DE2201212A1

DE2201212A1 - Exo-bicycloalkancarboxamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2201212A1
Application number: DE19722201212
Authority: DE
Inventors: Rynbrandt Ronald Henry
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-01-14
Filing date: 1972-01-12
Publication date: 1972-08-03
Also published as: CA956319A; IL38398A; CH568962A5; GB1313274A; NL7200498A; FR2121816A1; FR2121816B1; IL38398A0; US3725423A; BE778081A

Description

IECHTSAMWALTE DR. iUR. DlPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRiO HOSPPEMER- DR. JJR. DP¹I.-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL

613 FRANKFURT AM AAAlN-HOCUSf

Unsere ITr. 17568

The Upjohn Company Kalamazoo (Mich., USA )

Exo-bicycloalkancarbpxamide und Verfahren zu ihrer Her -

stellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Bereitstellung neuer-Sxo-bicycloalkancarboxamide der folgenden Formel Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Her stellung werden wie folgt illustriert:

Il

In den obigen Formeln bedeuten Hai Chlor oder Brom, η eine

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Zahl von 1 Ms 3, χ die Zahl ο oder 1 und A, Vayyerstoff, einen Alkylrest mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen, den 2~±-yriäylrest, einen Phenylrest oder einen durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, liitro oder Trifluormethyl substituierten Plienylrest.

Das Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenid der Formel I mit einem Amin der formel HgHK, in lösung umsetzt.

Die Verbindungen der Formel II sind in der Bxo-Konfiguration wiedergegeben, d.h. in der Form, in welcher die Kette ⁰H

von der Bicycloalkanstruktur weggerichtet ist. Bei den Endo-Verbindungen richtet sich die Kette

g_x direkt zur Bicycloalkanstruktur,hin. Ta die Endo-Verbindungen nicht die gesuchte, antidiabetische Wirkung bei oraler Verabreichung besitzen, werden sie von den folgenden Ansprüchen nicht lunfaßt.

Der Rest

kann ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest sein, je nachdem, ob η die Zahl 1, 2 oder 3 ist.

Der Rest R₁ umfaßt: Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. den Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, t-Pentyl- und Hexylrest und dgl.

Unter die substituierten Phenylgruppen fallen der o-, m-, p-Tolyl-; o-, m-, p-Athylphenylrest sowie Propyl- und Iso-

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propyl-substituierte Phenylreste, wobei die Alkylgruppen .in o-, in- und p-Stellung vorliegen können. Unter R. fallen ferner durch Pluor, Chlor, Brom, Jod, die Hitrogruppe, den Trifluormethylrest, durch Hethoxy, iithoxy, Propoxy und Isopropoxy in o-, m- oder p-S te llung substituierte Phenylreste.

Die erfindungsgeniäß erhä3-tlichen Verbindungen sind orale Antidiabetika. früher wurde Diabetes hauptsächlich durch die Verwendung von Insulin gebessert. Insulin kann jedoch nicht oral verabreicht v/erden. Vor der Sulfonylharnstoff-Therapie mußten daher die Diabetiker sich zur AufrechterhalfoTng der körperlichen Gesundheit auf eine lebenslängliche Notwendigkeit der Insulininjektionen einstellen. Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Diabetes erleichtert, ohne daß Injektionen nötig werden. Die neuen Verbindungen der Formel II setzen nicht nur den Blutzucker für längere Zeiträume auf einen sicheren Wert herab, sondern sie bewirken auch bei niedrigen Dosen eine weitgehend befriedigende Blutzucker-Verminderung .

Bei Tolbutamid ist beispielsweise die niedrigste, hypoglycämische Wirkung bei mit G-lucose vorbehandelten hungernden Ratten etwa 25 mg pro kg, während die erfindungsgemäße Verbindung Έ- (2-Pyridyl)-exo-bicyclo_/f~3.1. o^hexan-ö-carboxamid die gleiche Wirkung bereits bei 6,25 mg pro kg ergibt.

Sämtliche Blxit zuckerbe Stimmungen wurden auf folgende Weise dur chg e führ t:

Als Versuchstiere wurden mit Glucose behandelte (Glucose-iirimed) intakte männliche Ratten verwendet, die 18-24 Stunden lang nicht gefüttert worden waren. Die Testverbindung v/ird oral mit einer Dosis von I00 mg pro kg oder weniger in o,5 ml sterilem Träger verabreicht ( 6 Ratten pro Gruppe). Direkt nach der Verabreichung der Te lötverbindung v/erden den Tieren

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subkutan 125 mg Glucose in 1 ml o,Seiger Kochsalzlösung inji-. ziert. 2 stunden später v/erden die hatten über die Vena cava unter Cyclopal-Anästhesie entblutet, dann v/erden die BlutZuckergehalte bestimmt. Eine merkliche Verminderung des Blutzuckers, verglichen mit den Kontrolltieren, zeigt die '''irksankcit an.

Zur oralen Verabreichung können die Wirkstoffe in flüssigen oder festen Dosierungsformen verabreicht v/erden. Als feste Dosierungsformen kommen z.B. Kapseln, tabletten, Pulver,
Pillen und dgl. infrage, und flüssige Dosierungsformen sind entsprechend aa aromatisierte wässrige Suspensionen und Lösungen (je nach der angestrebten Konzentrationen) sowie aromatisierte Suspensionen und Lösungen in genießbaren ölen, z.B. Maisöl, Baumwolisamenöl, Kokosnußöl, Brdnußöl, Sesamöl oder Gemischen davon.

Zur Herstellung von Tabletten und anderen gepreßten Formulierungen können verträgliche und eßbare Tablettiermittel, die in der Galenik üblich sind, z.B. Kaisstärke, Laktose, Stearinsäure, Magnesiurastearat, Talk, Methylcellulose und dgl.
verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit geeigneten Hilfsstoffen zur Herstellung resorbierbarer harter oder weicher Gelatinekapseln verwendet werden.

Folgende -Formulierungen sind beispielsweise möglich:

1. Harte Gelatinekapseln: 1o ooo zweiteilige harte Gelatinekapseln zur oralen Verwendung, mit jeweils 2oo mg N-(2-Py
exo-bicyclc/"~3.1.o^/hexan-6-carboxamid werden aus folgenden Bestandteilen zubereitet:

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2201212	C* ο
2ooo	g
1616	6 S
129,	g ·
162	g
162

Έ- ( 2,-'Pyridyl) -exo-bicyclo/""^.1. Oj/
carboxamid

Maisstärke
Mineralöl, U.S.P.
Magnesiuiastearat, Pulver
Talk, U.S.P.

Das feinpulverige N-(2-Pyridyl)-exo-bicyclo/ 3.1. o_/7hexan-6-carboxaiaid wird sorgfältig mit den übrigen Bestandteilen vermischt und dann eingekapselt.

2. 'weiche elastische Kapseln: Einteilige weiche elastische Kapseln zur oralen Verwendung mit jeweils loo mg des "Wirkstoffs H- (2-Pyridyl)-exo~bicyclo_J/f"3.1. o^hexan-G-carboxandd v/erden in üblicher Weise hergestellt, indem man zunächst den V/irkstoff in einer solchen Menge Maisöl dispergiert, die die Masse zum Einkapseln geeignet macht.

3. Clsuspension: Eine Glsuspension zur oralen Verwendung mit je 2oo mg N-(2-Pyriayl)-exo-blcyclo/~3.1.o^yhexan-6-car"boxami d in 5 ml v/ird aus folgenden Komponenten hergestellt:

Süßstoff 3,5 g N-(2-Pyridyl)-exo-bicyclo^f"3.1 .oJh.exa.n-6-

carboxamid - 4oo g

Konservierungsmittel . 2o g

Antioxydationsmittel 1 g

Aroma 25 g Aluminiurnmonostearat-KaisÖl-Gel auf 1o ooo ml.

4. tabletten; 1o ooo Tabletten mit jeweils 25o mg W-(2-Pyridyl)-exo-bicyelo/""3,1 .OjJ/hexan-o-carboxamid worden aus folgenden Komponenten hergestellt:

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N-(2-Pyridyl)-exo-bicyclo/~3.1.o^

carboxainid 25oo g

Dicalciumphosphat 3o5c g

Methylcellulose, U.S.P. ( 15 c? ) 65 g

SaIk, gesiebt 45ο g

Calciupstearat, feinpulverig 35 g

Die Bestandteile werden in herkömmlicher V/eise vermischt und zu Tabletten mit 25o mg Wirkstoff komprimiert.

5. Sirup: Ein zuckerfreier Sirup zur oralen Verviendung mit jeweils 25o mg N-(2-Pyridyl)-exo-bicyclo/~3,1 .o/J}iexa.n-6~ carboxamid in 5 'ml wird aus folgenden Komponenten hergestellt

N-(2-Pyridyl)-exQ-bicyclo/"~3.1.Oj_7hexan-6-carlDOxamid 5oo g

Methylparaben, U.S.P. . 3 g

Sorbinsätire · . ' 3 g

Süßstoff 18g·

Aroma 3 ml

Glycerin . 15oo ml

entionisiertes Wasser auf 1o ooo ml.

Ein Teelöffel voll (5 ml) bis 1 Eßlöffel voll (15 ml) enthält somit 25o bis 75o mg des obigen Wirkstoffs.

Die genaue Dosierung äer erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Diabetes hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Im allgemeinen v/erden für Erwachsene zur oralen Verabreichung Dosiseinheiten von 5o bis 1oo mg Wirkstoff, kombiniert mit einem geeigneten pharmazeutischen Yerdünnungsmittel und/oder Gleitmittel bevorzugt. Ein bis zwei Dosierungseinheiten werden 1 bis 4 x täglich verabreicht. Der v/irksame Bereich liegt bei einer Gesamtdosis pro Sag von 5o bis 4ooo mg, die einzeln oder vorzugsweise in mehreren ge-

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sonderten Dosen verabreicht -werden»

Außer' den· obigen Hauptbestandteilen können entsprechende Formulierungen ferner andere, Blutzucker-senkende Verbindungen wie Tolbutamid, Chlorpropamid und Phenformin enthalten. Diese zusätzlichen V/irkstoffe können jLn den bei alleiniger Verabreichung üblichen Konzentrationen oder in niedrigeren ,Konzentrationen eingesetzt werden«

Die Ausgangsmaterialien I des erfindungsgemäßen Verfahrens werden erhalten, indem man beispielsweise die Bicycloalkancarbonsäure, die entweder bekannt oder auf bekannte Weise hergestellt v/erden kann (siehe z.B. J. Meinwald et al., J. Am. Chem. Soc. 85, 582-585 (1963) Y, ferner folgende Präparate 1 bis 6^)mit Thionylchlorid umsetzt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Exo-bicycloalkancarbonsäurechlorid oder -broinid in lösung mit einem Amin der Formel HpN-R₁ umgesetzt _s worin R. die obige Bedetitung besitzt. Als lösungsmittel verwendet man organische lösungsmittel, die gegenüber den I-ieaktionsteilnehmern inert und bei den angewandten Temperaturen, d.h. bei Raumtemperatur~ (2o bis 5o°C) flüssig sind. Die Reaktion kann zwischen etwa 1o und 5o°C durchgeführt werden.

Geeignete lösxxngsmittel sind Tetrachlorkohlenstoff, Chloro~ form, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran und dgl. Y/ird als Amin Ammoniak verwendet, so kann man mit einem teilweise wässrigen lösungsmittel arbeiten.

Die Reaktionszeit hängt von der neaktionstemperatur, den Reagentien, lösungsmitteln und dgl. ab, sie kann zwischen }/2 und 48 Stunden oder mehr betragen. Wach beendeter Umsetzung wird das rieaktioiisprodukt .in konventioneller \ieise abge-

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trennt, TDCiSi)IeIsVZeISe durch Extraktion, Chromatograph! oren, Kristallisation, Destillation -und dgl.

Präparat 1

Bi eye ~Lo£~"$. 1 .O_pi7iiex-2-en-6-endo-carbonalde]iyd.

Zu einer kräftig gerührten Suspension von 392,ο g (3,7 Hol) ■wasserfreiem Natriumcarbonat in einer Lösung von 276,4 g (3,o Mol) BicyclOjT"2.2.1_A7keptadien in 1,7 1 Hethylenchlorid werden 285 g 4o#ige Peressigsäure, die vorgängig mit 7,5 g Natriumacetat behandelt worden war, zugegeben. Während der Zugabe, die etwa 2 Stunden benötigt, v/ird die !Temperatur bei ca. 2o°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann noch 2 1/2 Stunden lang gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die anorganischen Peststoffe v/erden abfiltriert und mit Hethylenchlorid gewaschen. Aus vereinigtem Filtrat und Waschlösungen wird das Kethylsnchlorid durch eine Vigreux-Kolonne abdestilliert, das als !Rückstand erhaltene gelbe ül (etwa 4oo ml) v/ird direkt in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

Präparat 2

Bicyclo^f 3.1. o_Jtt7hex-2-en-6-endo-carbonsäure.

Der rohe Bicyclo_J/f"3»1 •o_-i>7hex-2-en-6-endo-carboxa3.dehyd aus der vorangehenden Stufe v/ird mit 85o g (5,ο Hol) Silbernitrat, 2 1 Wasser und 1 1 95/^igem Äthanol vermischt und kräftig gerührt. liline Lösung von 3oo g (7,5 Hol) Natriurahydro· xyd in 4 1 Wasser v/ird im Verlauf von 3 Stunden zugegeben. Die Reaktion ist schwach exotherm. Han läßt das Gemisch über Nacht stehen, dann v/erden die Feststoffe durch Gelite abfiltriert und mit Wasser gev/aschen. Das i'iltrat v/ird 3 x mit 1

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Keth^lenchlorid extrahiert, die Lxtrakte werden verworfen. :uaim v.'ird äio wässrige Phase mit 28o ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und 6 χ mit 1 1 I^ethylcnchlorid extrahiert« Der j-.xtrakt v.'ird über wasserfreiem Natriumsulfat Getrocknet _s das LööimgEiinittel wird im Vakuum entfernt, dabei erhält man 14S g gelbe Kristalle. Beim Kristallisieren aus etwa 800 ml Skellysolve B-Hexanen unter Verwendung von Aktivkohle (liarco) v/erden 131,7 g Bicyclo^**3.1 .o_J/7h-^ex°"2-en-6~endo-carbonsäure in Porm \;eißlicher Kristalle vom Schmelzpunkt 88 bis 91⁰C erhalten, G-esamtausbeute (aus Bicyclo^f 2_e2_e1_to_i7hcptaaien) 71>ö„

Präparat 3

Bic3»-clo^f"3.1. OjJ7hexan-6-e:ndo-carbonsäuro _β

-2-en-

131 ß Bicyclo/""3.1.o^ybex/^-o-endo-carbonsäure (I,p5 Kol) · vmrden in 5 gleiche Portionen unterteilt» Jede Portion wurde in 2oo ml absoluten Äthers gelöst, dann wurden o,5 g Platinoxyd augegeben und die Lösungen vmrden in einer Parr-Hydrier-. vorrichtung bei einem Anfangsdruck von 3,5 Atmosphären hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte (6 bis 8 Minuten' Dann ließ man die Keaktionsgefäße abkühlen, der Katalysator wurde abfiltriert und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft. Der Rückstand wurde aus 35^ ral Skellysolve B kristallisiert, v/obei 118 g (89/0 ßicyclo/~3.1 .o^hexan-G-endocarbonsäure in swei Portionen in i'Orin weißer Hadeln vom Schmelzpunkt 82-85⁰O erhalten wurden.

Präparat 4

i'iethyl-bicyclo/~3.1.

—. ~t endo-

18,9 g Bicyclo/73.1.o_<l7^^ex^a^-ö-carbonsäure (o,15 Mol) v/urden in kleinen Portionen zu einer ätherischen Diazomethanlösung

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zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemische über Nacht stehen, und überschüssiges Diazomethan wurde durch Zusatz von Essigsäure zerstört. Me Hälfte des Äthers wurde abdestilliert und die konzentrierte Lösung wiirde 2 χ mit wässriger Hatrium bicarbonatlösung und dann mit gesättigter Iiiatriumchloridlösung, extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel auf dem Dampfbad abdestilliert. Bei der Destillation des Rückstands bei vermindertem Druck wurden 19,8 g (94/0 Methyl-bicyclo/"~3.1 »°J-hexan-6-endo-carboxylat in Form eines farblosen GIs vom Siedepunkt 71-73°C erhalten.
Anal. 3er. für CgH₁₂O₂: C: 68,54; H: 8,63; Gef.: ' C: 68,36; H: 8,47.

Präparat 5

Exo-bicyelo/~"3.1. o^/

18,3 g I-Iethyl-bicyclo_J/f"3.1.Oj/
(o,13 Mol) wurden zu einer Lösung von 9,ο g (o,39 Hol) Natrium in 25o ml absoluten Äthanols zugegeben und 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Äthanol wurde abdestilliert und der Rückstand wurde 2 χ mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und im Kühlschrank gekühlt. Die sich abscheidenden gelben Kristalle wurden abfiltriert und mit, Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde in Skellysolve B gelöst, die organische Phase wurde von einer kleinen v/ässrigen Schicht abgetrennt und dann mit Aktivkohle (Darco) behandelt. Die resultierende farblose Lösung wurde auf ca. 4o ml eingeengt und gekühlt, wobei 12,4 g (76$) Exo-bicyelo/~3.1.o^Th-exan-ö-carbonsäure in Form großer farbloser Plättchen vom Schmelzpunkt 59,5 bis 61,5⁰C erhielt.

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Präparat. 6

.1. o_A7hexan-6-essigsäure.

5,8 g Exo-bicyclo/"3.1 .o^yiiezan-o-formylclilorid (o,o4o Mol) wurden in kleinen Portionen im Verlauf von 1o Hinuten unter kräftigem Rühren zu einer in einem Eisbad ä^bei 3 "bis 5 C gehaltenen Diazornethanlösung zugegeben. Nach 3o Minuten wurde die Rührung abgestellt und das Reaktionsgefäß wurde aus dein Bisbad- entnommen und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Ein Uhrglas wurde umgekehrt auf den Hals des Gefäßes gelegt, um den Verdunstungsverlust an !Diazomethan möglichst niedrig zu halten.

Das Reaktionsgefäß wurde dann 3 Tage lang in einem Abzug ungestört stehen gelassen. Darauf wurde das Gemisch in ein Becherglas überführt und man ließ die lösung eindunsten. Der so erhaltene rohe Rückstand enthielt gemäß Infrarot- und NHR-Spektrum das gewünschte Diazoketon. ir wurde ohne vorhergehende Reinigung einer Wolff-Umlagerung unterworfen.

Unter Rühren wurde zur Lösung des rohen Diazoketons in 3oo ml absoluten Methanols bei Raumtemperatur eine frisch zubereitete Lösung von 3,ο g Silberbenzoat in 3o ml Triäthylamin zugegeben. Fast sofort entwickelten sich Gasblasen. Sobald die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde weitere Silber- ' b%ζοatlösung (1 g Silberbenzoat in 1o ml Triäthylamin) zugesetzt, dann wurde noch 1 Stunde gerührt, danach wurde das Reaktionsgemisch mehrere Tage stehen gelassen. Anschließend wurde durch eine Schicht aus JDiatomeenerde (Celite) filtriert', das Filtrat wurde im Vakuum zu einem viskosen braunen öl eingeengt. Dieses wurde in 4oo ml Ither gelöst und nacheinander 2 χ mit 25o ml V/asser, 2 χ mit 25o ml 1n-Salzsäure und schließlich 2 χ mit 4oo ml wässriger gesättigter Hatriumbicarbonat-

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lösung gewaschen. Dann wurde die ätherische Lösung über v/acwerfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Valcmirn au einem χ·ο~ ' ten öl eingeengt, das bei der Vakuumdestillation 1,96 g (Gesamtausbeute 32^) Methyl-exo-bicyclo^/"~3.1 .Oj/7hexan-6-acetat in Form eines bißgrünen Öls vom Kp, = 7o°C ergab.

1,96 g des obigen Esters (o,o13 Mol), in 1o ml Äthanol gelöst, wurden mit 2o$ (Gewicht/Volumen) Kaliumcarbonat Io sung (4o ml) vermischt und unter kräftigem Rühren 2 Stunden lang schwach am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf iiaumtesrperatur wurde das jieaktionsgemisch mit 2oo ml VJasser verdünnt und 2 χ mit 2oo ml Äther gewaschen. Die wässrige Phase w\irde dann mit 2,5n-Schwefelsäure angesäuert und das resultierende s'aspendierte öl wurde mit Äther (2 χ 15o ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Nacht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen des Extrakts im Vakuum erhielt man ein nahezu farbloses, klares öl (1,4 g). Die Vakuumdestillation ergab 1,o5 g (58'jS Ausbeute) >Jxo-Dicyclo/~3.1.OjJ^hexan-o-essigsaure in Porm einer klaren, farblosen, nicht-kristallisierenden Flüssigkeit vom Kp₀ _Λ - S2°G Anal. Ber, für CgPI₁₂O₂ : C: 68,54; H: 8,63; Gef,: · C: 68,25; H: 8,53.

3)ie gemäß den obigen Präparaten erhältlichen Säuren ergeben mit Thionylchlorid oder Ihionylbromid die Säurechloride und Säurebromide der i'ormel I, die dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien dienen.

Beispiel 1

Exo-bicyclo/~3.1. OjZ/hexan-ö-carboxamid.

11,4 g Exo-bicyclo_i/~~3.. 1 .o^hexan-e-forrnylehlorid (o,o79 Mol) in 5ο ml Chloroform werden unter kräftigem Rühren zu einem

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Gemisch aus 5ο ml Chloroform und 55 ml 3obigem wässrigem Ammoniak zugegeben^ welches mittels eines ¥asserbades bei bis 25°C gehalten v/ircu Nach weiterem einstündigem Polaren scheidet sich ein nahezu farbloser kristalliner Peststoff ab, der abgesaugt, mit 1oo ml Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet v/ird. Beim Umkristallisieren aus Chloroform erhält man 5,7 g (58$) Exo-biuyclo/"^ ₀ 1 oO^hexan-o-carboxamia in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 198 bis 199°C_O

Anal. Ber.	für C₇Ii₁	,NOs Cs	67,	17;	H;	8	,86;	Ns	11	,19
Gef.-ϊ		Cg	67,	24;	H;	8	,74?	Ns	11	,13
Beispiel 2

Exo-bicyclo/"4.1.o_i7heptan~7~carboxamid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man bei Zusatz von Exo-bicyclo/~4.1.o_JJ7heptan-7-formylchlorid zu wässrigem Ammoniak die Titelverbindung.

Beispiel 3"

Exo-bicyclo_/~"5.1. OjJ/octan-S-carboxaraid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man bei Zusatz von Exo-bicyclo/""5.1 . o^jToctan-S-formylbromid in Chloroform zu wässrigem Ammoniak bei Raumtemperatur die i'itelverbindung.

Beispiel 4

Exo-bicyclo/""3.1. Oj^hexan-ö-acetamid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man bei Zusatz von Exo-bicyclo/~3.1.o^Thexan-ö-acetylchlorid in Chloroform

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zu wässrigem Azamoniak "bei-Raumtemperatur die Titelverbindung. Beispiel 5

Exo-Mcyclo/~4.1 .OjJlieptan-^-acetamid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man bei Zusatz von Exo-bicyclo/~4.1.o_A7heptan~7-acetylchlorid in Chloroform zu wässrigein Ammoniak bei Raumtemperatur die Titelverbindung.

Beispiel 6

Exo-bicyclo^~5.1.o^octan-S-acetamid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man bei Zusatz von Exo-bicyclo^S.1.o^yoctan-S-acetylbromid in Chloroform zu wässrigem Ammoniak bei Raumtemperatur die TiteIverbindung.

Beispiel 7

Exo-bicyclo/~3.1 .o_JL7hexän-6~carbox--p~anisid.

11,4 g Exo-bicyclo/~3.1.Oj/Thexan-G-formylchlorid (o,o79 Mol) in 5o ml Chloroform wurden zu einer Lösung von 1o,7 g p-Anisidin (o,o87 Hol) und 8,8 g Triethylamin (o,o87 Hol) in 1oo. ml Chloroform, die in einem Wasserbad bei 2o bis 25⁰C gehalten wurde, zugetropft. Das Amid schied sich teilweise während Zusatz des Säurechlorids als gelblicher kristalliner Peststoff ab. Das Eeaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und der pastöse Feststoff vnirde kräftig mit 15o ml 3n-Salzsäure 15 Minuten lang bewegt. Dann wurde sorgfältig mit Wasser und schließlich mit 1 obiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach einem letzten Waschen mit Wasser wurde der ieststoff au-

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nächst an der luft und dann im Vakuum bei 35 C in einem ■langsamen Stickstoffstrom getrocknet. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Chloroform, welches eine geringe.Kenge η-Hexan enthielt, wurden 11,7 g (64>j Ausbeute) Produkt vom Schmelzpunkt 18o,5-181°C erhalten.

Anal. Ber. für C₁₄H₁₇IiO₂: Os 72,7o; H: 7,41; -Ii: 6,06; ■ Gef.: C: 72,71; H: 7,58; M: 6,11.

•Beispiel 8

1.0.7hexan-6-carbo2canilid.

.üach der Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde Έχο-bicyclo-/"3.1.o^liexan-ö-formylchjorid in Chloroform zu Anilin und Triäthylamin in Chloroform bei Raumtemperatur zugegeben, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 9

■. 1. o_>.yheptan-7-carbox-m-nitroanilid.

ITach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Sxo-bicyclo-/~4.1 .o_j/7heptan-7-formylbromid in Chloroform bei Raumtemperatur zu m-Iitroanilin zugegeben, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 1o .

Ί.1.o^/octan-S-carbox-m-toluidid.

Hach der Arbeitsv/eise von Beispiel 1 wird Exo-bicyclo^"5 · 1 * octan-8-formylchlorid in Chloroform bei Raumtemperatur zu m-Toluidin zugesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Beispiel 11

Kxo-bicyclo/"~3.1.Oj/7hexan-6-carl3Ox-(o-chloranilid).

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird !Bxo-bicyclo-/~3·1. o^7hexan-6-for:i:ylbroinid in Chloroform boi j-.aumtemperatur z-u o-Chloranilin zubegeben, wobei man die ü'itelverbiiiduiig erhält.

Beispiel 12

]£xo-bicyclo/""4.1. Oj^Jiieptan-T-carbox-(m-trif luormethylanilid)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Lxo-bicyclo/"~4.1.ο_Λ7-heptan-7-formylbromid in Chloroform bei Kaumtemperatur zu m-TrilTuoranilin zugegeben, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 13

Lxo-bicyclo/ 5.1.o^

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Exo-bicyclo/~5.1-°j octan-8-acetylchlorid in Chloroform bei Kaumtemperatur zu m-Isopropoxyanilin zugegeben , wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 14

Exo-bicyclo/~5.1.o^jToctan-S-acet-Cp-bromanilid).

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Lxo-bicycloyf"5.1 *o octan-8-acetylchlorid in Chloroform bei Raumtemperatur au p-

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SAD ORIGINAL

Bromanilin zubegeben, wobei man die üJitelvorbinöung erhult, Beispiel 15 Bxo-bicyclo_i/~"3.1 . o^hexan-ö'-W-methylcarboxamid.

Hach der Arbeitsweise \ron Beispiel 1 wird i)xo-bicyclo-/~3.1.o_/7hexan-G-formylchlorid in Chloroform bei Raumtemperatur zu wässrigem Hethylamin zugegeben, v/obei man die 'i'itelverbindung erhält.

Beispiel 16

Exo-bicyclo/~4.1 .o_>/7lieptan-7-N-hexylacetamid.

Hach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Exo-bicyclo/~4.1.o_A7 heptan-7-acetylclilorid in Chloroform bei Raumtemperatur zu .Honohexylamin zugegeben, wobei man die 'i'it elver bindung erhält.

Beispiel 17

• 1 .o_Ä7°^c'fc^a'^I1~8"'(^II-butylcarboxamid).

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Exo-bicyclo- £"5 Λ .o^octan-S-formylbromid in Chloroform bei Raumtemperatur zu wässrigem Butylamin zugegeben, v/obei man die l'itelverbindung erhält.

Beispiel 18

Ή- (2 -Pyridyl) -exo-bicyclo/""? · 1 · o^hexan-ö-carboxamid.

11,4 g iixo-"bicyclo^"3.1 .o^hexan-o-formylchlorid (o,o79 Hol)

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in 5o ml Chloroform wurden unter kräftigein Iiuhren zu 82 g 2-Aminopyridin (ο,οδ? Mol) und 8,8 g iiriäthylamin (o,o&7 hoI) in 1oo ml Chloroform zugetropft.

Kan erhielt ein gelbes öl, welches beim Stehen über Nacht bei -15 C kristallisierte. Beim Umkristallisieren aus n-Hexan wurden 3,1 g li-(2-Pyridyl)-exo-bicyclo_J/~*3.1 . o^'Thexan-ö-carboxamid in Form hellbrauner Nadeln vom Schmelzpunkt 122 bis 123,5°C erhalten (Ausbeute 19,4/0· ~^i)a-& Filtrat wurde auf die Hälfte eingeengt und über Nacht auf -35⁰C abgekühlt, wobei man eine zweite Portion an Kristallen (1,o g) erhielt. Dieses Material wurde an 15o g Silikagel chromatographiert, wobei die Säule mit 3oo ml 1:1 Toluol-JJssigsäure eluiert wurde. ISs wurden 15 Fraktionen aufgefangen. Aus den Fraktionen 1 bis 3 erhielt man nach einmaligem Umkristallisieren aus η-Hexan o,3 g N-(2-Pyridyl)-exo-bicyclo/~3.1.o^Thexan-G-carboxamid vom Schmelzpunkt 123 bis 124°C. Anal. Ber. für C₁₂ H₁₄N₂O: C: 71,26; II: 6,98; N: 13,85; Gef.: C: 71,36; H: 7,25; 17: 14,12.

Beispiel 19

N-(2-Pyridyl)-exo-bicyclo/~"4.1 .o__wty^rheptan-7-carboxamid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 18 wurde Exo-bicyclo-/~*4.1 .Oj^heptan^-formylchlorid zu 2-/oninopyridin und üOriäthylamin zugegeben, v/obei die Titelverbindung resultierte, die durch Chromatographieren, wie in Beispiel 18 beschrieben, isoliert wurde.

Beispiel 2o

N-(2-Pyridyl)-exo-bicyclOj/~"5.1 .o^Joctan-S-carboxamid.

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Hach del· Arbeitsweise von Beispiel 18 wurde ".τ,χυ-bicyclü-Z~5.1 . o^7°ctan-8-i'oiiaylchlorid zu 2-Aminopyridiri. und [Criathylau: mitgegeben, wobei die '-Oitelverbindung resultierte, die.durch Chromatogr-.phieren nach der Vorschrift von Beispiel 18 isoliert wurde.

BeisOiel 21

I-(2-I^J5a-idyl)-exo-bicyclo/*"4.1 · ο jjhe-pta.ia.-'l-acetamid..

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 18 wurde Exo-bicyclo-/~*4.1 .o_JL7^neP''^:arL-7-acetylchlorid zu 2-Aminopyridin und l'riäthylaiLin augegeben₍wobei die litelverbindung recviltierte, die durch Ohromatographieren nach der Vorschrift von Beispiel isoliert wurde.

Beispiel 22

a-(2-Pyridyl)~exo-bicyclo/""5.1.o^/octan-S-acetamid.

Hach der Arbeitsv/eise von Beispiel 18 wurde Exo-bicyclo-/""5.1 .eV7°ctaii-8--acetylchlorid zu 2-Aminopyridin und Triäthylarain zugegeben, wobei die Titelverbindung resultierte, die durch Chror.iatogra.phi er en nach der Vorschrift von Beispiel isoliert wurde.

Nach der Arbeitsweise der vorangehenden Beispiele erhält man bei Umsetzung eines i'orinyl- oder Acetyl-exo-bicycloalkans der Formel I mit einer Aminoverbindung der Formel HpHR₁ andere Exo-bicycloallcancarbonsäureamide der Formel II, z.B. die Verbindungen

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Exo-bicyclo/""^.1. o^^J/hexan-ö- (Iv-äthylcarboxamid), Exo-bicyclo^"""^ · 1 ♦ o_x"Jhexo.n~G- (U-propylcarboxaLcid), Exo-bicyclo/"~3.1. OjJhexa.n-6-(H-isopropylcarboxaiaid), Exo-bicyclo_j(/'""3. 1. o^liexan-o-^-isoLutylacetairiid), Exo-bicyclo/ 3.1. o^hexan-ö- (iJ-pentylacetamid), Exo-bicyclo__//"~3 · 1. o^Tliexan-6- (N-isohexylacetarnid ),

1. o_A7keptan-7"(iI~methylcarboxamid) > 1. Oj~/lie-ptan~7 ~ (l\^T-me thylacetamid),

^·. 1. o_A7keptan-7-(K-isobut3riearboxamid)» Exo-bicyclo/~4.1 .o_>J_7li^eP"ta-n-7-i^;r-isopeirhacetamid), . 1 .o_#2_7heptan-7-(H'ⁱ-hexylcarboxaniid), . 1. o^Toctan-S- (Έ-methylacetamid) , Exo-bicyclo/"5.1. o^octan-S- (N-äthylcarboxamid ), Exo-bicyclo^S. 1. o^octan· 8-{N-hexylacetamid), Exo~bicyclo^/~*5.1. Oj/Joctem-S- (li-pentylcarboxamid), Exo-bicyclo^""^.1.o^Thexan-6-(carbcx-o-jodanilid), Exo-bicyclo/~3.1.o_A7hexan-6-carbox-(p-trifluormethylanilid), Exo-bicyclo^""3.1 .o_^7liGxan-6-carbox-(o-nitroariilid), i.xo-bicyclo/^4.1. o_JLi7lieptan-7-carboxanilid_f

1.o__i7heptan-7-carbox~(m-propylanilid), 1. o^octan-S-carboxanilid, Exo-bicyclo/~"5.1. o^o ctan-8-car box- (ra-trif luormethylanilid), Exo-bicyclo/~5.1. o^octan-S-carbox- (o-iTuoranilid), Exo-bicyclo^fS. 1. o^octan-e-carbox- (o-bromanilid), üxo-picyclo_ij/~"5.1. o^octan-Ö-carbox^o- j odanilid), iixo-bicyclo/~3.1 .o_A7hexan-6~acet(o~;jodanilid), Exo-bicyclo/~"3.1. o^hexan-ö-acetCp-trifluormethylanilid), Exo-bicyclo/~3.1. o^hexan-ö-acet- (o-nitroanilid), Exo-bicycloyf"4.1.o^7heptan-7-acetanilid, Exo-bicyclo_</~'4.1. o_J,_7heptan-7-acet- (in-propylanilid), Exo-bi eye lo^Jj. 1. o^7°ctan-&~acetanilid, Exo-bicyclo/~ 5.1 .o^octan-S-acet-On-trif luormethylanilid), Exo-bicyclo^"~5.1 .o^

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£xo~Mc;y cloyf~5 .1 . er./Oct.'Mfi-S-acet (o-Taroi-ionilirl.), Dxo-Mcyclo/~5 .1 . o^yoctan-S-acet-io-jodauilid), E- (2-Pyridyl) -exo-Mcy clojf "2.1. o^y^exai¹- 6-ace tamld, ■und d£l.

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Claims

Patentansprüche:

Exo-bicycloalkancarboxamide der Formel

in der η 1 bis 3» x O oder 1 und R, ein 7/asserstoff atom, einen Alkylrest nit I bis 6 Kohlenstoffatomen, einen 2-Pyridylrest, einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Trifluormethylrest substituierten Phenylrest bedeuten.
2. Exo-bicyclo-/"3«l»0._/-hexan-6-carboxamid als Verbindung nach Anspruch 1, in der η 1, χ 0 und R^ ein Wasserstoffatom bedeuten.
3. Exo-bicyclo-/"3.1.0. j?-hexan-6-carbox-p-anisid als Verbindung nach Anspruch 1, in der η 1, χ 0 und R, einen p-Methoxyphenylrest bedeuten.

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h. IT- (2-pyridyl) -exo -bicyclo-/" 3.1.0. J7-hexano-carboxamid als Verbindung nach Anspruch 1, in der n 1, χ 0 und R, einen 2-Pyridylrest bedeuten.

5· Verfahren zur Herstellung der Exo-bicycloalkanamide der Formel

^(CH2>n

in der η 1 bis 3» x 0 oder 1 und R, ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen 2-Pyridylrest, einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitrogrupp'e oder einen Trifluormethylrest substituierten Phenylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurehalögenid der Formel I

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und η und χ

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die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit einem Amin der Formel H₂N-R-,, in der R, die vorstehend genann te Bedeutung besitzt, umsetzt.

Für: The Up John jfJompany

(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt

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