DE2256538A1

DE2256538A1 - Penicillinderivat und seine herstellung und anwendung

Info

Publication number: DE2256538A1
Application number: DE2256538A
Authority: DE
Inventors: Edward Morton Cohen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1971-11-18
Filing date: 1972-11-17
Publication date: 1973-05-24
Also published as: GB1365028A; BE791532A; JPS5516436B2; AR195888A1; IL40752A0; DK137607B; AU4859872A; ZM17872A1; DD100262A5; DE2256538C2; FR2160653A1; DK137607C; JPS4861612A; NL7214681A; CH575953A5; FR2160653B1; OA04273A; LU66486A1

Description

Die Erfindung betrifft ein-Verfahren zur Herstellung des Probeneeidsalzes des Pivaloyloxymethylesters von D~(«)-a-Aminobenzylpenicillin, das ant!bakterielle Wirkung hat.

Probeneeid, dessen chemischer Name p«(Dipropylsulfamyl)« benzoesäure ist, ist eine bekannte Verbindung (Merck Index, 8. Auflage, Seite 866). Der D~(«)«-a-Amihobenzy!penicillinpivaloyloxymethylester ist ebenfalls bekannt (Acyloxymethyl Esters of Ampicillin,. Daehne et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1970, Bd. l^, Nr. 4, Seite 607). Dieser Ester ergibt bei oraler Verabreichung einen unerwartet hohen Blut« spiegel an D-(-)-a~Aminobenzylpenicillin, das auch als Ampicillin bezeichnet wird. Dieser Ester ist daher als anti« bakterielles Mittel in den Fällen, wo derzeit Ampicillin verwendet wird, verwendbar.

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Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zurHerstellung eines neuen Salzes, das in gleicher Weise verwendbar ist wie der D-i-J-a-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, außerdem aber gewisse wesentliche und unerwartete Vorteile gegenüber den oben beschriebenen Salzen, wie dem Hydrochloride das das bisher normalerweise verwendete Salz ist, hat.

Das neue Probenecidsalz des D-(~)-a-Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethylesters gemäß der Erfindung ist ein kristalliner Peststoff, der je 1 Mol des Probeneeids und des Penicillinesters enthält. Es ist geruchlos und praktisch geschmacklos, weitgehend unlöslich in Wasser und nur wenig löslich in niedrigmolekularen Alkanolen. Diese Eigenschaften sind unerwartet und von erheblicher Bedeutung, da sie die Herstellung pharmazeutischer Mittel, die geschmacklich annehmbar und daher von beträchtlichem Wert auf Gebieten der Medizin, wo ein antibakterielles Mittel zweckmäßig und oft vorzugsweise in der Form eines flüssigen oder zu kauenden Präparats, das für den Patienten nicht unangenehm ist, verabreicht wird, sind, ermöglichen. Die bisher verwendeten Salze des D-(-)-a-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethyIesters, insbesondere das Hydrochlorid, haben einen bitteren Geschmack, der natürlich für eine orale Verabreichung, insbesondere eine orale Verabreichung in der Form von Flüssigkeiten, von Nachteil ist. Auch Probeneeid hat einen bitteren Geschmack, und es ist überraschend, daß das Salz aus diesen beiden Verbindungen, von denen jede für sich einen bitteren Geschmack hat, praktisch geschmacklos ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Probenecidsalzes des Pivaloyloxymethylesters von D-(-)-«- Aminobenzylpenicillin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man im wesentlichen äquimolare Mengen an Probenecld und D~(~)-a-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethy!ester in einem

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geeigneten flüssiger^ Medium miteinander umsetzt. Gemäß einer bevorzugten Dürchführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird ein Reaktionsmedium, in dem die Ausgangsmaterialien löslich sind, das Endprodukt aber unlöslich ist, verwendet. Die Penicillinverbindung wird vorzugsweise in der Form eines MineralsäureadditionssalzesV insbesondere eines Hydrohalogenids, wie des Hydrochloride oder Hydrobromlds, verwendet. Das Probenecid wird vorzugsweise in der Form eines Alkalisalzes, wie des Natrium- oder Kaliumsalzes, oder des Ammoniumsalzes verwendet. Gemäß einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden also der D-(«)-a-Aminobenzylpenlcilllnpivaloyloxymethy!ester und das Probeneeid in der Form anorganischer Salze verwendet, so daß bei Beendigung der Umsetzung als zweites Reaktionsprodukt ein anorganisches Salz, das In , dem Reaktionsmedium löslich ist, erhalten wird. Wenn das Proben« eeidsalz des D-C-J-ct-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethyl- . esters in dem für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittel unlöslich oder nur wenig löslich ist, so wird es zweckmäßig in sehr reinem Zustand durch direkte Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, während das andere Reaktionsprodukt in Lösung bleibt. Wenn beispielsweise Kalium-probeneeid und D-C-J-a-AminobenzylpenicIllin-pivaloyloxymethylesterhydrochlorid in einem niedrigmolekularen Alkanol miteinander umgesetzt' werden, kristallisiert das gewünschte Probenecidsal-z von D-i-y-a-Aminobenzylpeniclllin-pivaloyloxymethylester, während das zweite Produkt, das Kaliumchlorid, in Lösung bleibt. . ' . ■ . ■

Obwohl für die Herstellung der neuen Verbindung im allgemeinen im wesentlichen äquimolare Mengen an den beiden Reaktionsteilnehmern verwendet werden, kann, sofern dies aus irgendeinem Grund erwünscht erscheint, auch einer der beiden Reaktionsteilnehmer in einem molaren Überschuß eingesetzt werden. Vorzugsweise wird das Verfahren in einem polaren organischen Lösungsmittel, in dem die Ausgangsmaterialien löslich, das gewünschte

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ant!bakterielle Salz gemäß der Erfindung aber unlöslich 1st, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind die nledrigmolekularen Alkenole, wie Methanol, Äthanol, Propariol oder iso- ' propanol. Jedoch sind natürlich auch andere organische Lösungsmittel, die den obigen Anforderungen an das Lösungsvermögen genügen, verwendbar. Damit die besten Ergebnisse erzielt werden, muß die Anwesenheit von Wasser In dem Lösungsmittel möglichst gering gehalten werden. Gewöhnlich werden die Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen von etwa 15 bis 5OX und vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur in solchen Mengen miteinander vermischt, daß die gebildete Lösung an Jedem Reaktlons- , teilnehmer gesättigt oder nahezu gesättigt ist, und das gewünschte kristalline Produkt wird durch Kühlen einer solchen Lösung erhalten. Kristallisationstemperaturen von etwa -10 bis etwa +10⁰C sind zweckmäßig, können natürlich aber, wie dem Fachmann bekannt ist, variieren.

Das neue Probenecidsalz des D~(-)-a-Aminobenzylpeniclllinpivaloyloxymethylesters kann als antibakterieller Wirkstoff in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden. Bei Verabreichung solcher Mittel wird ein höherer Blutspiegel an dem antibakteriellen Mittel (gemessen als Ampicillin), der länger erhalten bleibt, als wenn Mineralsäuresalze des D-(-)-a-Amlnobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylesters, insbesondere des Hydrochloride, in gleicher Weise verabreicht werden, erzielt. Diese Langzeitwirkung ist ein wesentlicher Vorteil, Insbesondere bei der Behandlung bakterieller Infektionen, die schwer zu bekämpfen sind. Außerdem hat das neue Salz gemäß der Erfindung den Vorteil, daß es geschmacklos 1st, während andere D-(-)^-Amlnobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester·"! salze einen bitteren Geschmack haben. Das neue Salz ist also von hohem Wert für die Herstellung von oral zu verabreichenden Mitteln, wie flüssigen Suspensionen oder Tropfen oder festen Präparaten, beispielsweise zu kauenden Tabletten oder Pillen. Die Abwesenheit eines Geschmacks ist natürlich bei pharmazeutischen Mitteln in der Form von Kapseln oder mit

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Überzügen versehenen Tabletten, bei denen der D~(«)~a-Äminobenzylpeniclllin-pivaloyloxymet hy !ester nicht mit der oralen Schleimhaut in Kontakt kommt, weniger, wesentlich als bei festen oder flüssigen Präparaten, bei denen der Geschmackssinn des Patienten angesprochen wird.

Pie nicht-giftigen pharmazeutisch annehmbaren Mittel gemäß der Erfindung können irgendeine der für orale Verabreichungen üblichen Formen, beispielsweise die Form von Tabletten, Kap-, sein und Flüssigkeiten der oben angegebenen Art, haben. Diese Mittel können außer dem antibakteriellen Wirkstoff gemäß der Erfindung die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendeten Zusätze, Füllstoffe und Verdünnungsmittel enthalten und können außerdem geeignete Geschmacksstoffe, Granulierungsmittel, Süßstoffe, Suspendiermittel, Härtungsmittel, Emulgatoren und dergl. enthalten. Die in diesen Mitteln enthaltenen inaktiven Bestandteile bilden nicht Gegenstand der Erfindung.

Feste Mittel gemäß der Erfindung können in der Form von Einheit sdosierungeh, die vorzugsweise je etwa 100 bis 1000 mg des Frobenecid-D-(-)«a-aminobenzylpenic illin-pivaloyloxymethylesters enthalten, hergestellt werden. Flüssige Mittel, wie Suspensionen oder Dispersionen, enthalten vorzugsweise das neue Salz gemäß der Erfindung in einer Menge von etwa 25 bis j500 mg/ral und insbesondere etwa 50 bis etwa I50 mg/mio Für die Herstellung flüssiger Mittel wird im allgemeinen vorzugsweise zunächst ein trockenes Pulver, das kurz vor seiner Verwendung zu einer flüssigen Dosierung verarbeitet werden kann,? hergestellt. Natürlich können sowohl in festen als auch in flüssigen Mitteln geringere Konzentrationen an .dem antibakteriellen Mittel verwendet werden, was jedoch keinen besonde-. ren Vorteil mit.sich bringt. Auch höhere Konzentrationen als die oben angegebenen können verwendet werden, wobei sich die oberen Grenzen im allgemeinen aus der pharmazeutischen Verar« belt barkeit und der Verträglichkeit ergeben. Wenn- das neu© Salz gemäß der Erfindung wegen seiner geschmacklichen Vor«.

teile verwendet wird, muß bei den höheren Konzentrationen dafür gesorgt werden, daß die Mittel für den Patienten angenehm 'bleiben.

Geschmacklich annehmbare wäßrige Formen solcher Mittel sind beispielsweise:

Bestandteil

Nr. 1

, 2

Probenecidsalz des D-(-)-a- Aminobenzylpenicillih- pivaloyloxymethylesters	270	mg	540	mg
Amaranth FDAC Red No. 2	0,70	mg	0,70	mg
Antifoam C Emulsion (S11icon-Emulsion)	0,15	mg	0,15	mg
Kirschgeschmacksstoff	20,0	mg	20,0	mg
Rohrzuckerpulver	3,00	mg	3.00	mg

Zur Herstellung solcher Suspensionen wird das färbende Mittel, Amaranth FD&C Red No. 2, und etwa die Hälfte des Rohrzuckers miteinander vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Masohenweite von 0,25 mm (No. 60 screen) passiert. Die Siliconemulsion und der Rest des Rohrzuckers werden für sich miteinan· der vermischt und ebenfalls duroh ein Sieb mit einer lichten Masohenweite von 0,25 mm passiert. Beide Gemische werden einem Gemisch der restlichen Bestandteile, einschließlich des antibakteriellen Mittels, zugesetzt, und das so erhaltene Produkt wird gründlich durchmischt und duroh ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,18 mm (No. 80 screen) passiert. Das so erhaltene trockene Pulver wird durch Zugabe von 5 ml Wasser zu einer wäßrigen Suspension verarbeitet.

Eine zu kauende Tablette enthält beispielsweise die folgenden Bestandteile}

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£. .15243	?	mg je	Tablette
Bestandteile	270 -	i080
Probenecidsalz des D«-(~)-a-' Aminoben zy lpenic111in- pivaloyioxymethylesters	750	-,.
.. Mannit	4 - 5
Saccharin-Natrium	50.**	80
Acacia	10 -	25
getrockneter Geschmacksstoff	30 -	50
Magnesiumstearat

Um eine solche Tablette herzustellen, werden das Probenecidsalz und Mannit durch ein Sieb mit einer lichten Masehenweite von 0,84 mm (No. 20 mesh) passiert und 15 Minuten miteinander vermischt. Das Gemisch wird mit einer Dispersion des Acacia in Wasser benetzt, und das feuchte Produkt wird durch ein Sieb mit einer lichten Masehenweite von 2,0 mm (No.-10 screen) passiert und getrocknet. Dieses Produkt wird dann durch Passier ren durch ein Sieb mit einer lichten Masehenweite von 1,2 mm (No. 16 screen) vermählen und mit dem Saccharin-Natrium, dem getrockneten Geschmacksstoff und dem Magnesiumstearat vermischt. Das so erhaltene Gemisch wird unter Verwendung eines 24/52"-Stempels zu Tabletten verpreßt. Das Verfahren wird mit solchen Mengen an den Bestandteilen durchgeführt, daß 1000 Tabletten erhalten werden.

Gemäß einem weiteren Beispiel für eine Einheitsdosierung können Tabletten, die je.. 0,540 g an dem Probenecidsalz des D-(-)-a-Aminobenzylpenicillin'-pivaloyloxymethylesters enthalten, wie folgt hergestellt werden?

Bestandteile

Probenecidsalz des D-(-)-a-Aminobenzy!penicillinpivaloyloxymethylesters

Lactose Polyvinylpyrrolidon Maisstärke Talcum Magnesiumstearat

540 55 7

50 25 3

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Der Pivaloyloxymethylester und die Lactose werden durch ein Sieb mit einer lichten Naschenweite von 0,84 mm (20 mesh per linear inch sieve) passiert und 15 Minuten miteinander vermischt. Das Gemisch wird mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 95^-igem Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,0 mm (10 mesh per linear inch screen) passiert und dann bei 38¹E getrocknet. Nach Abdampfen des Alkohols werden die Granalien auf einem Sieb mit einer lichten Maschenwelte von 1,2 mm (16 mesh per linear inch sieve) aufgebrochen und mit der Maisstärke, dem Talcum und dem Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wird mit Stempel und Matrize von 16/52 inch zu Tabletten von Je 0,68 g Gewicht verpreßt, und es werden 1000 Tabletten, die je 0,540 g an dem Probenecidsalz enthalten, erhalten.

Beispiele für Kapseln, die die neue Verbindung gemäß der findung enthalten, sind:

Bestandteile

Probenecidsalz des D-(-)««*- Aminobenzylpenic illinpivaloyloxymethylesters

Mikrokristalline Zellulose

Modifizierte Nahrungsmittelstärke
(Food starch modified)

Magnesiumstearat U.S.P.

Kapsel Nr. 1	Kapsel Nr. C
270 mg	540 mg
14 mg	28,5 mg
14 mg	28,5 mg
2 mg	3 mg

300 mg

600 mg

Die Bestandteile mit Ausnahme des Magnesiumstearats werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh screen) passiert und dann 15 Minuten miteinander vermischt. Das Megnesiumstearat wird durch ein Sieb mit einer lichten Macchenweite von 0,15 mm (100 mesh screen) passiert und den Übrigen Bestandteilen zugesetzt, und das ganze Gemisch wird 15 Minuten durchgemischt. Dann wird dae Produkt in üblicher Weise in Kapseln-eingefüllt.

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele welter veranschaulicht. .

Beispiel ί

Einer Lösung von 504 mg D-(-).Ki5«»Aminobenzylpenicillin« pivaloylöxymethylester-hydrochlorid in 10 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 325 mg Kalium-proben« ecid in 5 ml Methanol zugesetzt» Die so erhaltene. Lösung wird unter Rühren 2 Stunden auf etwa -5⁰C gekühlt, während welcher Zeit das Probeneoidsalz des D-(-)-<s«Aminobenzyl~ peniclllin-pivaloyloxymethylesters kristallisiert« Das Ge« misch wird filtriert» und das kristalline Probeneeid wird mit destilliertem Wasser gewaschen und bei etwa 30⁰C ge« trocknet.

Beispiel 2

Einem-Gemisch von 85,5 g Probeneoid in 250 ml Methanol wer- den Ii4 ml 2,63η Natriummethoxyd zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff filtriert. Das Piltrat wird un« ter gründlichem Rühren einer Lösung von 155 g D«(«)*-a«Amino« benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester-hydrochlorid in 700 ml Methanol zugesetzt* wobei der Zusatz bei Raumtemperatur innerhalb 10 Minuten erfolgt. Der für die Zugabe verwendete Kolben wird mit 35 RiI Methanol gewaschen-, und die Waschflüssigkeit wird dem Reakt ions gemisch zugesetzt«, Das gesamte Gemisch wird dann angeimpft und unter Rühren unter Stickstoff i Stunde auf 2 bis ,3⁰C und dann 90 Minuten auf -15Έ gekühlt, wobei die Kristallisation des Probeneeid-*· salzes des D-(-)-a-Aminobenzylpsnicillin«plvaloy.lo3cyraethylesters erfolgt. Dann wird das Gemisch, filtriert, und der Feststoff wird mit kaltem Methanol und dann mit Eiswasser. gewaschen. Das feste kristalline Produkt wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. F etwa 193¹¹C (Zers.),

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung des Probeneoidsalzea des Pivaloyloxymethylesters von D-(-)-a-Aminobenzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureadditionssalz des Pivaloyloxymethylesters von D-(-)~a~Aminobenzylpeniciilin und ein Alkallsalz von Probeneoid in einem Reaktionsmedium, in dem die Reaktionsteilnehmer löslich, das Reaktionsprodukt aber unlöslich ist, innig miteinander in Kontakt bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium ein niedrigmolekulares Alkanol verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrohalogenid des Pivaloyloxymethylesters des D-(-)-a-Aminobenzylpenlcillins verwendet.
4. Probenecidsalz des Pivaloyloxymethylesters des D-(-) «cj-Aminobenzylpenicilllns.
5. Pharmazeutisches Mittel, daduroh gekennzeichnet, daß es das Probenecidsalz des Pivaloyloxymethylesters von D-(-)-a~Aminobenzylpenicillin in innigem Gemisch mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
6. Mittel nach Anspruoh 5$ daduroh gekennzeichnet, daß der Träger eine Flüssigkeit istr
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß der flüssige Träger Wasser ist.

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8. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekenn« zeichnet, daß es eine Suspension von etwa 25 bis j50 mg des Pro"beneeidsalzes des Pivaloyloxymethyl« esters von Ö-(-)-a-Aminobenzylpenicillin je ml wäßrigem flüssigem Träger ist.
9. Mittel nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet , daß es die Form fester Einheitsdosierungen hat und je Einheitsdosierung etwa 100 bis 1000 mg Wirkstoff enthält.

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