DE2252487C3

DE2252487C3 - Propanolamin-Derivate und deren Verwendung als Mikrobicide

Info

Publication number: DE2252487C3
Application number: DE19722252487
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr. Holtschmidt; Guenter Dr. Schwarzmann
Original assignee: TH Goldschmidt AG
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1972-10-26
Filing date: 1972-10-26
Publication date: 1979-07-19
Also published as: DE2252487A1; DE2252487B2

Description

Der vorliegenden Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Mikrobicide, insbesondere als Bakterieide oder Fungicide, verwendbar.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in technisch einfacher Weise durch Umsetzung von 3-Aminopropanol mit z. B. n-Octylchlorid, n-Octylbromid, n-Dodecylchlorid oder n-Dodecylbromid im Molverhältnis 5:1 bis 1:5, vorzugsweise 4:1 bis 1 :1, in Gegenwart von Säureakzeptoren bei Temperaturen von 90 bis 140⁰C Als Säureakzeptoren eignen sich hierbei NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, CaO, CaCO₃ und der eingesetzte 3-Aminopropylalkohol selbst Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch z. B. durch Destillation isoliert werden. Eine Destillation kann unterbleiben, wenn technische Reinheit genügt Bei der Reaktion mit Dodecylhalogenid entsteht auch 4-Oxa-hexadecylamin-(1). Dieses Produkt stört nicht bei der erfindungsgemäßen Verwendung als mikrobicider Wirkstoff und kann somit im Reaktionsgemisch verbleiben.

Zur Herstellung von die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Zubereitungen löst man jene in Wasser, Alkohol, Glykoläthern oder deren Gemischen unter Zusatz von Säuren, wie Essig-, Ameisen-, Milch-, Wein- Zitronen-, Salz-, Phosphor- oder Salpetersäure, so daß vorzugsweise ein pH-Wert von 5 bis 8 resultiert

Zur Regulierung des Schaumverhaltens können nichtionogene Tenside zugesetzt werden, wie z. B. die Additionsprodukte von Äthylenoxid an Laurylalkohol, Isotridecylalkohol, Isooctylalkohol, Isooctylphenol, Nonylphenol und Fettsäureglyceride, ferner die Copolymerisate von Äthylenoxid und Propylenoxid sowie oxyäthylierte Fettsäureamide und -amine, soweit ihr nichtionogener Charakter überwiegt

Von besonderem Vorteil ist die Kombination der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit quaternären Ammoniumverbindungen. Die Möglichkeit einer solchen Kombination ist dem Fachmann bekannt und z. B. in dem Buch »Surface Active Agents«, 1949, S. 452 und 453, von Schwanz und Perry, beschrieben. Beispiele geeigneter quaternärer Ammoniumverbindungen sind: Alkyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid (die Kettenlänge der Alkylgruppe beträgt 12 bis !4 Kohlenstoffatome),

Alkyl-pyridiniumchlorid

(Alkylrest wie vorstehend definiert), Alkyl-di-oxyäthyl-benzyl-ammoniurnchlorid

(Alkylrest wie vorstehend definiert), Alkyl-trimethyl-ammonjumbromid

(Alkylrest wie vorstehend definiert), Alkyl-oxyäthyl-meihyl-benzyl-ammoniumchlorid

(Alkylrest wie vorstehend definiert). Der Vorteil des Zusatzes dieser quaternären Aramoniumverbindungen zu dem Wirkstoffgemisch besteht insbesondere darin, daß die damit hergestellten Desinfektionsmittellösungen ganz besonders lagersjabil sind, ohne irgendwelche Trübungen oder Absetzur.gserscheinungen zu zeigen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders hautverträglich. Dies trifft insbesondere auf die Verbindung 4-Aza-hexadecanol-(l) zu. Dies war überraschend, weil andere alkylierte Amine, wie beispielsweise die in der DE-OS 1944 255 beschriebenen Verbinduiigen

CI₂H₂₅-NH-Ch₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH₂ bzw. C₈HI₇-NH-CH₂-CH₂-NH-Ch₂-CH₂-NH₂

eine erheblich höhere Reizwirkung auf das Kaninchenauge besitzen.

Im Falle der nach Beispiel 2 entstehenden Mischung aus 4-Aza-hexadecanol-(l) und 4-Oxa-hexadecyl-

jo amin-(l) ist es — wie oben ausgeführt — nicht erforderlich, das als Nebenprodukt anfallende 4-Oxahexadecylamin-(l) abzutrennen, da sich gezeigt hat, daß eine Zubereitung dieser Mischung die gleiche Wirksamkeit besitzt, wie entsprechende Zubereitungen der

J5 beiden Einzelkomponenten. Dies sei in den Beispielen 7 und 8 sowie den dazugehörigen Tabellen III I und 2 demonstriert

Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung und Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie spezielle Zubereitungen.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Beispiel 1 ⁴^ Herstellung von 9-Oxa-13-aza-heneikosan

In einem 3-1-Dreihalskolben, ausgestattet mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer, werden 5 Mol 3-Aminopropanol, 8 Mol NaOH und 10 ml H₂O

w vorgelegt Man fügt dann portionsweise unter Rühren 5 Mol n-Octylchlorid zu und erhitzt anschließend ca. 1 Stunde auf 130° C. Danach dekantiert man noch heiß vom anorganischen Rückstand und unterwirft die flüssige Phase einer fraktionierten Vakuumdestillation.

Nach einem Vorlauf von 3-Aminopropanol, Wasser, 4-Aza-dodecanol-(l) und 4-Oxa-dodecylamin-(l) gehen zwischen 157 und 161⁰C und 0,66 mbar 168 g reines 9-Oxa-13-aza-heneikosan über.

Klementaranalyse für Ciqll₄|NO (Molgewicht 300):

Berechnet

Gefunden

C 76,2 Gew.-%

H 13,8Gew.-%

O 5,3 Gew.-%

N 4.7 Gcw.-%

C 75,7 Gcw.-%

Il 13,8Gew.-%

O 5,6 Gew.-Vo

N 4,7 Gew.-%

Beispiel 2

Herstellung von 4-Aza-hexadecanol-(l) im Gemisch mh4-Oxa-bexadecylainin-{l)

In einem 4-1-VierhaIskoIbeii, ausgestattet mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Rückflußkühler, werden 16 Mol 3-Aminopropanol6,4 Mol NaOH und 2 Mol Dodecylbromkl vorgelegt Zu diesem Gemisch tropft man dann langsam wehere 2 Mol Dodecylbromid und erhitzt noch 5 Stunden auf 130⁰C Nach Abkühlung des Reaktionsproduktes wird der anorganische Niederschlag abgetrennt Das Ffltrat wird einer fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen. Nach Abtrennung des Vorlaufes, u. a. unuaagesetztes 3-Anunopropanol, gehen bei 94 bis 96° C und 0013 mbar 210 g 4-Oxa-hexadecylamin-(l) (a) und bei 125 bis 128°C und 0,013 mbar 351 g 4-Aza-hexidecanoKl)(b)über.

Elementaranalysen für Ci₅H₃₃NO (Molekulargewicht 243):

Berechnet Gefunden für (a) Gefunden für (b)

C 74,1 Gew.-%

H 13,5Gew.-%

0 6,6 Gew.-%

N 5,8 Gew.-%

C H O

73,8 Gew.-%

13,3 Gew.-%

8,9 Gew.-%

5,6 Gew.-%

C H O

74,6 Gew.-% 13,2 Gew.-»/.

6.7 Gew.-%

5.8 Gew.-%

Herstellung von Zubereitungen mit erfindungsgemäßen Verbindungen

Beispiel 3

10 Gewichtsteile S-Oxa-O-aza-heneikosan, 10 Gewichtsteile eines Additionsproduktes von 12 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Isotridecylalkohol, 10 Gewichtsteile Essigsäure, 30 Gewichtsteile Athylglykol und 40 Gewichtsteile Wasser werden unter Rühren und Erwärmen auf etwa 50°C homogenisiert Ma« erhält eine gelbgefärbte, klare und schäumende Lösung, die beliebig wasserverdünnbar ist

Beispiel 4

10 Gewichtsteile 9-Oxa-13-aza heneikosan, 12£ Gewichtsteile einer Lösung, die 80%

C₁₂H

12Π₂₅

Cl

Beispiel 6

10 Gewichtsteile 4-Aza-hexadecanoHl), wichtsteüe einer Lösung, die 80%

und 20% Äthanol enthält sowie 10 Gewichtsteile Essigsäure und 67,5 Gewichtsteüe Wasser werden unter Rühren und Erwärmen auf etwa 40"C homogenisiert Man gelangt so zu einer hellgelben, klaren Lösung, die mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar ist

Beispiel 5

10 Gewichtsteile 4-Aza-hexadecanol-(l), 10 Gewichtsteile eines Additionsproduktes von 12 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Isotridecylalkohol, 10 Gewichtsteile Essigsäure und 70 Gewichtsteüe Wasser werden unter Rühren und Erwärmen auf etwa 50° C homogenisiert Man erhält eine gelbliche, klare Lösung, die mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar ist

C₁₂H₂₅-N-CH₂ CH₃

Cl'

und 20% Äthanol enthält, sowie 10 Gewichtsteüe Essigsäure und 67,5 Gewichtsteüe Wasser werden unter Rühren und Erwärmen auf etwa 40⁰C homogenisiert Man erhält so eine schwachgelbe, klare Lösung, die mit Wasser verdünnbar ist

Beispiel 7

Hergestellt nach Beispiel 2 werden 5 Gewichtsteüe 4-Aza-hexadecanol-(l), 5 Gewichtsteile 4-Oxa-hexadecylamin-O) und 10 pewichtsteile eines Additionsproduktes von 12 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Isotridecylalkohol, 10 Gewichtsteile Essigsäure und 70 Gewichtsteüe H₂O unter Rühren und Erwärmen auf etwa 50⁰C homogenisiert Man erhält eine gelbgefärbte, klare und schäumende Lösung, die mit H₂O verdünnbar ist

Die Lösung wird mit Wasser auf die verschiedenen Gebrauchskonzentrationen eingestellt der pH-Wert mit Essigsäure auf 7,0 gebracht (Werte Tabelle III I).

Beispiel 8

Ebenfalls hergestellt nach Beispiel 2 werden 5 Gewichtsteüe 4-Aza-hexadecanol-(l), 5 Gewichtsteüe 4-Oxa-hexadecylamin-(l) und 124 Gewichtsteüe einer r, Lösung, die 80%

CH.,

C₁₂H₂₅-N-CH,

Cl

und 20% Äthanol enthält sowie 10 Gewichtsteüe Essigsäure und 674 Gewichtsteüe H₂O unter Rühren und Erwärmen auf etwa 40⁰C homogenisiert Man gelangt so zu einer hellgelben, klaren Lösung, die mit

H₂O mischbar ist Die Lösung wird mit Wasser auf die verschiedenen

Gebrauchskonzentrationen eingestellt der pH-Wert mit Essigsäure auf 7,3 gebracht (Werte Tabelle 111 2).

Bakteriologische Untersuchungen

Die Untersuchung der bakteriologischen Eigenschaften erfolgt gemäß den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie, 2. Auflage, G. Fischer-Verlag, Stuttgart, 1969.

In den Tabellen ist die Konzentration angegeben, bei der nach einer Einwirkungszeit von 10 Minuten kein Keimwachstum mehr beobachtet werden konnte.

I. Bakteriologische Wirksamkeit von 9-Oxa-13-azaheneikosan im Suspensionsversuch

1. Es wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine Zubereitung hergestellt welche neben 9-Oxa-13-aza-heneikosan gleiche Gewichtsteüe eines nichtioni schen Tensids, hergestellt durch Umsetzung von 12 Mol Äthylenoxid mit 1 Mol Isotridecylalkohol, enthält. Der pH-Wert der 0,1% Wirkstoff enthaltenden wäßrigen

Lösung wird durch Zusatz von Essigsäure auf 5,0 0,1% Wirkstoff enthaltenden wäßrigen Lösung wird mit eingestellt. Essigsäure auf 7,2 eingestellt

Teststamm

Konzentration

S. aureus E. coli P. yulgaris P. aeruginosa C albicans

0,005

0,05

0,001

2. Es wird nut den erfindungsgemäßen Verbindungen eine Zubereibuig hergestellt, welche neben 9-Qxa-13-aza-heneDcosan das l,25fache einer Lösung, die zu 80% aus

CH₃

Q₂H₂₅-N-CH₂ CH₃

Cl

und 20% Äthanol besteht, enthält Der pH-Wert der 0,1% Wirkstoff enthaltenden wäßrigen Zubereitung wird durch Zusatz von Essigsäure auf 7,5 eingestellt

Teststamm

Konzentration

S. aureus E. coli P. vulgaris P. aeruginosa C. albicans

0,001

0,01

0,001

IL Bakteriologische Wirksamkeit von 4- Azahexadecanol-(l) im Suspensionsversuch

1. Es wird mit den erfindungsgemäBen Verbindungen eine Zubereitung hergestellt, welche neben 4-Aza-hexadecanol-(l) gleiche Gewichtsteile eines nichtionogenen Tensids, das durch Anlagerung von 12 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Isotridecylalkohol erhalten wird, enthält Der pH-Wert der 0,1% Wirkstoff enthaltenden wäßrigen Lösung wird durch Zusatz von Essigsäure auf /,5 eingestellt

Teslstamm

Konzentration in·/.

S. aureus	0,05
E. coli	0,05
P. vulgaris	0,05
P. aeruginosa	0,05

2. Es wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine Zubereitung hergesellt, welche neben 4-Aza-hexadecanol-(l) das l,25fache einer Lösung, die zu 80% aus

CH₃

Cl

und 20% Äthanol besteht, enthält Der pH-Wert der Teststamm

Konzentration

S. aureus	0,001
E. coli	0,005
P. vulgaris	0,005
P. aeruginosa	0,01

HL Bakteriologische Wirksamkeit des nach Beispiel 2

hergestellten Gemisches aus 4-Aza-bexadecanol-{l) und 4-Oxa-hexadecyiamm^l) im Gewichtsverhältnis 1:1

imSuspensionsversuch

1. Es wird hieraus eine Zubereitung hergestellt, welche zusätzlich gleiche Gewichtsteile eines nichtionischen Tensids, hergestellt durch Umsetzung von 12 Mol Äthylenoxid mit 1 Mol IsotridecylalkohoL enthält Der pH-Wert der 0,1% Wirkstoff enthaltenden wäßrigen Lösung wird durch Zusatz von Essigsäure auf 7,2 eingestellt

Tabelle III I

Testslamm

Konzentration

S. aureus	0,01
E. coli	0,05
P. vulgaris	0,05
P. aeruginosa	0,01

2. Es wird mit den vorgenannten Verbindungen eine Zubereitung hergestellt, welche zusätzlich das l,25fachte einer Lösung, die zu 80% aus

Q₂H₂

-N-

CH₃

CH₂-

Cl

und 20% Äthanol besteht, enthält Der pH-Wert der 0,1% Wirkstoff enthaltenden Lösung wird durch Zusatz von Essigsäure auf 63 eingestellt

Tabelle III2

Teststamm

Konzentration

S. aureus	0,001
E. coli	0.005
P. vulgaris	OjÖ05
P. aeruginosa	0,01

IV. Die in den Beispielen 4,6 und 8 als Lösungsvermittler eingesetzte quaternär« Ammoniumverbindung wird zum Vergleich in der gleichen KrHt^entration wie in den Beispielen 4, 6 und 8 beim gleichen pH-Wert geprüft Das Ergebnis befindet sich in der folgenden Tabelle.

Testslamm

Konzentration
in %

S. aureus	0,0025
E. coli	0,005
P. vulgaris	0,005
P. aeruginosa	0,025

V. In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse ι ο niedergelegt, die bei Verwendung von Hexachlorophen als bekanntem Desinfektionsmittel erhalten werden. Literatur Ober Brauchbarkeit des Hexachlorophene kann K. H. Wallhäußer, H. Schmidt in -

Sterilisation, Desinfektion, Konservierung, Chemothe rapie — Gg. Thieme Verlag Stuttgart, 1967, S. 193 entnommen werden.
pH-Wert 7,7

Teststamm

S. aureus

E coli
P. vulgaris
P. aeruginosa
S. dublin

Konzentration in %

0,05

Bei diesen Teststämmen ist auch nach einer Einwirkungszeit von K Minuten und einer Wirkstoffkon zentration von 0,1% noch Keim wachstum zu beobachten.

Augenreiztest am Kaninchen

Es liegt in der Natur der Sache, daß ein Desinfektionsmittel bei der Anwendung auf belebte Materie auch mit der menschlichen und tierischen Haut in Berührung kommen kann. Es sollte deshalb neben guten bakteriologischen Eigenschaften auch eine möglichst geringe Reizwirkung gegenüber dieser Haut aufweisen. In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse bei der Verwendung einer 0,5%igen wäßrigen Lösung de

2» erfindungsgemäßen Verbindung 4-Aza-hexadecanol-(l wiedergegeben. Der pH-Wert dieser Lösung wurd< jeweils auf 5 eingestellt Die Prüfung erfolgte nach de; Methode von Draize (J. H. Draize und E. A K e 11 e y »Drug and Cosmetic Industry«, 71 [1952], S. 3( und 37 und 118-120).

0,5%ige wäßrige Lösung von 4-Aza-hexadecanol-(l):

Kaninchen Nr.
1 2

Mittelwert

2. Tag

3. Tag

4. Tag

A	2	1	1	1	2	1
B	1	1	1	1	1	1
C	1	1	1	1	1	1
	4X2 =8	3X2 =6	3X2 =6	3X2 =6	4X2 =8	3X2 = 6
A	1	1	1	1	1	1
B	1	O	1	1	1	O
C	O	O	O	O	O	O
	2X2 = 4	1X2 =2	2X2 =4	2X2 =4	2X2 =4	1X2=2
A	1	O	1	1	1	O
B	O	O	O	O	O	O
C	O	O	O	O	O	O
	1X2 =2	O	1X2 =2	1X2 =2	1X2 =2	O
A	O	O	O	O	O	O
B	O	O	O	O	O	O
C	O	O	O	O	O	O

6,7

3,3

1,3

Wie aus der Tabelle klar hervorgeht, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung in der fünffachen Anwendungskonzentration (für die Verwendung in der sie mit den in der deutschen Offenlegungsschrii 19 44 255 beschriebenen alkylierten Aminen

CI₂H₂₅-NH-CH₂-Ch₂-NH-CH₂-CH₂-NH₂

Praxis genügt, wie aus den bakteriologischen Ergebnis- 55

sen hervorgeht, eine 0,l%ige Lösung) eine erstaunlich ,,7, _MH _nl, _nv, _M„ _niJ ~„ _KTU

niedrige Reizwirkung. Zum Vergleich sind ™ *- C₈H₁₇-NH-CH₂-CH₂-NH-Ch₂-CH₂-NH₂

„ _a- _a in der

folgenden Tabelle die Ergebnisse zusammengefaßt, wie erhalten werden.

Kaninchen Nr.

1 2

Mittelwer

A	7X2	3	6X2 =	2	7X2	3	8X2 =	3	7X2	3
B	2	2	2	3	2
C	2	2	2	2	2
	= 14	12	= 14	16	= 14

14,0

Fortsetzung

Kaninchen Ν:· 1

10

Mittelwert

2. Tag

3. Tag

4. Tag

7. Tag

A B C

5X2 =

3X2=

1 1 0

2X2 =

0 0 0

4X2 =

3x2 =

1X2 =

6X2 = 12

4X2 = 8

2X2 = 4

0
0
0

6X2 - 12

5X2 = 10

0 2X2 = 4

0 0 0

5X2 = 10

4X2= 8

0 2X2 = 4

0 0 0

10,4

7,6

3,6

Claims

Patentansprüche:

1. Propanolamin-Derivate der allgemeinen Formel

N-CH₂-CH₂-CH₂OR

in der R ein Wasserstoffatom, eine n-CeHiz- oder eine n-C^H^-Gruppe ist, mit der Maßgabe, daß entweder zwei Reste CgHt7- oder ein Rest Ci₂H₂S-im Molekül vorliegen und der CnH₂S-ReSt am N-Atom gebunden ist

2. Verwendung der Verbindungen des Anspruchs 1 als Mikrobicide.