innerhalb von 15 Minuten mit 25 g 4-Hydroxybenzoylchlorid versetzt, das aus 4-Hydroxybenzoesäure und Thionylchlorid hergestellt worden war; dann wurde 1 Stunde weitergerührt. Man erhielt eine dunkelbraune teerige Masse, die mit Äthanol ge-
waschen und in siedendem Toluol/Dimethylformamid (90/10) gelöst wurde. Die nach dem Abkühlen ausgefallene schwachgrünbraune Masse wurde aus Toluol/Dimethylformamid (90/10) umkristallisiert und ergab 0,5 g (2% der Theorie) des" Esters in Form
blaßgrüner Nadeln mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 227° C.
Beispiel 13
3-Methyl-l ,8,9-tri-(2-hydroxybenzoyloxy)-
anthracen
8 g l,8,9-Trihydroxy-3-methyl-anthracen (= Chrysarobin) wurden in 200 ml Toluol suspendiert und auf einem Wasserbad unter einem gleichmäßigen Stick-
Stoffstrom auf 500C erhitzt. Dann wurden 20 ml Pyridin zugegeben, und die Mischung wurde bis zur Lösung der Ausgangsverbindung gerührt. Die Temperatur wurde dann auf 300C erniedrigt und die Lösung im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise mit 25 g
to Salicyloylchlorid versetzt. Die Mischung wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äthanol bildete sich eine gelbbraune teerige Masse, die mit siedendem Äthanol ausgewaschen, in siedendem To-
tool gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde tropfenweise unter kräftigem Rühren versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und ergab ! 2 « (60° s der Theorie)
des gereinigten Esters in Form einer blaßgelben Masse mit dem Zersetzungsschmelzpunkt 16O0C.
Bei
sp
iel 14
Mono- und Di-(2-acetoxybenzoyl)-ester des 1,8,9-Trihydroxyanthracens
1. Herstellung der Estermischung
6 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer Mischung aus 60 g Xylol und 5 g Pyridin unter Stickstoff 10 Minuten bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise mit 10,5 g (2 Moläquivalente) 2-Acetoxybenzoxylchlorid versetzt und weitere 10 Minuten erwärmt. Anschließend wurde die Lösung mit Aktivkohle und Diatomeenerde versetzt und 10 Minuten gerührt. Die erhaltene Mischung wurde durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde tropfenweise unter Rühren zu 750 ml Petroläther (Kp. 40 bis 60° C) gegeben. Man erhielt 4 g Produkt in Form einer blaßgrünen amorphen festen Masse.
Die Dünnschichtchromatographie dieses Produktes ergab, daß es nur geringe Mengen freies 1,8,9-Tnhydroxyanthracen enthielt. Die weiteren Flecken zeigten die Gegenwart der Teilester neben dem Triester an.
In ähnlicher Weise wurde 1 Moläquivalent 2-Acetoxybenzoylchlorid mit einem Äquivalent 1,8,9-Trihydroxyanthracen in Gegenwart von einem Äquivalent Pyridin umgesetzt. In diesem Fall enthielt das gelbbraune Reaktionsprodukt verhältnismäßig große Mengen freies 1,8,9-Trihydroxyanthracen und war somit für die weitere Aufarbeitung ungünstiger als die im vorangegangenen Versuch erhaltene Mischung.
2. Chromatographische Trennung der Ester
Die Trennung wurde mit 1 g des in 50 ml Chloroform gelösten Reaktionsproduktes durchgerührt. Die Lösung wurde auf eine Säule aus 15 g Silicagel (W ο e 1 m) gegeben und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die Dispersion der gemischten Ester auf Silicagel wurde auf eine 2 χ 50 cm Trockensäule aufgebracht und mit Toluol cluiert.
Die entstandenen sieben definierten farbigen Zonen wurden mechanisch getrennt und mit Chloroform durch gesintertes Glas eluiert. Die erhaltenen Lösungen wurden durch Dünnschichtchromatographie untersucht und entsprechend den abnehmender RrWerten mit 1 bis 7 beziffert.
Die Proben 5, 6 und 7 wurden zur Trockne eingedampft. Die daraus gewonnenen Feststoffe wurder massenspektrometrisch untersucht. Sie erwiesen sicr als der Mono-, der Di- und der Triester.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1,8,9-Trihydroxyanthracenderivate der allgemeinen Formel
OR
SiSnaceitical.Codex, 1968) bekamt S hat sich jahrelang als eines der werten Ptrnika zur Behandlung bestimmter der-Ztolosischer Erkrankungen, wie der Psoriasis, be-SiS weitere bewährte Verbindung dieser Art
££S2 S Z
ffidSta * S£g aus 1,8,9-Tnhydroxy-5Sy°anthracen mit seinem Tautomeren 1,8-D1-hy^oxy-3-methyl-9-anthron angegeben ist. Die An-52 von Dithranol oder Cbrysarobin ,st jedoch
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