FI56371C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensoylestrar av 1,8,9-trihydroxiantracen - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensoylestrar av 1,8,9-trihydroxiantracen Download PDF

Info

Publication number
FI56371C
FI56371C FI3329/72A FI332972A FI56371C FI 56371 C FI56371 C FI 56371C FI 3329/72 A FI3329/72 A FI 3329/72A FI 332972 A FI332972 A FI 332972A FI 56371 C FI56371 C FI 56371C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
anthracene
trihydroxyanthracene
ester
preparation
ethanol
Prior art date
Application number
FI3329/72A
Other languages
English (en)
Other versions
FI56371B (fi
Inventor
Andrew Robertson
Original Assignee
Sterwin Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterwin Ag filed Critical Sterwin Ag
Publication of FI56371B publication Critical patent/FI56371B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI56371C publication Critical patent/FI56371C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1- -. "-TI r_, .... KUULUTUSJULKAISU CC 17 1
VttV w ("»uTLÄcoNiiioitKMrT 56371 2¾¾ C M5\ Pv—?r‘ttl aySnnetty 10 01 1980
Patent ceddelst ^ ^ (51) Kv.ik.*/iot.ci.· 0 07 0 69/78 SUOMI—Fl N LAN D (21) p«u«ttihtk*ii»u*—ρμ·μμ«λι«ιβι 3329/72 (22) H»k«ml»pUvt — AraBknlngtdag 24.11.72 ^ ^ (23) Alkupilv· — Glltlfhvttdaf 24.11.72 (41) Tullut |ulklMktl — Bllvlt offuntllg 27.05.73
Patentti·)» rekisterihallitus (44) NihtivUuipmon j» kuuLfuiiuiwn pvm. —
Patent· och ragitt«r«tyralten Anaekan uttagd eeh utl.akrffUn publlearad 28.09.79 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikeui—Bajlrd prlorltut 26.11.71
Englanti-England(GB) 54927/71 (71) Sterwin A.G., Zeughausgasse 9* Zug, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Andrew Robertson, West Danton, Newcastle-upon-Tyne, Englanti-England(GB) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,8,9-trihydroksiantraseenin bentsoyyliesterien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara bensoylestrar av 1,8,9-trihydroxiantracen Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,8,9-trihydroksiantraseenin substituoitujen bentsoyyliesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava
R R R
* t t 0 0 0
Tl (i) jotka yhdisteet voivat myös esiintyä 9-antronitautomeereina, jossa kaavassa kukin R on toisistaan riippumatta vety tai Χ,Υ-substituoitu bentsoyyliryhmä, jolloin ainakin yksi symboleista R on Χ,Υ-substituoitu bentsoyyliryhmä, X ja Y merkitsevät 2 563? \ toisistaan riippumatta klooriatomia, hydroksi-, nitro- metyyli-, metoksi- tai asetoksiryhmää, ja Y voi lisäksi merkitä vetyä, ja R1 on vetyatomi tai metyyli-ryhmä. Keksinnön mukaisesti valmistetut 1,8,9-trihydroksiantraseenijohdannaiset ovat uusia yhdisteitä, ja niitä voidaan käyttää ihmisten tai eläinten lääkinnässä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että vastaava 1,8,9“ trihydroksiantraseeni saatetaan reagoimaan kaavan ^COCl (II) mukaisen substituoidun bentsoehappokloridin kanssa katalysaattorin läsnäollessa inertissä liuottimessa, inerttikaasussa.
1,8,9~trihydroksiantraseeni, joka tautomeerimuodossaan - .1,8-dihydroksi~9-antronina - tunnetaan nimellä ditranoli (katso the British Pharmaceutical. Codex, 1968), on ollut monia vuosia eräs menestyksekkäimpiä lääkeaineita dermatologisten tilojen, kuten hilsetystaudin hoidossa, samoin kuin sukulaisaine 1,8,9-trihydroksi-3-metyyli-antraseeni (yleisesti tunnettu "chrysarobina", joka on kuvattu Merck Indexissa 1,8,9~trihydroksi-3-metyyli-antraseenin ja sen tautomeerin, 1,8-dihyd-roksi-3-metyyli-9_antronin seoksena). Valitettavasti kuitenkin ditranolin tai kry-sarobinin käytössä on joukko hyvin vakavia haittoja, joista vähäisin ei ole se, että kumpikin voi aiheuttaa ihon vakavaa laikuttumista ja ärsyyntymistä. Nyt on havaittu, että määrätyillä näiden yhdisteiden esterijohdannaisilla ei ole lainkaan tai hyvin vähäisessä määrin sellaisia värjäämis- ja ärsyttäviä ominaisuuksia, vaikka haluttu farmaseuttinen aktiivisuus on jäljellä.
Kaavan I mukaiset esterit saattavat olla mono-, di- tai tri(substituoitu-bentsoyylioksi)-antraseeneja ja itse antraseeniosassa saattaa olla metyylisubsti-tuentti 3-asemassa. Nämä esterit saattavat myös esiintyä 9-antronitautomeereinä.
Yleisen kaavan I mukaisia edullisia yhdisteitä ovat sellaiset joissa kukin R edustaa Χ,Υ-substituoitua bentsoyyliryhmää ja R1 on vetyatomi, so. ditranolin tribentsyyliesterit. X- ja Y-substituentit voivat olla missä hyvänsä asemassa bentsoyyliryhmän fenyylirenkaassa.
Keksinnön mukainen menetelmä on tavanomainen fenolien esteröintimenetelmä.
Kun valmistetaan triesteriä, niin bentsoyylikloridilähtöainetta käytetään edullisesti enemmän kuin stökiometrisesti tarvittava 3 mooliekvivalenttia; vähintään 1,25 kertaa tarvittava määrä eli 3*75 mooliekvivalenttia on tarpeen, ja mie- 3 56371 luimmin käytetään vielä vähän enemmän (jotta sivureaktioihin kuluva määrä olisi otettu huomioon). Valmistettaessa mono- tai diesteriä, bentsoyylikloridia tulisi käyttää suurin piirtein se määrä, joka tarvitaan stokiometrisesti - so. noin yksi tai kaksi mooliekvivalenttia tarpeen mukaan. Näissä tapauksissa ei voida välttää tuoteseosten muodostumista (reagoimatonta lähtöainetta, monoesteriä, diesteriä ja triesteriä), ja eri yhdisteet voidaan erottaa tavanomaisilla erotusmenetelmillä (esim. kromatografisilla menetelmillä). Suositeltavassa valmistusmenetelmässä käytetään noin 2 mooliekvivalenttia bentsoyylikloridia, ja muodostuneet monoja diesterit erotetaan saadusta reaktioseoksesta.
Inertti liuotin voi olla aromaattinen hiilivety, esimerkiksi bentseeni, tolueeni tai ksyleeni (mieluimmin käytetään kahta viimeksimainittua), tai se voi olla alkyylirasvahappoesteri, esimerkiksi etyyliasetaatti tai (mieluimmin) iso-propyyliasetaatti.
Emäksinen katalyytti on mieluimmin keskivahva. Typpiemäkset ovat yleensä sopivia, varsinkin heterosykliset yhdisteet (kuten pyridiini) ja tertiääriset amiinit (kuten trimetyyliamiini tai trietyyliamiini).
Reaktio pitää suorittaa inertissä kaasukehässä hapettumissivutuotteiden muodostumisen estämiseksi. Sopiva kaasukehä on typpi, vaikka muita inerttejä kaasuja, esimerkiksi argonia voidaan käyttää.
Reaktionopeus riippuu tietenkin lämpötilasta. Reaktio suoritetaan edullisesti 15-60°C:ssa, tämän lämpötilan alapuolella reaktio on hyvin hidas, kun taas korkeammissa lämpötiloissa esiintyy enemmän sivureaktioita, joista tuotteen puhtaus kärsii.
Tietyt substituoidut bentsoyylioksijohdannaiset voidaan muuttaa lisäreak-tioilla muiksi substituoiduiksi bentsoyylioksijohdannaisiksi. Esimerkiksi 1,8,9~ tri(2-metoksi-bentsoyylioksi)antraseeni voidaan dealkyloida, jolloin saadaan 1,8,9~tri(2-hydroksibentsoyylioksi)antraseenia. Tämän valmistusmenetelmän etuna on se, että välituote, 2-metoksiyhdiste on helposti kiteytettävissä ja uudelleen-kiteytettävissä (ja voidaan täten puhdistaa suhteellisen helposti) jolloin voidaan saada puhtaampaa 2-hydroksiyhdistettä lopputuotteena.
Käytetyn bentsoyylikloridireagenssin on oltava mahdollisimman puhdasta. Epäpuhtaudet aiheuttavat sivureaktioita, joiden seurauksena saadaan hyvin epäpuhdasta tuotetta. Erityisen haitallinen epäpuhtaus on tionyylikloridi (jota käytetään bentsoyylikloridin valmistuksessa), joka muodostaa komplekseja emäksisen katalyytin kanssa.
k 56371
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatu tuote voidaan yleensä eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä. Eristämiseen ja puhdistamiseen voidaan käyttää kiteyttämistä sopivasta liuottimesta tai saostamista liuoksesta käyttäen petrolieetteriä tai muuta hiilivetyä, kuten n-heksaania. Sopiva kiteyttämisliuotin on tolueenin ja dimetyyliformamidin seos (suhteet 90:10-50:50 ovat sopivia), ja sopivia liuottimia saostuserotukseen ovat joko alifaatti-set esterit (kuten isopropyyliasetaatti) tai areenit (kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni).
Keksinnön mukaisesti valmistettuja antraseenijohdannaisia voidaan käyttää ihon tulehdustilojen hoitoon erityisesti hilsetystaudissa.
Koetuloksia 1) Valmistettiin voide- ja tahnavalmisteita, jotka sisälsivät joko ditranolia tai triasetoksibentsoyyliditranolia. Valmisteet sisälsivät kukin erikseen joko 0tk % ditranolia (paino/paino) tai ekvivalenttimäärän triasetoksibentsoyyliditra-nolia. Näyte jokaista voidetta ja pastaa siveltiin neljälle kankaalle, nimittäin villalle, nailonille, puuvillalle ja raionille, joita pidettiin päivänvalossa 1 viikon ajan. Kukin kangas pestiin puhdistusainetta käyttäen normaalimenetelmällä.
Niissä kankaissa, jotka oli käsitelty ditranolilla, oli hyvin paljon tahroja (ruskea väri), kun sensijaan niissä kankaissa, jotka oli käsitelty triasetoksi-bentsoyyliditranolilla, ei käytännöllisesti katsoen ollut mitään tahroja.
Seuraavassa kokeessa, jossa käytettiin trisalisyloyyliditranolia, ilmeni vähän enemmän tahranmuodostusta kuin käytettäessä asetoksibentsoyyliditranolia, mutta tulos oli kuitenkin paljon parempi kuin ditranolia käytettäessä.
2) Kliinisiä kokeita (jotka käsittävät sekä farmaseuttisia kokeita että värjäyskokeita)
Suoritettiin kliinisiä kokeita farmaseuttisen aktiviteetin ja värjäämis-tai tahranmuodostustaipumuksen määrittämiseksi vertaamalla triasetoksibentsoyyli-ditranolia, jota jatkossa kutsutaan T.A.D.:ksi, ja ditranolia.
Koemenetelmä
Kokeeseen käytettiin kahtatoista potilasta. Jokainen potilas toimi omana tarkkailijanaan siten, että T.A.D.-tahnaa siveltiin toiselle puolelle ja ditrano-litahnaa toiselle puolelle.
Kokeet suoritettiin pienillä psoriasisalueilla potilaan molemmilla puolilla, ja T.A.D.-tahnaa ja vertailuun käytettyä ainetta voideltiin tulehtuneelle alueelle, samalla kun ympäröivä normaali-iho suojattiin sinkkitahnalla. Molemmilta puolilta saatuja tuloksia verrattiin kokeen lopussa ja kokeen aikana, ja arvioitiin käyttäen vaikutusta osoittavaa asteikkoa, josta ilmeni "paraneminen" (terapeuttinen vaikutus), ihonärsytys ja ihon värjäytyminen.
On myös huomattava, että kahden potilaan hoito lopetettiin viikon kuluttua johtuen ditranolin aiheuttamasta vakavasta ärsytyksestä, kun sensijaan yhden potilaan hoito lopetettiin potilaan parannuttua viikon kuluttua, ja neljän potilaan 5 56371 hoito lopetettiin kolmen viikon kuluttua potilaiden parannuttua, ja lisäksi yhden potilaan hoito lopetettiin kahden viikon kuluttua rakkulamaisen ihottuman vuoksi. Kokeiden tuloksista ilmeni seuraavaa: 1) T.A.D-tahna on tehokas valmiste psoriasis-hoitoon.
2) T.A.D.:llä on terapeuttinen vaikutus, joka kestää, vertailun ditranoliin.
3) T.A.D.:n vaikutus alkaa hieman hitaammin kuin ditranolin.
1+) Värjäytymistä tai tahranmuodostusta havaitaan tuskin lainkaan käytettäessä T.A.D.-tahnaa.
5) Potilaat vastaanottavat T.A.D.-tahnan hyvin mielellään johtuen sen ei-värjäävistä sekä kosmeettisista ominaisuuksista.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytetään farmaseuttisina valmisteina, jotka saattavat sisältää 0,05-10 %, erityisesti 0,1-10 paino-$ aktiivista antraseenijohdannaista.
Ulkonaiseen käyttöön tarkoitetut valmisteet ovat mieluimmin pastan tai voiteen muodossa, ja ne voivat sisältää myös muita vaikuttavia aineita, joilla on merkitystä ihotautien ulkonaisessa hoidossa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. ' Näissä esimerkeissä käytetyt 1,8,9~trihydroksiantraseenit olivat itse asiassa enimmäkseen 1,8-dihydroksi-9-antronitautomeerimuodossa.
Esimerkki 1 1.8.9- tri(2-asetoksi-bentsoyylioksi)antraseenin valmistus 1.8.9- trihydroksiantraseenia (113 g), trietyyliamiinia (151»5 g) ja isopropyyliasetaattia (1 litra) sekoitettiin yhdessä huoneen lämpötilassa typpikehässä. Lisättiin 2-asetoksibentsoyylikloridia (1+00 g) pisaroittain 1+5 minuutin aikana, ja seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, ja sitten se suodatettiin. Suodos lisättiin hitaasti voimakkaasti sekoittaen petrolieetteriin (kp. U0°/60°C, 8 litraa) ja saostunut kiinteä aine pestiin hyvin petrolieetterillä (kp. l+0°/60°C) ja liuotettiin sitten kiehuvaan isopropyyliasetaattiin (1 litra). Liuos kirkastettiin (B\ aktiivihiilellä, suodatettiin Celite^ -kerroksen läpi, liuoksen annettiin jäähtyä, kylmä liuos suodatettiin, ja se lisättiin hitaasti voimakkaasti sekoittaen petrolieetteriin (kp. l+0°/60°C , 8 litraa). Saostunut kiinteä aine (210 g) käsiteltiin toisen kerran samalla tavalla, jolloin saatiin 1,8,9-tri(2-asetoksi-bentsoyyli-oksi )-antraseenia (158 g, 1+1+ %), sp. 105_120°C (haj.).
Seuraavat yksityiskohdat ovat tärkeitä hyvän saannon kannalta.
1. Saostukset täytyy tehdä hitaasti öljymäisten kokkareiden muodostumisen välttämiseksi.
2. Saostunut kiinteä aine täytyy pestä hyvin petrolieetterillä (kp. i+0°/6Q°C) spontaanisen hajoamisen estämiseksi.
3. On tärkeätä lisätä saostunut kiinteä aine kiehuvaan isopropyyliasetaattiin tervan muodostumisen estämiseksi.
6 5637 1
Esimerkki 2 1,8,9~tri(2-asetoksibentsoyylioksi)antraseenin valmistus 1,8,9—trihydroksiantraseenia (120 g) kuumennettiin ksyleenissä (1200 g) ja pyridiinissä (300 g) 10 minuutin ajan 60°C:ssa jatkuvassa typpivirrassa. Lisättiin 675 g 2-asetoksibentsoyylikloridia (asetyylisalisyloyylikloridia) pisaroit-tain 15 minuutin aikana voimakkaasti sekoittaen pitäen lämpötila 60°C:ssa koko ajan. Seos sai seistä 10 minuuttia 60°C:ssa, tummanvihreä liuos kaadettiin suureen o ylimäärään petrolieetteriä (5 litraa, kp. i+0 /60 C) nopeasti sekoittaen, jolloin saostui kellanvihreää kiinteää ainetta.
Sakka pestiin hyvin dietyylieetterillä ja kuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 320 g raakatuotetta (85 % saanto), joka hajosi lL5°C:n yläpuolella.
Raaka tuote lisättiin 50 g erissä kiehuvaan ksyleeniin (300 ml) ja aktiivi-hiileen. Liuos suodatettiin piimaakerroksen (Celite'-'' ) läpi, jolloin saatiin tummankeltainen liuos; tämä lisättiin kylmänä petrolieetteriin (500 ml, kp. It0°/60°C). Suodatettaessa saatiin puhdistettu tuote vaaleankeltaisena amorfisena kiinteänä aineena (30 g - saanto 60 %), joka hajoaa 152°C:ssa. Valmistuksen kokonaissaanto oli 50 %.
Tuote karakterisoitiin seuraavilla menetelmillä: 1. Mikroanalyysi Clt1H2Ö°12 = ^12
Laskettu: C JS 69,10 H ^ 3,95
Saatu 69,25 U,10 2. Massaspektrometria
Molekyyli-ioni osoittautui olevan M = 712 3. Kromatografia
Ohutkerroskromatografia, jossa käytettiin eri liuotinsysteemejä (kloroformi/ metanoli - 90/10; tolueeni; ja etyyliasetaatti/etanoli - 75/25), osoitti tuotteen olevan yhtä ainoaa ainetta.
k. Infrapunaspektri (KBr-tabletti) 1750 cm ^ - C=0 (aromaattisesta esteristä ja asetyloidusta fenolista) 1610 cm ^ - C=C (aromaattinen) 1370 cm ^ - C-H (asetyyli-C-CH_:sta) _ 1 * 12^5 cm - C-0 (aromaattisesta esteristä) 1200 cm - C-0 (asetyloidusta fenolista) 5· N.M.R.-spektri (deuterokloroformi)
Tau-arvot olivat: 7,0-7,7 (9H, s, 3 x COCH^) 3,^-1,^ (19H, m, aromaattiset) 7 56371
Seuraavat yksityiskohdat ovat tärkeitä suurten saantojen aikaansaamiseksi.
a) Asetyylisalisyloyylikloridi (2-asetoksi-hentsoyylikloridi) saatiin antamalla asetyylisalisyylihapon (2-asetoksi-bentsoehapon) ja tionyylikloridin reagoida kloroformissa aluminiumkloridin läsnäollessa. Havaittiin olevan oleellisen tärkeää, että tämä tuote puhdistettiin täysin (vakuumissa) kaiken tionyylikloridin poistamiseksi (joka muodostaa kompleksin pyridiinin kanssa aiheuttaen suurta saannon pienenemistä).
b) Reaktio suoritettiin typpikehässä purppuranvärisen hapettumistuotteen muodostumisen ehkäisemiseksi, joka tuote hajosi seisotettaessa.
c) Reaktiotuotetta oli käsiteltävä välittömästi.
d) Alkuperäisen reaktion ja sitä seuraavan saostamisen aikana oli voimakas sekoittaminen oleellisen tärkeää vaikeasti käsiteltävän tervan muodostumisen estämiseksi .
e) Saostuneen aineen perusteellinen pesu dietyylieetterillä oli oleellisen tärkeää pyridiinin ja/tai ksyleenin poistamiseksi ja tervan muodostumisen estämiseksi .
Huomautus Tämän yhdisteen sulamispistemäärityksellä ei ole suurta merkitystä, koska tuote alkaa hajaantua paljon alle sulamispisteen ja yleensä havaittiin, että mitä suurempi annos oli kyseessä, sitä laajempi oli tuotteen hajaantumis/sulamisalue.
Esimerkki 3 1,8,9~tri(2-hydroksi-bentsoyylioksi)antraseenin valmistus 1,8,9-trihydroksiantraseenia ( 72 g) suspendoitiin tolueeniin (800 ml) ja seosta kuumennettiin 50°C:een typpikehässä samalla, kun lisättiin pyridiiniä (180 ml). Kun fenoli oli liuennut, lämpötila laskettiin 30°C:een ja seokseen lisättiin pisaroittain salisyloyylikloridia (200 g, 1+ ekviv.). Pyridiniumsuola (hyd-rokloridi) saostui heti, seosta sekoitettiin vielä 5 minuuttia ja pyridiniumsuola erotettiin suodattamalla.
Jäljelle jäänyt tolueeniliuos lisättiin hitaasti petrolieetteriin (9 litraa, kp. U0°/60°C) raakaesterituotteen saostamiseksi, tuote suodatettiin ja kuivattiin osittain imulla.
Raakaesteri liuotettiin tolueeniin (500 ml), lisättiin aktiivihiiltä, ja (R) seos suodatettiin piimaakerroksen (Celite^-' ), läpi. Esteri saostettiin uudelleen lisäämällä liuos petrolieetteriin (9 litraa, kp. U0°/60°C). Lisäsaostaminen tolu-eenista (500 ml) tai isopropyyliasetaatista petrolieetterissä (9 litraa, kp. l+0°/60°C) oli tarpeen puhtaamman tuotteen saamiseksi. Esteri kerättiin ja ilma-kuivattiin suodatinpaperilla.
8 56371
Puhdistettu tuote oli vaaleankeltaista amorfista kiinteää ainetta (60 g, 32 %), sp. 107°-122°C (haj.).
Puhdistus suoritettiin parhaiten pienessä mittakaavassa (suurten määrien käyttö antoi tummanvihreää tervaa, josta tuli vähitellen haurasta vihreää amorfista kiinteää ainetta).
1. Mikroanalyysi = 586
Laskettu: C % 71,7 H % 3,8
Saatu: 71 Λ 3»*+ 2. Massaspektrometria Käyttöolosuhteiden huolellisella säädöllä molekyyli-ioni identifioitiin — = 586:ksi. e 3. Kromatografia
Ohutkerroskromatografia, jossa käytettiin eri liuottimia (kloroformi/ metanoli - 90/10; tolueeni; ja etyyliasetaatti/etanoli - 75/25) osoitti tuotteen olevan puhdasta.
h. Infrapunaspektri (KBr-tabletti) 3250 cm 1 - OH (salisyloyyli) 1750 cm - C=0 (esteri) 1610 cm - C=C (aromaattinen) 12U5 cm 1 - C-0 (esteri) 750, 695 cm - C-H (aromaattinen) Tässä synteesissä tarvittava salisyloyylikloridi saatiin antamalla salisyylihapon ja tionyylikloridin reagoida petrolieetterissä (kp. l+0°/60°C) pyridiinin läsnäollessa (100 % saanto).
Esimerkki U
1.8.9- tri(U-kloori-bentsoyylioksi)antraseenin valmistus 1.8.9- trihydroksiantraseenia (8 g), bentseeniä (250 ml) ja pyridiiniä {2k g) sekoitettiin yhdessä huoneen lämpötilassa typpivirrassa, kunnes saatiin kirkas liuos. Lisättiin lt-kloori-bentsoyylikloridia (25 g) 15 minuutin aikana, ja muodostunutta liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa 3 tuntia. Liuotin poistettiin sitten alennetussa paineessa, lisättiin etanolia (200 ml), ja muodostunutta vaaleankeltaista saostumaa kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa etanolissa (500 ml), suodatettiin kuumana ja jäännös pestiin etanolilla ja kuivattiin. Kiteytettäessä tolueeni/dimetyyliformamidista (80/20) saatiin esteri vaaleankeltaisina neuloina (12,8 g, 56 %) sp. 311+°C (haj.).
9 S63s 1
Esimerkki 5 1,8,9~tri(3-kloori-bentsoyylioksi)antraseenin valmistus Tämä esteri valmistettiin samalla tavalla, jota käytettiin 1,8,9-tri(U-kloori-bentsoyylioksi)antraseenin valmistuksessa esimerkissä U.
Kiteytettäessä tolueeni/dimetyyliformaraidista (75/25) saatiin esteri vaaleankeltaisina neuloina (9 g> ^0 %) sp. 276°-277°0.
Esimerkki 6 1.8.9- tri(2-kloori-bentsoyylioksi)antraseenin valmistus Tämä esteri valmistettiin samalla tavoin kuin 1,8,9-tri(l+-klooribentsoyyli-oksi)antraseeni esimerkissä U.
Kiteytettäessä tolueeni/dimetyyliformamidista (90/10) saatiin esteri vaaleankeltaisina neuloina (13 g, 57 %) sp. 272-273°C.
Esimerkki 7 1.8.9- tri(4-metyyli-bentsoyylioksi)antraseenin valmistus 1.8.9- trihydroksiantraseenia (8 g), bentseeniä (250 ml) ja pyridiiniä (2k g) sekoitettiin yhdessä huoneen lämpötilassa typpivirrassa, kunnes saatiin kirkas liuos. Lisättiih U-metyyli-bentsoyylikloridia (25 g) minuutin aikana, ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttajalla varustetussa astiassa 3 tuntia.
Liuotin poistettiin sitten alennetussa paineessa, lisättiin etanolia (200 ml) ja saatua vaaleankeltaista saostumaa kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa etanolissa (500 ml), suodatettiin kuumana ja jäännös pestiin etanolilla ja kuivattiin. Kiteytettäessä tolueeni/dimetyyliformamidista (90/10) saatiin esteri vaaleankeltaisina neuloina (3 g, 15 %) sp. 269°C (haj.).
Esimerkki 8 1 ,8,9-tri(3-metyylibentsoyylioksi)antraseenin valmistus Tämä esteri valmistettiin samalla tavalla kuin 1,8,9-tri(U-metyyli-bentso-yylioksi)antraseeni esimerkissä 7·
Kiteytettäessä tolueeni/dimetyyliformamidista (80/20) saatiin esteri vaaleankeltaisina neulasina (13 g, 60 %) sp. 258-260°C.
Esimerkki 9 1.8.9- tri(L-nitro-bentsoyylioksi)antraseenin valmistus 1.8.9- trihydroksiantraseenia (8 g), bentseeniä (250 ml) ja pyridiiniä (2^ g) kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa typpivirrassa, kunnes saatiin kirkas liuos (noin 5 minuuttia). Lisättiin lt-nitrobentsoyylikloridia (25 g) 10 minuutin aikana ja keittämistä palautuksella jatkettiin vielä 2 tuntia. Liuotin poistettiin sitten alennetussa paineessa, lisättiin etanolia (200 ml) ja muodostunutta kellanruskeaa saostumaa kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa etanolin (500 ml) kanssa, suodatettiin kuumana ja jäännös pestiin etanolilla. Kiteytettäessä dimetyyliformamidi/tolueenista (50/50) saatiin esteri oljen-värisinä neulasina (1,5 g» 6 %) sp. 165°C (haj.).
10 b S J /1
Esimerkki 10 1 ,8,9~tri(3-nitro-bentsoyylioksi )antraseenin valmistus 1,8,9_trihydroksiantraseenia (8 g), bentseeniä (250 ml) ja pyridiiniä {2h g) kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa typpivirrassa, kunnes saatiin kirkas liuos (noin 5 minuuttia). Lisättiin 3-nitrobentsoyylikloridia (25 g) 10 minuutin aikana ja keittämistä palautuksella jatkettiin vielä 6 tuntia.
Liuotin poistettiin alennetussa paineessa sitten, lisättiin etanolia (200 ml) ja saatua ruskeaa saostumaa kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa etanolissa (500 ml), suodatettiin kuumana ja jäännös pestiin etanolilla. Kiteytettäessä tolueeni/dimetyyliformamidista (90/10) saatiin esteri vaaleanruskea amorfisena kiinteänä aineena (3,5 g, 11* %) sp. 265°C (haj.).
Esimerkki 11 1,8,9~tri(H-metoksi-bentsoyylioksi)antraseenin valmistus 1.8.9- trihydroksiantraseeniä (8 g), bentseeniä (250 ml) ja pyridiiniä {2b g) sekoitettiin yhdessä huoneen lämpötilassa typpivirrassa, kunnes saatiin kirkas liuos. Lisättiin U-metoksi-bentsoyylikloridia (25 g) 5 minuutin aikana ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa astiassa 3 tuntia. Liuotin poistettiin sitten alennetussa paineessa, lisättiin etanolia (200 ml) ja saatua vaaleankeltaista sakkaa kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa kolvissa etanolin kanssa (500 ml), suodatettiin kuumana ja jäännös pestiin etanolilla ja kuivattiin. Kiteytettäessä tolueeni/dimetyyliformamidista (90/10) saatiin esteri vaaleankeltaisina neulasina (11 g, 50 %), sp. 260°C (haj.).
Esimerkki 12 1.8.9- tri(U-hydroksi-bentsoyylioksi)antraseenin valmistus 1,8,9“trihydroksiantraseenia (8 g), bentseeniä (250 ml) ja pyridiiniä (2h g) sekoitettiin yhdessä huoneen lämpötilassa typpivirrassa, kunnes saatiin kirkas liuos. Lisättiin U-hydroksi-bentsoyylikloridia (25 g - saatu 4-hydroksi-bentsoe-haposta ja tionyylikloridista) 15 minuutin aikana ja sekoittamista jatkettiin 1 tunti. Saatiin tummanruskeaa tervamaista ainetta, tämä pestiin hyvin etanolilla ja liuotettiin kiehuvaan tolueeni/dimetyyliformamidiin (90/10). Jäähdytettäessä saatiin vaaleanvihreää/ruskeaa kiinteää ainetta, joka kiteytettiin tolueeni/dimetyyliformamidista (90/10), jolloin saatiin esteri vaaleanvihreinä neulasina (0,5 g, 2 %) sp. 22T°C (haj.).
Esimerkki 13 3-metyyli-1.8,9-tri(2-hydroksi-bentsoyylioksi)antraseenin valmistus 1.8.9- trihydroksi-3-metyyli-antraseeniä (chrysarobiiniä 8 g) suspendoitiin toi uomiin (200 ml) ja kuumennettiin 50°C:een vesihauteella jatkuvassa typpivirrassa.
11 S63? 1
Lisättiin pyridiiniä (20 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes kaikki fenoli oli liuennut. Lämpötila laskettiin sitten 30°C:een ja lisättiin salisyloyylikloridia (25 g) pisaroittain 10 minuutin aikana. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttä-jällä varustetussa astiassa 3 tunnin ajan ja se väkevöitiin sitten alennetussa paineessa. Lisättäessä etanolia saatiin kellanruskea tervamainen massa, joka pestiin kiehuvalla etanolilla, liuotettiin kiehuvaan tolueeniin, kirkastettiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos lisättiin pisaroittain petrolieetteriin (U0°/ 60°C) voimakkaasti sekoittaen ja sakka suodatettiin pois, jolloin saatiin puhdistettu esteri vaalean keltaisena kiinteänä aineena (12 g, 60 %), sp. 160°C (haj.).
Esimerkki l4 1,8,9~trihydroksiantraseenin mono-/di(2-asetoksi-bentsoyyli)estereiden valmistus 1) Esteriseoksen valmistus 1,8,9~trihydroksiantraseenia (6 g), ksyleeniä (60 g) ja pyridiiniä (5 g) sekoitettiin typpikehässä 10 minuuttia 6o°C:ssa. Lisättiin 2-asetoksibentsoyyli-kloridia (10,5 g, 2 mooliekviv.) pisaroittain 5 minuutin aikana, ja kun oli kuumennettu vielä 10 minuuttia, kuumentaminen lopetettiin. Lisättiin aktiivihiiltä (1?) (r) ja Celite ^'ää ja sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia. Seos suodatettiin Celite 'n läpi, ja suodos lisättiin pisaroittain sekoitettuun petrolieetteriin, (kp. U0/60°C, 750 ml). Tuote eristettiin vaaleanvihreänä amorfisena kiinteänä aineena (k g).
Tutkittaessa tuotetta ohutkerroskromatografiällä havaittiin, että vapaata 1,8,9-trihydroksiantraseenia oli läsnä vain pieni määrä. Triesterin paikkaa vastaavan täplän lisäksi havaittiin täplät, jotka osoittivat alempien estereiden läsnäolon.
Samanlainen synteesi suoritettiin käyttäen vain 1 mooliekvivalentti 2-aset-oksi-bentsoyylikloridia ja pyridiiniä yhtä ekvivalenttia kohti 1,8,9-trihydroksi-antraseeniä. Tässä tapauksessa kellanruskean tuotteen havaittiin sisältävän suhteellisen suuren osan vapaata 1,8,9-trihydroksiantraseenia ja sen katsottiin olevan vähemmän sopivan seuraaviin erotusvaiheisiin kuin edellä kuvatun tuotteen.
2) Esterien erotus kuivapylväskromatografiällä
Erotus suoritettiin käyttäen 1 g materiaalia, joka liuotettiin kloroformiin (50 ml), lisättiin silikageeliin (Woelm, kuivapylväskromatografiaan, 15 g) ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu sekaesterien dispersio silika-geelissä pantiin kuivaan pylvääseen (3 x 50 cm) ja eluoitiin tolueenilla.
'2 56371
Saadut seitsemän selvää värillistä juovaa erotettiin fysikaalisesti, eluoi-tiin kloroformilla lasisintterin läpi, ja saatuja liuoksia tutkittiin ohutkerros-kromatografiällä. Liuokset numeroitiin 1-7 R^-arvojen mukaan laskevaan suuntaan. Näytteet 5» 6 ja 7 olivat päänäytteet, ne haihdutettiin kuiviin, ja näistä näytteistä saatuja kiinteitä tuotteita tutkittiin massaspektrometrialla, jolloin ne osoittautuivat olevan monoesteri, diesteri ja triesteri vastaavasti.
Estereillä oli seuraavat massaspektrometriarvot: Näyte Esteri m/e (laskettu) m/e (saatu) 5 mono- 380 388 (yksi fraktio 550) 6 di- 550 550 7 tri- 712 712 (yksi fraktio 550 ja vähem män 388)
Esimerkki 15 1,8-di(U-metyylibentsoyylioksi)-9~antronin C\ ,8-di(l+-metyylibentsoyylioksi)-9-hydroksiantraseenin tautomeeri7 valmistus 1.8.9- trihydroksiantraseenia (8 g), bentseeniä (250 ml) ja pyridiiniä (2l+ g) sekoitettiin yhdessä huoneen lämpötilassa typpivirrassa, kunnes saatiin kirkas liuos.
Tähän liuokseen lisättiin 5 minuutin kuluessa l+-metyylibentsoyylikloridia (25 g)» ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1* tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisättiin etanolia (200 ml). Saatu keltainen sakka suodatettiin, pestiin hyvin etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin (50°C/0,1 mm Hg, 2l+ tuntia). Kiteyttämällä tolueeni/dimetyyliformamidista (80/20) saatiin otsikon yhdistettä keltaisina kiteinä (10,9 g, 67 %), sp. 252°C.
Esimerkki 16 1.8.9- tri(2,l+-diklooribentsoyylioksi )antraseenin valmistus 1,8,9~trihydroksiantraseenia (8 g), bentseeniä (250 ml) ja pyridiiniä (1+8 g) sekoitettiin yhdessä huoneen lämpötilassa typpivirrassa, kunnes saatiin kirkas liuos.
Tähän liuokseen lisättiin 15 minuutin kuluessa 2,l+-diklooribentsoyyliklo-ridia (25 g), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 9 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jäännökseen lisättiin etanolia (250 ml), ja muodostunut keltainen sakka suodatettiin. Sakka pestiin hyvin vedellä, etanolilla ja lopuksi eetterillä, ja se kuivattiin huoneen lämpötilassa alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (15,7 g 59»5 %)· Kiteyttämällä tolueeni/dimetyyliformamidista (75/25) saatiin triesteriä kellertävänvihreinä kiteinä (10,3 g, 39 %)> sp. 305°C.
Kaava: C^H^gClgOg = 7^5
Analyysi laskettu: C 56,1+0 %t H 2,15 %, Cl 28,55 %
Saatu: C 56,1+0 %, H 2,20 %, Cl 28,25 %·

Claims (1)

13 56371 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,8,9-trihydroksiantraseenin substituoitujen bentsoyyliesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R R R • « oop , j Jf jf / (χ) jotka yhdisteet voivat myös esiintyä 9-antronitautomeereina, jossa kaavassa kukin R on toisistaan riippumatta vety tai Χ,Υ-substituoitu bentsoyyliryhmä, jolloin ainakin yksi symboleista R on Χ,Υ-substituoitu bentsoyyliryhmä, X ja Y merkitsevät ' toisistaan riippumatta klooriatomia, hydroksi-, nitro-, metyyli-, metoksi- tai asetoksiryhmää, ja Y voi lisäksi merkitä vetyä, ja R1 on vetyatomi tai metyyli-ryhmä, tunnettu siitä, että vastaava 1,8,9-trihydroksiantraseeni saatetaan reagoimaan kaavan ^Vcoci (II) mukaisen substituoidun bentsoehappokloridin kanssa katalysaattorin läsnäollessa inertissä liuottimessa, inerttikaasussa.
FI3329/72A 1971-11-26 1972-11-24 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensoylestrar av 1,8,9-trihydroxiantracen FI56371C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5492771 1971-11-26
GB5492771A GB1361879A (en) 1971-11-26 1971-11-26 Benzoyl esters of 1,8,9-trihydroxy-anthracene processes for their preparation and compositions incorporating them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI56371B FI56371B (fi) 1979-09-28
FI56371C true FI56371C (fi) 1980-01-10

Family

ID=10472486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3329/72A FI56371C (fi) 1971-11-26 1972-11-24 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensoylestrar av 1,8,9-trihydroxiantracen

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5531766B2 (fi)
BE (1) BE791643A (fi)
CA (1) CA996134A (fi)
CH (1) CH584181A5 (fi)
CS (1) CS161968B2 (fi)
DK (1) DK141116B (fi)
FI (1) FI56371C (fi)
FR (1) FR2161058B1 (fi)
GB (1) GB1361879A (fi)
HU (1) HU167374B (fi)
IE (1) IE37193B1 (fi)
NL (1) NL7215802A (fi)
PL (1) PL89681B1 (fi)
SE (2) SE400548B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2426971A1 (fr) * 1978-05-26 1979-12-21 Peugeot Dispositif contacteur electrique associe a un levier de commande
US4843097A (en) * 1984-06-13 1989-06-27 Groupement D'interet Economique Dit: Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. 10-aryl-1,8-dihydroxy-9-anthrones and their esters, process for preparing same, and use of same in human and veterinary medicine and in cosmetics
FR2591222B1 (fr) * 1985-12-11 1988-07-22 Cird Mono, di et tri-esters de dihydroxy-1,8 phenyl-10 anthrone-9 ou anthranol-9, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
JP6255210B2 (ja) * 2013-10-24 2017-12-27 アーゼッド・エレクトロニック・マテリアルズ（ルクセンブルグ）ソシエテ・ア・レスポンサビリテ・リミテ レジスト下層膜形成組成物

Also Published As

Publication number Publication date
HU167374B (fi) 1975-09-27
IE37193B1 (en) 1977-05-25
FI56371B (fi) 1979-09-28
SE7605364L (sv) 1976-05-11
DK141116C (fi) 1980-06-30
DE2257442B2 (de) 1977-03-10
JPS5531766B2 (fi) 1980-08-20
NL7215802A (fi) 1973-05-29
CS161968B2 (fi) 1975-06-10
JPS4862749A (fi) 1973-09-01
GB1361879A (en) 1974-07-30
FR2161058A1 (fi) 1973-07-06
IE37193L (en) 1973-05-26
DK141116B (da) 1980-01-21
FR2161058B1 (fi) 1976-04-23
CH584181A5 (fi) 1977-01-31
SE400548B (sv) 1978-04-03
CA996134A (en) 1976-08-31
BE791643A (fr) 1973-03-16
DE2257442A1 (de) 1973-05-30
PL89681B1 (fi) 1976-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4620008A (en) Processes for the preparation of omeprazole and intermediates therefore
Johnson et al. 404. The adducts from triphenylphosphine and dimethyl acetylenedicarboxylate
US5358940A (en) Chelate complexes and processes for their preparation
US5696276A (en) Process for preparing 5,8-dihydroxynaphthoquinone derivatives, novel 5,8-dihydroxynaphthoquinone derivatives and their use as anticancer agent
JP7123417B2 (ja) 抗不安重水素化合物及びその医薬的用途
FI56371C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensoylestrar av 1,8,9-trihydroxiantracen
US4835158A (en) Isoquinoline derivatives
JPH01249783A (ja) 新規安息香酸誘導体及びその製造方法
Sato et al. Degradation of solasodine
JP3151462B2 (ja) ６，９−ビス〔（２−アミノメチル）アミノ〕ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン及びそのジマレイン酸塩の改良合成方法
EP3741746A1 (en) Crystal form of oxopicolinamide derivative and preparation method therefor
US4007271A (en) Dermatalogical compounds and compositions
Ardecky et al. Dienophilic reactions of 3-[(trimethylsilyloxy)]-3-buten-2-one
Tseng et al. Synthesis of 4a. alpha.-phorbol 9-myristate 9a-acetate and related esters
JPS5839691A (ja) 新規のグリシジル置換された１，３，２−オキサザホスホリン化合物、その製法および該化合物を含有する、細胞増殖阻止作用を有する医薬組成物
CN111808121A (zh) 一类含杂原子的新型高b环小檗碱类似物及其c-h活化合成方法
KR100344885B1 (ko) 요실금치료용퀴놀론유도체
Nadal et al. Synthesis of vulpinic acids from dimethyl tartrate
JPS6024102B2 (ja) ５−フルオロウラシル誘導体の製法
FI63016C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv propanolamin
US3839568A (en) Selected 5-substituted-5-phenylalkyl barbituric acids in analgetic compositions and methods of use
Yosioka et al. Studies on Phenazines. IV.: Synthesis of Iodinin Isomers.(1).: Syntheses of 2, 7-and 1, 8-Dihydroxyphenazine Di-N-oxides.
Davies A synthesis of 2, 6-diacetyldeuterioporphyrin II dimethyl ester
CN114891005B (zh) 一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺
CN115109083B (zh) Pyridostatin类化合物及其制备方法、应用、药物组合物