DE2738201C3 - Verfahren zur Herstellung des Hydrazide der Diphenylphosphinylessigsäure - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Hydrazids der Diphenylphosphinylessigsäure der allgemeinen Formel

(0,Hs)₂PCH₂CNHNH₂
O O

25

Diese Verbindung zeigt biologische Aktivität und ist deshalb von großem Interesse. Die Verbindung kann auch als Ausgangsprodukt für die Herstellung anderer Substanzen dienen, die ebenfalls biologische Aktivität besitzen.

Das bekannte Verfahren zur Herstellung des Hydrazids der Diphenylphosphinylessigsäure betrifft die Umsetzung von Diphenylchlorphosphin mit Äthylalkohol in Äthyläther als Medium in Gegenwart von Triäthylamin, die Abtrennung des dabei gebildeten salzsauren Triäthylamins durch Filtration, Abdestillieren des Lösungsmittels und Abtrennung des Diphenylphosphinigsäureäthylesters durch Destillation. Den auf dem beschriebenen Wege erhaltenen Diphenylphosphinigsäureäthylester überführt man durch Umsetzung mit Chloressigsäureäthylester bei 100 bis 140⁰C in Diphenylphosphinylessigsäureäthylester. Dann löst man den Diphenylphosphinylessigsäureäthylester zur Reinigung von den Nebenprodukten der Reaktion in Benzol auf und fällt aus Hexan um. Den gereinigten Diphenylphosphinylessigsäureäthylester setzt man mit Hydrazinhydrat bei 140 bis 150° C um, trennt das Endprodukt ab und kristallisiert es aus Äthylalkohol um (Schurnal obschtschej chimii (Zeitschrift für allgemeine Chemie), 37, 421 (1967) und SU-PS 1 72 799).

Das bekannte Herstellungsverfahren stellt einen mehrstufigen technologischen Prozeß dar, der unter energischen Temperaturbedingungen durchgeführt wird und die Verwendung einer Reihe von Hilfsreagenzien sowie feuergefährlicher Lösungsmittel in den Einzelstufen vorsieht. Um ein Endprodukt geeigneter Qualität zu erhalten, muß in der ersten Stufe des Verfahrens der Diphenylphosphinigsäureäthylester ge- ω reinigt werden.

All die genannten Faktoren komplizieren das Verfahren stark und machen es unter technischen Bedingungen schwer durchführbar.

Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, die genannten Nachteile zu vermeiden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technologisch einfaches Verfahren zur Herstellung des Hydrazids der Diphenylphosphinylessigsäure in einer Stufe zu schaffen, welches zur Durchführung unter technischen Bedingungen geeignet ist und eine wirtschaftlichere Verfahrensweise und Verringerung der Verfahrensdauer ermöglicht

Der Gegenstand der Erfindung ist aus den vorstehenden Ansprüchen ersichtlich.

Eb Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Einfachheit der Durchführung und die Einstufigkeit des Prozesses.

Man führt erfindungsgemäß die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit Athylenoxid in stöchiometrischem Verhältnis durch. Als organische Lösungsmittel kommen auch Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Hexan, Petroläther und andere für die genannte Umsetzung inerte organische Lösungsmittel in Frage. Die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit Athylenoxid kann in einem Temperaturbereich von minus 5 bis plus 30⁰C durchgeführt werden. Es ist jedoch zweckmäßig, die obere Grenze auf 20⁰G zu begrenzen, weil oberhalb 20⁰C Ablauf von Nebenreaktionen, Verluste an Athylenoxid und bedeutende Zunahme der Reaktionsdauer möglich sind. Die Durchführung der Reaktion bei einer unterhalb von minus 5° C liegenden Temperatur wirkt sich auf die Qualität und die Ausbeute an Produkt wesentlich nicht aus, erfordert jedoch einen bedeutenden Aufwand, verbunden mit der Kühlung.

Man erhitzt erfindungsgemäß das durch die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit Athylenoxid erhaltene Reaktionsgemisch zweckmäßig auf eine Temperatur von 60 bis 14O⁰C. Diese Temperatur ist optimal für die Herstellung von Diphenylphosphinylessigsäurealkylester, obwohl die Bildung des genannten Esters auch bei einer Temperatur von unterhalb 6O⁰C einsetzen kann.

Die Reaktion des Diphenylphosphinylessigsäurealkylesters mit Hydrazinhydrat führt man zweckmäßig bei einer Temperatur von 40 bis 6O⁰C durch. Die Durchführung der Reaktion bei einer unterhalb von 40⁰C liegenden Temperatur verlangsamt stark die Geschwindigkeit des Prozesses, während die Durchführung der Reaktion bei einer oberhalb von 6O⁰C liegenden Temperatur zu einer Störung des technologischen Prozesses führt, was durch das Auftreten von Nebenreaktionen und den Verlust der Reagenzien zum Ausdruck kommt.

Der Hauptvorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß es möglich wird, in einer Stufe ein Endprodukt von hoher Qualität und in hoher Ausbeute zu erhalten.

Ein anderer Vorteil ist es, daß es möglich wird, die Zahl der verwendeten Reagenzien zu verringern, eine Reihe von Operationen (Filtration, Abtrennung und Reinigung von Zwischenprodukten) zu vermeiden, den Gesamtenergieaufwand zu senken sowie die Dauer des gesamten technologischen Prozesses zu verkürzen. Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist eine bedeutende Verringerung des Gesamtvolumens und des Sortimentes der verwendeten Lösungsmittel, und die Möglichkeit, feuergefährliche Lösungsmittel (Äther) durch weniger gefährliche (Methylenchlorid, Chloroform) zu ersetzen.

Im Falle der Verwendung von Halogenessigsäurealkylester als Lösungsmittel entfällt die Notwendigkeit, andere Lösungsmittel zu verwenden. Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsreagenzien werden von der Industrie hergestellt und sind Handelsprodukte.

Das Verfahren wird praktisch wie folgt durchgeführt In einen Kolten, versehen mit Thermometer, Rührwerk, Gaszuleitungsrohr und Kühler, bringt man Diphenylchlorphosphin und ein inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, ein. Das System wird mit einem Inertgas durchgeblasen und auf eine Temperatur von minus 5° C abgekühlt Dann leitet man in die Lösung von Diphenylchlorphosphin Äthylenoxid in Gemisch mit dem Inertgas bei einer Temperatur des Reaktionsgemisches von minus 5 bis plus 20° C. Nach dem Abschluß der Reaktion mit dem Äthylenoxid gibt man dem Reaktionsgemisch, welches Diphenylphosphinigsäure-/?-chloräthylester enthält, Halogenessigsäurealkylester zu. Als Halogenessigsäurealkylester kommen Chloressigsäuremethylester, Chloressigsäureäthylester, Bromessigsäuremethylester, Bromessigsäureäthylester und andere analoge Ester in Frage. Der Halogenessigsäurealkylester kann als inertes Medium bei der Reaktion von Diphenylchlorphosphin mit Äthylenoxid verwendet werden. In diesem Falle entfällt die Notwendigkeit, andere Lösungsmittel zu verwenden.

Das Reaktionsgemisch erhitzt man in Gegenwart des Halogenessigsäurealkylesters allmählich auf eine Temperatur von 60 bis 140° C. Dabei setzt sich der Diphenylphosphinigsäure-ß-chloräthylester mit dem Halogenessigsäurealkylester unter Bildung von Diphenylphosphinylessigsäurealkylester und Dihalogenäthan um. Während des Erhitzens destilliert man das Dihalogenäthan und das Lösungsmittel allmählich ab. Nach beendeter Reaktion entfernt man aus dem Reaktionsgemisch den Überschuß an Lösungsmitteln und Dihalogenäthan und behandelt den zurückgebliebenen Diphenylphosphinylessigsäurealkylester mit Hydrazinhydrat, indem man die Temperatur des Reaktionsgemisches in einem Bereich von 40 bis 60°C hält Nach der Abkühlung kristallisiert das sich bildende Hydrazid der Diphenylphosphinylessigsäure. Die Kristalle filtriert man ab, wäscht sie und trocknet sie an der Luft. Das Produkt kristallisiert man aus Alkohol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel um. Das erhaltene Produkt entspricht der Formel

(0,Hs)₂PCH₂CNHNH₂

O O

45

Wie oben angegeben, besitzt das genannte Produkt biologisch aktive Eigenschaften.

In Tierversuchen (Mäuse, Kaninchen) zeigt das Hydrazid der Diphenylphosphinylessigsäure zentrale adrenolytische, N-cholinolytische und Antiserotoninwirkung. Es besitzt einen schwachen analgetischen und hypothermischen Einfluß und verstärkt die hypothermische Wirkung des Aminazins (Chlorpromazins). Bei längerer Applikation an Tiere zeigt es keine periphere Wirkung, ruft keine Veränderungen in der Blutzusammensetzung und keine anatomisch-histologischen Veränderungen in den inneren Organen hervor.

Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden Beispiele für die Durchführung des to Verfahrens angeführt.

Beispiel 1

In einen Vierhalskolben von 0,151 Fassungsvermögen, versehen mit Thermometer, Gaszuleitungsrohr, Rührwerk und Kühler, bringt man 33,07 g (0,15 Mol) Diphenylchlorphosphin und 18,37 g (0,15 Mol) Chloressigsäureäthylester ein. Den Kolbeninhalt durchbläst man mit Stickstoff und kühlt auf eine Temperatur von minus 5° C ab. Dann leitet man in die Lösung unter Druck ein Gemisch von Äthylenoxid und Stickstoff in einem Verhältnis von 1:1 bei einer Temperatur des Reaktionsgemisches von minus 5 bis plus 5° C ein. Nach dem Einleiten von 6,6 g (0,15 Mol) Äthylenoxid und der Beendigung der Reaktion erhöht man langsam die Temperatur auf 140°C unter gleichzeitigem Abdestillieren des Dichloräthans. Es bildet sich dabei der Diphenylphosphinylessigsäureäthylester. Den Rest des Dichloräthans und des unumgesetzten Chloressigsäureäthylesters entfernt man im Vakuum unter einem Restdruck von 10 bis 15 Torr bei einer Temperatur von 100° C Das Reaktionsgemisch kühlt man auf eine Temperatur von 40° C ab, gibt diesem 22,5 g (0,45 Mol) Hydrazinhydrat zu, indem man die Temperatur in einem Bereich von 40 bis 60° C hält Nach der Abkühlung kristallisiert der Kolbeninhalt während 1 bis 2 h. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 10 ml Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet Das kristalline Hydrazid der Diphenylphosphinylessigsäure reinigt man durch Umkristallisation aus Äthylalkohol. Die Ausbeute an Produkt beträgt 27 g (70% der Theorie), der Schmelzpunkt 159 bis 161° C

Gefunden, % ·

C61,37;61,28; H 5,39;5,43;N 10,25; 10,31;
P 11,54; 11,62.C₁₄H₁₅N₂O₂P

Berechnet %:

C 61,31; H 5,47; N 10,20; P 11,31.

Beispiel 2

Das Verfahren erfolgt in gleicher Weise wie in Beispiel 1, die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit dem Äthylenoxid wird aber bei einer Temperatur von 20° C durchgeführt.

Beispiel 3

Das Verfahren wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt, jedoch mit der Abänderung, daß die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit dem Äthylenoxid in Methylenchlorid erfolgt. Nach der Beendigung der Reaktion mit dem Äthylenoxid gibt man dem Reaktionsgemisch 18,37 g (0,15 Mol) Chloressigsäureäthylester zu. Das Reaktionsgemisch erhitzt man analog zu Beispiel 1 und dstilliert gleichzeitig Dichloräthan und Methylenchlorid ab. Im weiteren wird das Verfahren analog dem Beispiel 1 beschriebenen durchgeführt.

Beispiel 4

Das Verfahren wird analog dem in Beispiel 1 beschriebenen durchgeführt, mit der Abänderung daß man die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit Äthylenoxid in Chloressigsäuremethylester als Medium vornimmt.

Beispiel 5

Das Verfahren wird analog dem in Beispiel 1 beschriebenen durchgeführt, mit der Abänderung, daß man die Umsetzung des Diphenylchlorphosphins mit Äthylenoxid in Bromessigsäuremethylester vornimmt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung des Hydrazide der Diphenylphosphinylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Diphenylchlorphosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Äthylenoxid umsetzt, das Reaktionsgemisch in Gegenwart eines Halogenessigsäurealkylesters bis zur Bildung von Diphenylphosphinylessigsäurealkylester erhitzt und den gebildeten Diphenylphosphinylessigsäurealkylester mit Hydrazinhydrat umsetzt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel einen Halogenessigsäurealkylester verwendet