DE2140464A1 - Erythromycin-Ureide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIi-L-CHEM-WALTER BEIl

ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DlPL.-CHfcM. H.-J. WOLF?

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRANKFURTAM MAIN-HöCHSI

Unsere Nr. 17 284

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Erythromycin-Ureide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Antibiotikums Erythromycin A in Form von dessen Ureiden , Verfahren zur Herstellung dieser Ureide und Arzneimittels die diese j Ureide enthalten.

Erythromycin ist ein bekanntes Antibiotikum, welches vom Organismus Streptomyces erythreus produziert wird (siehe U.S. Patentschrift 2 653 899)» Bei den ersten Erythromycin-Fermentationen_s die in der genannten U₀S₀ Patentschrift beschrieben werden, wurden mehrere_s nahe miteinander verwandte Antibiotika gebildet _s die als Erythromycin A_s Erythromycin B und Erythro-

rnycin C bezeichnet wurden· Erythromycin A unterscheidet sich von Erythromycin B und G durch eine höhere Aktivität ^erxm die dafür· zugänglichen Bakterien. Erythromycin A wird daher bevorzugt, wenn die Verwendung eines Lrythromyciri-antibiotikums angezeigt scheintc Me U.S. Patentschriften 2 823 ?-o3 und 2 833 696 beschreiben Verfahren zur .Herstellung von Erythromycin A,

Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen be,sitsen folgende Formel;

in der

19

ti

IT

R"

R β den. nach Entfernung der beiden Carboxylgruppen einer Dicarbonsäure, die zu einen inneren Anhydrid dehy&ratisierbar ist, erhältlichen kest,

!Τit "
R' = ^C-K-U¹'·

R^!l iind R¹ ' ' = V/asserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 2o

Kohlenntoffatomen₉ Cyclodlkylr°st mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit niche mehr als 12 Kohlenstoffatomen darstellen.

Die Verbindungen können hergestellt werden, indem man zunächst Erythromycin A in einen -Halbester überführt und dann diese Verbindung mit einem substituierten Diimid umsetzt unter Bildung des Erythromycins A-Ureids.

Die erfindungsgemäßen Erythromycin-Ureide sind weniger bitter im Geschmack wie Erythromycin A, dabei von gleicher antibakterieller Wirkung wie Erythromycin A_e Me neuen Erjrthromycin A-Ureide sind daher insbesondere bei der Formulierung von Arzneimitteln für Kinder brauchbare

In der ersten Stufe des Verfahrens zur Herstellung der neuen Erythromycin A-Ureide wird Erythromycin A mit einem Anhydrid einer zweibasischen Garbonsäure (auch als inneres Anhydrid bezeichnet) umgesetzt, wobei man einen Erythromycin A-2'-haibester erhält« Die Reaktion kann wie folgt dargestellt v/erden:

ERYTHRO + R Γ ^O — ■ ■■■> ERXAC, — R-GOH

C"===grO

In der obigen Formel bedeutet R den nach Entfernung der beiden Carboxylgruppen einer Dicarbonsäure_s die zu einem inneren Anhydrid dehydratisiert v/erden karaij. entstehenden Rest. Geeignete Säuren sind Bernsteinsäure₉ Glutarsäure_s Maleinsäure,

0/1

. · r. 4 - ■■

Phthalsäure, Adipinsäure und dgl. Während diese einfachen und leicht zugänglichen Dicarbonsäureanhydride gewöhnlich zur Herstellung des Erythromycin-Halbesters verwendet werden können, kann man selbstverständlich auch kompliziertere Anhydride, wie sie beispielsweise in der U.S. Patentschrift 2 957 864 beschrieben sind, verwenden« '

Die oben beschriebene Veresterung kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, siehe z.B. die U.S. Patentschriften 2 857 und 2 957 864. Bei der Veresterung von Erythromycin A wird die Hydroxylgruppe des Desosainin-Anteils ersetzt.

In der zweiten Verfahrensstufe wird der Erythromycin A-BaIbester, dessen Herstellung oben beschrieben ist, mit einem substituierten Diimid umgesetzt, beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Die Reaktion erfolgt in einem inerten wasserfreien Lösringsmittel, welches die R.eaktionsteilnehmer (d.h. den Erythromycin A-Halbester und das substituierte Liimid) löst. Die Bezeichnung "inert" wird hier gemäß der zweiten Definition für "Lösungsmittel" (Solvent) in Hackh's Cheraii cal Dictionary, 3. Aufl. verwendet; es handelt sich demgemäß um eine Flüssigkeit, welche eine andere Substanz ohne Veränderung der chemischen Zusammensetzung löst. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsu.lfoxyd, Dipxan oder Gemische davon. Die Reaktion wird" zv/eckmäßig bei Raumtemperatur (26 C)' durchgeführt, um Nebenreaktionen minimal zu halten. Man kann jedoch aui
arbeiten.

jedoch auch in einem Temperaturbereich zwischen 1o und 6o°C

Im allgemeinen ist die Umsetzung bei Räumtemperatur nach'etwa 48 bis 72 Stunden beendet. Durch höhere Temperaturen wird offenbar die Reaktionszeit verkürzt. Auch kann man die Reaktionszeit gegebenenfalls du-rch Verwendung eines Überschusses

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« t

«.te

5 .

an substituiertem Diimid abkürzen,

■- Für die Reaktion geeignete Diimide entsprechen der ^oriael

R-N-C=N-R'

in der R und R¹ Wasserstoff, einen Allcylrest mit 1 "bis 2o ■ Kohlenstoffatomen einschließlich deren Isomeren, Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen darstellen« Beispiele" für Alkylreste mit 1 bis 2o Kohlenstoffatomen sind der Methyl- ₉ Äthyl-, Propyl-, Butyl» _t Pesityl«_? Hexyl»_s Heptyl-_a Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl«_g DodecyX--, Tridecyl«₉ Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadeoyl-'s, Octadecyl^j Nonadecyl- undEicosylrest und deren isomere Pormen» Beispiele für Cycloalkylreste siiid der Gyclopropyl-, Cyclobutyl-j Cyclopentyl-, Cyclohexyl«, Cyclohezylmethyl-, Gycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Methylcyclopentyl-j, 2₉3-Dimethylcyclobutyl-, 4-Kethylcyclobutyl-, 3-Cyclopentylpropylrest und dgl», und j Beispiele für Aralkylreste sind der Benzyl-, Phenäthyl-, ⁰^- Phenylpropyl-, oL -Naphthylmethylrest und dgl.

' Aufgrund ihrer basischen Aminogruppen bilden Erythromycin-Ureic. Additionssalze sowohl mit organischen wie mit anorganischen Säuren. Diese Salze können aus der freien Base in konventioneller Weise hergestellt werden« Beispielsweise kann man die freie Base mit der entsprechenden Säure bis zu einem pH-Wert unterhalb etwa 7,5 neutralisieren, zweckmäßig bis zu einem pH-Wert von 2 bis 6. Folgende Salze können hergestellt werden:

(1) Alkylcarboxylat-salze, J₀O _{mit χ = Q Ms Q} ; .

(2) Alkylsulfat-salze, XSO' mit X = C₁ Ms C₁₈, z.B. Laurylsulfat; (3) aromatische Carboxylat-salze, ζ_βΒ, das Benzoat, Salicylat, o-Benzoylbenzoat, 5,5^l-^ethylen-bis-salic3'-lat und

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J.¹ 6 -

5-Phenylsalicylat$ (4) aliphatische Biearboxylat-salze, z.B. . das Malonat, Suecinat, (Χ,β-Dibromsuceinat, Tartrat, Maleat, Sebacat, Adipat und Malat; (5) anorganische Salse, z.B. das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und Hydrobromid und (6) andere , Säureadditionssalze, z.B. das Glutamat, Glucoheptanoat, j Gluconat, Iact©Monat, Gitrat, Mandelat, Phenylbutyrat, Oi- Xthyl-ο -phenylbutyrat, oC-Benzamido-fi-benzylmercaptobutyrat, N-»(4^t-Nitro'bensoyl)-glutamat, 4-Phenylt>engylat, Cyclohexanpropionat, 0(-(4~Xenyl)-phenylacetat, Pencholat, Honobensylsuecinat, 4-PJienyl-benzoat, 4~(4^l~Phenylazo)-benzoat, 2,4,6-Trimethylbenaoat, 4-(4^f-To.sylamido)-benzoat, 2,6-Diraethyl- W ι .4-carbamylbensoat, 2,6-Dimethyl-4-acetamido-benzoat, 2,3,5,6-Tetramethyllteiiisoat, (y -Naphthoat, Konobutylphthalat, 4- (4' Nitrophenyl)«-l}enzoat, 4-Gyclohexyloxybenzoat, Veratrat, Kaphthalat, Isöphthalat, Benzophenon-2_l4-dicarboxylat-Honosalz, Benaophönon~2,4-dicarboxylat-Disala, 1,1'-Binaphthalin-8,8'-dicarboxylat-Monosalz und Bisalz, ß-Resorcylat, Gentisat, 5-Broinsalicylat_t 4-Aminosalicylat, 3™Phenylsalic3'-lat_} 4-Phenylsalicylat, 4«P]aenylgentisat_i 5-Kitro-3-phenylsalicj'^rlat, Pamoat, Syringat, Vanillat, Ihiosalicylat, Cinnamat, (V -BenKamidocinnamat, 4-Hitrocinnamat, 3,4-Methylendioxycinnainat, 2-Kethoxycinnamat, ol-Athylcinnamat, iannat, 3-Indolacetat und 2-Indol-carboxylat.

Die Salze der Erythromycin-Ureide können für die gleichen biologischen Zwecke wie die freien Säuren eingesetzt werden.

Nachstehend wird die Verwendung der neuen Verbindungen in pharmazeutischen Formulierungen illustriert. Sämtliche Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, alle Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln auf das Volumen, falls keine anderen Angaben gemacht werden.

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Die neuen Verbindungen v/erden vorzugsweise an Menschen und Tiere in Einheitsdosierungsformen verabreicht, z.B. als überzogene oder nicht-überzogene Tabletten, harte oder weiche Kapseln, Piilver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, die geeignete Mengen des Erythromycin-Ureidis oder eines pharmacologisch zulässigen Salzes enthalten;

Zur oralen Verabreichung können feste oder flüssige Einheitsdosierungsformen hergestellt werden. Zur Herstellung fester Präparate wie z.B. Tablet'ten wird der Hauptwirkstoff mit konventionellen Beimischungen wie Talk, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Hagnesiumaluminiumsilicat, Stärke, Laktose, Gummi acacia, Methylcellulose oder funktionell ähnlichen Materialien vermengt. Die Tabletten können dann beschichtet v/erden oder unbeschichtet bleiben. Geeignete Überzüge bestehen aus Schellak, geschmacksverbessernden Kohlehydraten (z.B. Zucker oäer Kettrylcellulose) oder einen glatten Überzug ergebenden Lipoiden wie Carnauba-wjchs. Spezielle Überzüge können enthalten (a) Lipoid-artige Überzugsmaterialien semipermeabler Natur·, die die Absorption des Wirkstoffs verzögern und damit eine vei\Längerte Wirkung erzeugen, oder (b) enterische Substanzen wie z.B. Styrol-Kaleinsäure-Mischpolymere oder Celluloseacetat-Phthalat, die eine Freigabe des 'Wirkstoffs im Hagen verhindern, jedoch im oberen Darmtrakt erlauben. Gemäß der einfachsten Ausführungsform v/erden Kapseln, ähnlich wie Tabletten, hergestellt, indem man das Antibiotikum mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel vermischt und das Gemisch in harte Gelatinekapseln entsprechender Größe einfüllt«, Weiche. Gelatinekapseln v/erden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung des Antibiotikums mit Maisöl, leichtem flüssigem Petrolatum oder einem anderen inerten Öl hergestellte

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Flüssige Einhoitsdoeierungsfornien zur oralen Verabreichung wie Emulsionen, Sirups, Elixiere und Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden. Die Emulsionen können vom Typus Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl sein und den Wirkstoff in der erforderlichen Henge, daneben geeignete Emulgatoren wie Gummi .acacia, Traganth und dgl. enthalten. Wasserlösliche Wirkstoffe können in einem wässrigen Träger zusammen mit Zucker, Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Sirups gelöst werden. Ein Elixier wird hergestellt unter-Verwendung eines alkoholischen Trägers (Xthano.1), t zusammen mit geeigneten Süßstoffen wie Zucker, Saccharin oder Cyclamat, ferner unter Zusatz von Geschmacksstoffen. Suspensionen werden aus unlöslichen Verbindungen unter Verwendung eines sirupösen Trägers hergestellt, v/elcher mit Suspendiermitteln wie Gummi acacia, 'Traganth, Kethylcellulose und dgl. gebildet wird,

Salben zur topischen Verwendung können hergestellt werden, indem man das Antibiotikum in einer geeigneten Salbengriinc.lage wie Petrolatum, Lanolin, Polyäthylenglycolen, Gemischen davon und dgl. dispergiert. Zweckmäßig wird dabei das Antibiotikum in einer Kolloidmühle fein verteilt, wobei leichtes ·flüssiges·Petrolatum als Schlämm-mittel eingesetzt wird» ™ Cremes und Lotionen zur topischen Verwendung werden erhalten, indem man das Antibiotikum vor der Emulgierung in der ölphase dispergiert.

Zur parenteralen Verabreichimg v/erden flüssige Einheitsdosierungsformen mit einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser, hergestellt. Je nach der Form.unä Konzentration,des Antibiotikums kann dieses im Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Zur Herstellung von Lösungen wird das wasserlösliche Antibiotikum in Injektionswasser gelöst und die Lösung wird einer Filtrationssterilisation unterworfen,

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ORDINAL

■ - 9 -

dann wird in geeignete Ampullen eingefüllt und verschlossen. Zweckmäßig werden Hilfsstoffe wie Lokalanästhetika_? Konservierungsmittel und Puffer im Träger gelöst. Zur Erhöhung der

- Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem einfüllen in die Ampullen eingefroren werden, und das Wasser wird unter Vakuum entfernt. Das lyophilisierte Pulver wird dann in die Ampulle eingeschlossen, und dieser Ampulle wird eine weitere Ampulle mit Injektionswasser beigegeben, mit welchem vor der Verwendung die Lösung hergestellt v/erden kann_e Suspensionen zur parenteralen Verv/endung v/erden im wesentlichen ebenso hergestellt, lediglich wird das Antibiotikum nicht gelöst, sondern suspendiert. Ferner kann die Sterilisierung nicht durch !Filtration erfolgen. Das Antibiotikum kann hier mit üthylenoxyd vor der Suspendierung im sterilen Träger sterilisiert werden. Zweckmäßig wird ein oberflächenaktives Mittel oder Hetzmittel beigegeben, um die gleichmäßige Verteilung des Antibiotikums zu fördern_e Zur Behandlung von Tieren durch orale Verabreichung wird der Wirkstoff vorzugsweise in ein Futter-Vorgemisch eingearbeitet. Dieses Vorgemisch kann den ΐ/irkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Stärke, Hafermehl, Kehl, Calciumcarbonat, Talk, Fischmehl und ähnlichen nicht-toxischen, oral zulässigen Verdünnungs-. mitteln enthalten. Das Vorgemisch wird dann dem normalen Futter zugesetzt, wobei die Tiere die erforderliche Menge an Wirkstoff erhalten.

Unter der Bezeichnung "Einheitsdosiprungsform" v/erden in vorliegender Beschreibung physikalisch diskrete Einheiten verstanden, die als Einzeldosen für Menschen oder Tiere geeignet sind. Jede Einheit enthält eine vorbestimmte 1-ienge an V/irkstoff _tt die auf die Erzeugung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet ist, daneben die erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger₀ Die Anforderungen an Einheitsdosierurfgsformen der vorliegenden Verbin=

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- 1ο -

düngen sind vorgegeben durch und direkt abhängig von (a) den Eigenschaften des Wirkstoffs und dem zu erzeugenden therapeutischen Effekt und (b) den bei solchen Formulierungen gegebenen technischen Begrenzungen. Beispiele für geeignete Einheitsdosierungsformen gemäß vorliegender Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pastillen, Suppositorien, Pulverpäcldsr), Granulate, Qfcla&en, Mengen von 1 Teelöffel oder 1 j-.ßlöffel, Tropfen, Ampullen, und vielfache der obigen Einheiten.

Die zu verabreichende Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten tind der speziell zu behandelnden Krankheit ab. Für Erwachsene liegen die Dosen zwischen etwa 5o und 5oo mg, 1 bis 4x täglich (jeweils nach 6 Stunden), die zur Behandlung der ^meisten Krankheiten ausreichen. In schweren Fällen können 4 g oder mehr pro Tag in einzelnen Dosen verabreicht v/erden. Für Kleinkinder berechnet sich die Dosis auf der Basis von 15 mg pro kg kör-oergewicht, für Kinder auf der Basis von 15 bis 25 mg pro kg Körpergewicht, die alle 6 Stunden verabreicht werden kann.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält eine Dosiseinheit 25» 5o, 1oo, 2oo oder 5oo mg Erj^thromycin-TJreid, für systeraische Behandlung; in Präparaten zur topischon Behandlung liegen o,25, o,5, 1 oder 5p und in Präparaten zur parenteralen Verwendung 5 his 65$ (Gewicht/Volumen) vor. Die Dosierung von Formulierungen, die ein Erythromycin-üreid zusammen mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen enthalten_s bestimmt sich nach der üblichen Dosis jedes einzelnen Wirkstoffs. Zur systemischen Behandlung wird eine Dosis von etwa 1 mg pro kg pro Tag bis etwa 6o mg pro kg pro Tag bevorzugt.

Die antibakterielle Wirkung der erfindungsgenäßen Verbindungen im· Vergleich zum Erythromycin wird in folgender Tabelle

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mittlere schützende Dosis (CDj-

dargestellt. Diese Tabelle zeigt die Ergebnisse eines in vivo ; d\irchgeführten Tests. Bei diesem Test werden die Verbindungen oral in ü'orai wässriger Lösungen oder Suspensionen an Käuse verabreicht, die mit Streptococcus hemolyticus infiziert sind. !Das Ergebnis wird als mittlere Schutzdosis CDj-(3argestellt (siehe Spearman-Karber, "Statistical Methods in Biological Assay", 2. Aufl., S. 524-53o (1964) Hafner Publishing Co., N.Y.).

Antibakterielle Wirkung in vivo

oral CD(- Verbält-⁵° nia1

Erythromycin-Base 18(14-23)

Erythromycin-2'-glutaryl-N-

dicyclohexyl-harnstoff . 17(12-23) 0,94

Verhältnis Erythromycin-Base/harnstoff

Der Test zeigt, daß neben der weitgehenden Beseitigung des bitteren Geschmacks die erfindungsgemäßen Ureide die antibakteriellen Eigenschaften des Erythromycins beibehalten.

In den folgenden Beispielen beziehen sich sämtliche •prozentangaben auf das Gewicht und alle Verhältnisse von Lösungsmitteln auf das Volumen, falls nichts anderes angegeben wird,

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Beispiel 1 Erythromycin-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl-harnstoff

12,72 g (o,o15 MoI) Erythromycin-2'-glutarat-hemiester, hergestellt nach der Vorschrift von Beispiel 6 der U.S. Patentschrift 2 957 864, werden in 1oo ml wasserfreien Acetons gelöst. Dann werden 3,75 g (o,o18 Hol) Dicyclohexylcarbodiimid in 75 ml wasserfreien Acetons gelöst. Die "beiden Lösungen werden vereinigt und 3 Stunden lang gerührt, dann ψ wird das resultierende Gemisch filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein Pulver zurückbleibt. Das Pulver wird zerkleinert und im Vakuum bei 4o° noch 2 Stund, lang getrocknet, wobei man ein unreines Präparat des Erythromycin-2'-glutaryl-N-äicyclohexyl-harnstoffs erhält, 6g dieses Rohprodukts v/erden in 25 ml wasserfreien Acetons gelöst, die Lösung wird filtriert und dann auf eine Säule gegeben, die mit einer Aceton-Aufschlämmung von 427 g Silikagel (!Teilchengröße o,2o bis o,o45 mm) gepackt ist.

Vor dem Packen der Säule wurde das Silikagel wie folgt vorbehandelt: es wird in wasserfreiem Aceton suspendiert, dann fc wird das Feinkorn abdekantiert. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt. Danach wird das Silikagel durch Vakuumfiltration getrocknet und 5x mit 2oo ml Chloroform gewaschen« Anschliessend v/ird auf einem Vakuumfilter getrocknet, dann wird das Silikagel in wasserfreiem Aceton suspendiert.

Die Säule v/ird dann mit 12 ml wasserfreiem Aceton pro Minute eluiert, wobei die Röhrchen 3o bis 79 vereinigt werden. Las Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur entfernt, dabei erhält man 2,4 g der reinen Titelverbindung.

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Anal. Ber. für C₅₅H₉₅Ir₃O₁₆: ^{C: 62}»⁶5; H: 9,ο8; Nr 3,99;

H₂O: OjS gef.: (korr. auf ΉρΟ-Gehalt)

■" C: 62,54; H: 8,55; IT: 3,71; H₂O: 1,23$

Beispiel 2

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Tür-' satz des l'icyelohexylcarbodiimids durch Didodecylcarbodiiinid, so erhält man den Erythromycin^'-glutaryl-N-didodecylharnstoff.

Beispiel 3 ; Erythromycin-2 ' -fflutaryl-^-dicyclohexyl-harnstoff _t iJalat

1o,11 g (o,o1 Hol) Erythromycin-^'-glutaryl-H-dicyclohexyl-· harnstoff werden in 5o ml iither gelöst, dann werden 2,o1 g (o,o15 Hol) Apfelsäure in 75 ml Äther gelöst und die Lösungen werden vermischt, .3 Minuten lang geschüttelt und filtriert. Der resultierende Niederschlag aus Erythromycin^¹-glutaryl-R-dicyclohexyl-harnstoff-malat wird 2 Stunden lang an der j Luft getrocknet.

Beispiel 4 . ■ ,

Erythromycin-2 ' -p-lutaryl-K-dicyclohexyl-harnstof f, Pamoat

5 g (0,0042 Hol) Srythromycin-2^l-glutaryl-]:i-dicyclohexyl-harn»-

stoff-malat v/erden in I00 ml V/asser gelöst, die Lösung wird

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filtriert. Dann werden 1,Jo g (o,oo3 KoI) JTatriumpamoat in 5o nil V/asser gelöst, die Lösung wird ebenfalls filtriert. Die Filtrate werden vereinigt und 5 Minuten lang gerührt, der resultierende gelbe Niederschlag aus -Erythromycin-2 ·- glutaryl-N-dicyclohexyl-harnstoff-pamoat wird abfiltriert und 2 Stunden lang an der Luft getrocknet.

Beispiel 5

* Erythromycin-^' -ßlutaryl-H-dicycI ohexyl-harnstoff, Lauryl .sulfat

11g (o,oo93 Mol) Erythromycin-2'-glutaryl-17-ä !cyclohexylharnstoff-malat v/erden in 15o ml Wasser gelöst, die Lösung wird filtriert. 3,17 g"(o,o11 Hol) Natriumlaurylsulfat worden in 1oo ml Wasser gelöst, die Lösung wird, ebenfalls filtriert, dann werden beide i'iltrate vereinigt und 1 t-inute lang geschüttelt. Das resultierende gelbe Gummi wird abgetrennt, getrocknet und pulverisiert," wobei man die Titelverbindun^ erhält.

ψ Beispiel 6

Erythromycin-2'-ftlutaryl-lT-didodecyl-harnstoff. Kalat

j 2 g (o,oo17 KoI) Erythromycin-2'-glutaryl-N-didodecyl-harnstoff werden in 5o ml Äther gelöst, ο,27 g (o,oo2 Hol) Äpfelsäure werden ebenfalls in 5o ml Äther gelöst, beide Lösungen werden vereinigt und geschüttelt. Der Niederschlag aus Erythromycin-2 '-glutaryl-H-didodecyl-harnstoff-malat v/ird abfiltriert und an. der Luft getrocknet.

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Beispiel 7

Erythromycin-2 ' -gliJtaryl-K-diclodecyl-harnstoff, Pamoat

1,15 g (0,00086"MoI) Erythromycin-^'-glutaryl-N-didodecylharnstoff-salat v/erden in Ί00 ml Wasser gelöst. Gleichzeitig v/erden ο,28 g (0,00065 Mol) Natriumpamoat in loo ml Wasser gelöst, "beide lösungen v/erden filtriert und dann vereinigt. Der resultierende Niederschlag aus Erythromycin-2 '-glutaryl-I?- diäodecyl-harnstoff-paraoat v/ird atfiltriert und an der Luft getrocknet.

Beispiel 8 ' '

f_t laurylsulfat

1,15 g (0,00086 IIol) ?Jrythromycin-2^l-glutaryl-H-didoäecylharnstoff-malat werden in I00 ml Vasser gelöst. Perner v/erden o,288 g (o,ooo1 KoI) Natriumlaurylsulfat in loo ml Wasser gelöst. Die lösungen vier den' filtriert und die Filtrate werden unter Kühren vereinigt. Der resultierende Niederschlag aus Erythromycan-2'-glutaryl-N-didodecyl-harns-toff-laurylsulfat v/ird abfiltriert und an der luft getrocknet.

Beispiel 9

I000 zweiteilige harte G-elatinekapseln zur oralen Verwendung mit jeweils 25o mg Erythromycin-2¹-glutaryl-N-dicyclohecylharnstoff v/erden mit folgenden Komponenten hergestellt:

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BAD ORtGiNAL

Erythromycin^'-glutaryl-H-dicyclohexyl- 25o g

harnstoff

Maisstärke 15o g

Talk 75 ε

Kagnesiumstearat " 25 g

Die obigen Bestandteile werden sorgfältig vermischt und dann in üblicher Weise eingekapselt.

Diese Kapseln eignen sich zur systemischen Behandlung von Infektionen bei Erwachsenen zur oralen Verabreichung von " 1 Kapsel?! alle 4 Stunden.

Auf obige "tfeine können auch Kapseln ir.it 5o, 1oo oder 5oo mg Antibiotikum hergestellt werden, indem man die obigen 25o g durch 5o, 1oo bzw. 5oo g Wirkstoff ersetzt.

Beispiel 1o

1ooo Tabletten zur oralen Verwendung mit jeweils 5oo mg Erythromycin-2'-glutaryl-l-dicyclohexyl-harnstoff werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Erythromycin-2'-glutaryl-li-dicyclohexyl-harnstoff 5oo g

Laktose , 125 g

Maisstärke 65 g

Magnesiumstearat 25 g

leichtes flüssiges Petrolatum . 5 g

Die obigen Komponenten werden sorgfältig vermischt und das Gemisch wird stückig gemacht. Die Stücke werden zerkleinert, indem man sie durch ein Sieb mit o,99 mm Maschenweite presst,

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ORIGINAL INSPECTED

- .17 -

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Die resultierenden Körnchen werden dann zu Tabletten verpreßt, von denen jede 5oo mg des Antibiotikums enthält.

Diese Tabletten eignen sich· zur ss'-stemischen Behandlung von Infektionen bei Erwachsenen durch orale Verabreichung von 1 Tablette alle 4 Stunden.

Auf obige ¥eise können auch unter Verminderung der Menge an Antibiotikum auf 2oo g Tabletten mit jeweils 2oo mg '»'irks toffgehalt hergestellt werden.

Beismel 11

1ooo Tabletten zur oralen Verabreichung mit jeweils 125 mg Erythromycin-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl-harnstoff und insgesamt 25o mg (jeweils 83,5 mg) Sulfadia-zin, Sulfamerazin und SuIfameIfözin v/erden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Erythromycin-2^lglutaryl-W-dicyclohexyl-harnstoff 125 g Sulfadiazin . 85,3 g

Sulfamerazin 85,5 g

SuIfamethazin 83,3 g

laktose ' 5o g

Kaisstärke · 5ο g

CalciumstGa?at 25 g

leichtes flüssiges Petrolatum ' 5 g

Die Bestandteile werden sorgfältig vermischt, dann wird das Gemisch stückig gemacht. Die Stücke werden zerkleinert,'indem man sie durch ein Sieb von o,99 mm Maschenweite presst. Die resultierenden Granulate v/erden dann zu Tabletten mit jeweils 1oo mg*Antibiotika-Gehalt .und insgesamt 25o mg Sulfadiazin, Sulfamerazin und SuIfamethazin verpreßt.

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Diese Tabletten eignen sich zur systemischen Behandlung von Infektionen durch orale Verabreichung von zunächst 4 Tabletten und dann 1 Tablette alle 4 Stunden.

Zur Behandlung von Infektionen der Blase werden die drei SuIfa-Verbindungen zweckmäßi3 durch 25ο g SuIfamethylthiadiäzol oder 25o g SuIfacetamid ersetzt.

Beispiel 12

2367 g eines Granulats, das mit Wasser vor der Verwendung fi konstituierbar ist, v/erden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Erythromycin^'-glutaryl-N-didodecyl-harnstoff 15o g

Sucrose, gepulvert 2155 ζ

Aroma · 60 f-

Natriummetabisulfit 2 s:

Erythromycin-Ureid, Zucker, Aroma und Fatrium-metJ^a-bisulfit werden sorgfältig vermischt. Das Pulvergemisch wird mit Wasser benetzt und durch ein Sieb gepreßt, wobei man Körnchen" 'erhält. Diese v/erden getrocknet, und 23,67 g werden in - Flaschen von 60 ml Inhalt eingefüllt. Vor der Vervrendung wird mit Wasser auf 60 ml aufgefüllt.

Das obige Präparat ist brauchbar zur systemischen Behandlung von Infektionen, insbesondere bei Kindern, in einer JJosis von 1 Teelöffel (5 ml) 4x täglich.

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2U0464

Beippiel 13

1ooo ml eines wässrigen Präparats zur oralen Verwendung, welche in 5 ml 25o rag Erjrthromycin-H'-glutaryl-N-didodecyl-harnstoff enthält, wfirdenaus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Erythromycin-2'-glutaryl-N-didodecyl-harnstoff,

Lactobionat Zitronensäure Benzoesäure Sucrose

Traganth

Zitronenöl

entionisierten 'iasser ziain Auffüllen auf I000 ml

Zitronensäure, Benzoesäure, Sucrose, Traganth und Zitronenöl werden in einer zum Auffüllen auf 85o ml ausreichenden Wassermenge dispergiert. Das Antibiotikum wird in den Sirup eingerührt, Ms gleichmäßige Verteilung erzielt ist. Mit Wasser wird dann auf I000 ml aufgefüllt.

Dieses Präparat eignet sich zur systeraischGn Behandlung von Infektionen durch IOLebsiella pneumoniae bei Erwachsehen, "bei einer Dosierung von 1 "bis 2 Teelöffeln 4-x täglich.

Beispiel I4

50	g
2	g
1	e
7oo	ε
5	g
2	g

Eine sterile wässrige Suspension zur intramuskulären Verabreichung mit 2oo mg Erythromycin-2'-glutaryl-H-didodecylharnstoff pro ml wird aus folgenden 'Bestandteilen hergestellt:

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2	1	40464	β	ß	g
toff 2oo	5
	17
4
2,
ο,

" ^2o "

Erythrornycin-2^l-glutaryl-N-dicyclohexyl-harnctoff Lidocain-hydrochlorid

Kethylparaben . _

Propylparaben

Wasser für Injektionen, zum Auffüllen auf I000 g

Alle Bestandteile mit Ausnahme des Antibiotikums v/erden in Wasser gelöst und die lösung wird durch Filtration sterilisiert Zu der sterilisierten Lösung v/ird das sterilisierte AntiMo- . tikum zugegeben und die fertige Suspension v/ird in sterile Ampullen eingefüllt, die dann verschlossen v/erden.

Beispiel 15

Eine sterile v/ässrige Lösung zur intramuskulären Vera.breichun,<^;-mit 15o mg lJrythromycin~2'-gliitaryl-H-dicyclohexyl-harnstoffhydrochlorid pro ml v/ird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Erythromycin-2'-glutaryl-IT-dicyclohexyl-harnstoffhydrochlprid 15o g

ψ Laktose . 5o g

V/asser für Injektionen, zum Auffüllen auf 1ooo ml

Antibiotikum und Laktose v/erden in Wasser gelöst und die Lösunwird durch Filtration sterilisiert. 2 ml der sterilen Lösung werden aseptisch in sterile Ampullen eingefüllt und eingefn.-oren. Das Wasser v/ird im Hochvakuum entfernt, und die das lyophilisierte Pulver enthaltenden Ampullen vrerden verschlossen. Direkt vor der Verwendung v/ird eine zum Auffüllen auf 2 ml ausreichende Wassermenge zugesetzt.

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Beispiel 16

1ooo g einer 2?Sigen Salbe werden aus folgenden Bestandteilen 'hergestellt:

Erythromycin-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl-harnstoff 2o g

Zinkoxyd 5ο g

Calamin 50 g

flüssiges Petrolatum (schwer) 25o g

Wollfett . . 2oo g weißes Petrolatum zum Auffüllen auf I000 g

Das weiße Petrolatum und "Wollfett werden geschmolzen, dann werden I00 g flüssiges Petrolatum zugesetzt. Antibiotikum, Zinkoxyd und Calamin v/erden dann dem restlichen flüssigen Petrolatum zugesetzt und das Gemisch wird vermählen, bis die Pulverbestandteile fein zerkleinert und gleichmäßig verteilt sind. Dieses Gemisch wird dann in das Gemisch mit weißem Petrolatum eingerührt, und man rührt noch solange, bis die Salbe erstarrt.

Diese Salbe kann zur topischen Anwendung auf die Haut von Säugetieren zur Behandlung von Infektionen appliziert v/erden.

Ein ähnliches Präparat kann auch hergestellt werden ohne Zusatz von Zinkoxyd und Calamin.

Nach der obigen Arbeitsweise können analog Salben hergestellt v/erden, die o,5, 1,o oder 5p Erythromycin-Ureide enthalten, indem man die obige Antibiotika-Menge von 2o g durch 5, 1o bzw. 5o g ersetzt.

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Beispiel 17

1ooo Pastillen werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Erythromycin-2'-glutaryl-j:i-didodecyl-harnstoff loo g

lieomycinsulfat . 5 ο g

Athyl-aminobeiizoat 5o g

Polymyxin-B-sulfat (io 000 Einheiten/mg) 1 g

Calciumste^at ' 15o g'

Sucrosepulver zum Auffüllen auf 5ooo g"

Die pulverförmigen Katerialien werden sorgfältig gemischt und dann in üblicher Weise zu Pastillen von jeweils 0,5 g verpreßt.

Bei der Verwendung werden diese in den Hund gelegt, so daß sie sich langsam lösen, wobei Mund und Hachen behandelt werden,

Beispiel 18

1ooog einer Salbe zur Behandlung von Mastitis bei Ililchvieh werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Erythromycin-2·-glutaryl-N-dicyclohexyl-harnstoff-

sulfat

Prednisolon-acetat leichtes flüssiges Petrolatum Chlorbutanol, wasserfrei Polysorbat 80 2fa Aluminiummonostearat-Erdnußöl-G-el weißes Petrolatum zum Auffüllen auf

Antibiotikum und Prednisol'on-acetat werden mit den leichten

5ο	c;
ο.	,5 g
3οο	β
5	ε
5	g
4οο	π* ο
1οοο	Γ/

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BAD ORKäiNAL

flüssigen Petrolatum vermählen, bis sie fein zerkleinert unc. gleichmäßig verteilt sind. Chlorbutanol, Polysorbat So und 'Ürdnufiöl-Gel sowie v/eißes Petrolatum v/erden dann auf 49°C erhitzt unter Bildung einer Schmelze, in die das flüssige Petrolatum eingerührt wird. Unter fortgesetztem Rühren läßt man die Dispersion auf Raumtemperatur abkühlen und erstarren, dann wird das Gemisch in Mengen von 1o g in wegwerf bare' HastitD s-Spritzen eingefüllt.

19

1ooo g eines ifuttergemischs.werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

iⁱ]rythromycin-2^I-glutaryl-H-dicj''cloheyyl _

Soyabohneninehl

Fischmehl

Weizenkeinöl .

Sorghum-Holassen .

Die obigen Komponenten v/erden vermischt und zu Pellets verpreßt. Das Produkt kann an Laboratoriumstiere, z.B. liatten, Hause, Keersclveinchen und Kaninchen zur Prophylaxe während

Tieren des Transports verabreicht werde-n. Bei größeren ί!

1ο	β
4οο	ε
4οο	ζ
5ο	g
14ο	τ ο

v/ird das Produkt dem normalen !Putter in den aur Erzielung der gewnschten Dosis berechneten 1-Iengen zugesetzt.

Beispiel 2o

Die Verfahren der Beispiele 9 bis 19 werden wiederholt, jedoch unter Lrsats des dortigen Antibiotikums durch äquivalent

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Mengen ErythromycIn-2'-glutaryl-H-dicyclohexyl-harnstof:Γ~ malat, -pamoat_r -Iau3:ⁱylsulfat, Erythromycin-2'-glutaryl-l·:- didodecyl-harnstoff-malat, -pamoat, und -laurylsulfat. Dabei werden analoge therapeutische Eigenschaften erhielt.

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Claims (9)

1. Patentansprüche

   Irythromyein-Ureide der allgemeinen Formel

   CH.

   HO

   in der

   P Ϊ

   -C-R-CN

   R¹

   I-,, R den durch Entfernung zweier Carboxylreste aus J
   einer zu einem inneren Anhydrid dehydratisierbaren Di-

   carbonsäure erhaltenen Rest_?

   0 R¹"

   R = -C-NH

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   und R" und R"¹ Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und deren isomere Formen, Cycloalkylreste mit 3 Ms 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylreste mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
2. 2. Erythromycin-2' -glutaryl-N-dicyclohexylharnstoff.
3. 3. Verfahren zur Herstellung der Erythromycin-Ureide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) Erythromycin mit einem Anhydrid einer dibasischen Carbonsäure zu einem Erythromycin-Halbester umsetzt und (b) den Erythromycin-Halbester mit einem substituierten Diimid der Formel

   R-N=C=N-R¹

   umsetzt, in der R und R¹ Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 20- Kohlenstoffatomen und deren isomere Formen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylreste mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, daß man (a) Erythromycin mit Glutarsaureanhydrid zum Erythromycin-2'-glutarathalbester umsetzt und (b) den Erythromycin-2'-glutarathalbeater mit Dieyclohexaparbodiimid zu Erythromyoin-2^<-glutaryl-N-dicyclohexylharnstoff umsetzt.
5. 5. Verfahren zur Herstellung der Erythromycin-ureide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Erythromycin-Halbester mit einem substituierten Diimid der Formel

   R-N=C=N-R'

   umsetzt, in der R und R' Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und deren isomere Formen, Cycloalkylreste mit 3 his 8 Kohlenstoffatomen öder Aralkylreste mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.

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6. 6 Verfahren nach Anspruch 51 dadurch gekennzeichnet, daß man Erythromycim-2^f-glutaratharbester mit Dicyclohexylcarbodiimid zu Erythromycin-2^l-glutaryl-N~ dicyelohexylharnstoff umsetzt.
7. 7. Therapeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Einheitsdosierungsform als wesentlichen Wirkstoff etwa 25 bis etwa 500 mg eines Erythromycin-Ureids nach Anspruch 1 oder 2 oder dessen pharmakologisch verträglicher Salze in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
8. 8. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 5 "bis etwa 65/° des Erythromyein-Ureids enthält.
9. 9. Steriles Liittel zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es als wesentlichen Wirkstoff etwa 5 bis etwa 65/ά (Gewicht/Volumen) eines Erythromycin-Ureids nach Anspruch 1 oder 2 oder dessen pharmakologisch verträglicher Salze in Kombination mit einem sterilen Vehikel (Trägerstoff) enthält.

   Kir: The Upjohn Company

   Rechtsanwalt

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