DE2729634A1

DE2729634A1 - Verfahren zur herstellung von 1alpha-hydroxy-cholesterinderivaten

Info

Publication number: DE2729634A1
Application number: DE19772729634
Authority: DE
Inventors: Robert Alan Frankshun; Howard Jones
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1976-07-01
Filing date: 1977-06-30
Publication date: 1978-01-05
Also published as: NL7706648A; FR2356668A1; US4046760A; DK264377A; JPS535151A; GB1553321A

Description

Patentanwälte

Dr. Dieter F. M orf T

Dipl.-F Sys. M. Griischneder
München 8b, Pienzenauerstr. 28

30. JUNI 1977

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MERCK & CO., IiJC. Rahway, New Jersey» V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 1a-Hydroxycholesterinderivaten

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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von la-Hydroxy-cholesterinderivaten, die dabei entstehenden neuen Zwischenprodukte sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugten la-Hydroxy-cholesterinderivate können nach herkömmlichen Methoden leicht in die entsprechenden 1a-Hydroxy-9»10-secosteroide (wie la-Hydroxy-cholecalciferol) übergeführt werden, welche wertvolle, in der Human- und Veterinärmedizin gegen arthritische Erkrankungen einsetzbare Arzneistoffe darstellen; vgl. Housslar et al., "Biological Activities of la-Hydroxy-cholecalciferol, A Synthetic Analog of the Hormonal Form of Vitamin D,", Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A., Band 70, Nr. 8 (August 1973), Seiten 2248 bis 2252.

Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß die Ια-Hydroxylgruppe in den Cholesterinring nach einer neuen Synthese eingeführt werden kann, die eine gute Ausbeute ergibt und ein Minimum an Reinigungsstufen erfordert. Die erfindungsgemäß hergestellten la-Hydroxy-cholesterinderivate besitzen die allgemeine Formel VI

OH

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in der Rp* ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und RpR ^β^^η Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt.

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Das erfindungsgemäße Verfahren in seiner Gesamtheit wird durch das nachstehende Reaktionsschema, in welchem die Substituenten Rp^ und R_?t. die für die Formel VI angegebene Bedeutung haben, und die anschließende Beschreibung der einzelnen Stufen näher erläutert. Die Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die entweder im Handel erhältlich oder leicht nach den im Schrifttum ausführlich erläuterten Methoden hergestellt werden können.

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ACC

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STUFE A - Dehydrierung des 3-Keto-A -Systems

Die Dehydrierung der 3-Keto-£ -Verbindung (Ausgangsverbindung der Formel I) kann durch Umsetzung mit 1 bis 1,5 Mol (vorzugsweise 1,1 bis 1,25 Mol) 2,3-Dichlor-5»6-dicyan-1,4-benzochinon in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Typische Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe mit einem Siedepunkt von 70 bis 120⁰C, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan oder Gemische davon. Die Umsetzung wird zweckmäßig im offenen System bei Atmosphärendruck und unter Rückfluß vorgenommen. Die Reaktion ist in der Regel nach 4 bis 24 Std. abgeschlossen. Wenn die Umsetzung beendet ist, filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird nach herkömmlichen chromatographischen Methoden unter Verwendung einer Kieselgelsäule und Elutionsmitteln, wie Benzol oder dessen Mischungen mit Äthylacetat, aufgearbeitet. Durch Eindampfen der richtigen Fraktion und anschließende Umkristallisation erhält man das gewünschte 3-Keto-A-Produkt (Verbindung der Formel II).

V/ahlweise kann man die Dehydrierung dadurch vornehmen, daß man die 3-Keto-Δ -Verbindung mit einem geeigneten HaIogenierungsmittel (wie Brom oder Chlor) halogeniert und das Reaktionsprodukt mit einem äquimolaren Gemisch von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat dehydrohalogeniert. Die Umsetzung kann unter Rückfluß in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Äther, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Benzol, durchgeführt werden und ist in der Regel nach 2 bis 4 Stunden abgeschlossen. Das gewünschte Dien wird durch herkömmliche Aufarbeitung erhalten.

STUFE B - Umlagerung des 3-Keto- Δ -Systems zum 3-Keto-Δ System

Die Umlagerung der 3-Keto-Δ -Verbindung kann in Gegenwart

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von protonenentziehenden Basen in geeigneten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Beispiele für solche Protonenakzeptorbasen sind C₁ f--Alkoxide» wie Kalium-tert.-butylatf Natriumäthylat, Kaliummethylat oder Natriumisopropylat, wobei das entsprechende Cjc-Alkanol oder Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet wird; Natriuohydrid sowie Alkali- und Erdalkalimetalle (wie Kaliumt Natrium, Lithium oder Calcium), wobei Äther, wie Dirnethyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dioxan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, als Lösungsmittel verwendet werden; und Lithiumdiisopropamid, wobei flüssiges Ammoniak als Lösungsmittel dient. Die Reaktionstemperatur ist nicht ausschlaggebend. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von etwa -80⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Reaktionstemperaturen von etwa 0 bis etwa 25⁰C werden bevorzugt. Die Umsetzung läuft rasch ab und ist gewöhnlich nach 45 Min. bis 2 Std. abgeschlossen. V/enn die Umsetzung beendet ist, gießt man das Reaktionsgemisch unter Rühren in schwach angesäuertes und auf etwa 0 bis etwa 10⁰C gekühltes Wasser ein. Beispiele für zum Ansäuern verwendete schwache Säuren sind Ammoniumchlorid und Kohlensäure, die durch Sättigung des Wassers mit Kohlendioxid erzeugt werden kann. Das gewünschte 3-Keto-A -Produkt (Verbindung der Formel III) wird aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit Lösungsmitteln, wie Diäthylather, Diisopropyläther, Benzol, Chloroform oder Methylendichlorid, gewonnen. Das extrahierte Produkt wird nach herkömmlichen Methoden isoliert und nach Bedarf chromatographisch über Kieselgel weiter gereinigt.

STUFE C - Reduktion der Ketogruppe

Die Reduktion der 3-Ketogruppe der 3-Keto-A -Verbindung zur Synthese der 3-Hydroxy-A' -Verbindung der Formel IV erfolgt dadurch, daß man die 3-Keto-A -Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel löst und die Lösung mit einem Reduk-

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tionsmittel versetzt, das zur Reduktion der Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe befähigt ist. Spezielle Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, Kaliumborhydrid, Diboran (BpIL-), Calciumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Cyclohexan, und V/asser (nur mit Natriumborhydrid zu verwenden). Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl man generell bei Temperaturen von etwa O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels arbeiten kann. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach 1 bis 8 Std. abgeschlossen. Wenn die Reaktion beendet ist, zerstört man das unverbrauchte Reduktionsmittel durch Zugabe von Wasser oder eines reaktionsfähigen Esters (wie von Äthylacetat). Das gewünschte Produkt kann dann durch Abtrennen und Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen und nach Bedarf chromatographisch über Kieselgel weiter gereinigt werden.

STUPS D - Epoxidierung

Die 3-Hydroxy-A -Verbindung wird durch Umsetzung mit 1 bis 1,5 Mol (vorzugsweise 1,1 bis 1,25 Mol) eines geeigneten Oxidationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels epoxidiert. Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind Natriumchlorat, Persäuren, wie Peressig-, Trifluorperessig- oder Perbenzoesäure, und Wasserstoffperoxid. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser (für das Wasserstoffperoxid), die entsprechende organische Säure (für die Persäuren), C._₂-Halogenalkane, wie Chloroform oder Methylendichlorid und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung wird im offenen

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System bei Atmosphärendruck durchgeführt und ist gewöhnlich nach 1 bis 2 Std. abgeschlossen. Das ölige Epoxidprodukt (Verbindung der Formel V) kann durch Einengen des Reaktionsgemisches gewonnen und durch Chromatographie über Kieselgel weiter gereinigt werden.

Die nach der vorstehend beschriebenen Methode hergestellten 1α,2α-Εροχγ-Δ -Cholesten-3ß-ol-Verbindungen sowie die gemäß der nachstehend erläuterten Stufe F hergestellten entsprechenden 3ß-Acetate sind neue Verbindungen und stellen den Stoffaspekt des Anmeldungsgegenstandes dar.

STUFE E - Reduktion der Epoxidgruppe

Die Reduktion der Spoxidgruppe des Produkts von Stufe D zur Synthese des loc-Hydroxy-cholesterinderivats der Formel VI erfolgt in der Weise, daß man die Epoxyverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel löst und die Lösung mit einem Reduktionsmittel versetzt, das zur Reduktion der Epoxidgruppe zu einer Hydroxylgruppe befähigt ist. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Calciumborhydrid, Lithiumaluminiuinhydridf Kaliumborhydrid, Lithium in Triäthylamin und Natrium in C^^-Alkanolen (wie Methanol, Äthanol oder Propanol).Auch eine katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxid oder Nickel, oder von feinteiligem Zinkmetall in Essigsäure ist durchführbar. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Cyclohexan, und Äther» wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther. Die Umsetzung kann bei O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Man arbeitet vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktion ist gewöhnlich nach 4 bis 6 Stunden abgeschlossen. Wenn die Umsetzung beendet ist» zerstört man das unverbrauchte Reduktionsmittel durch Zugabe

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von Wasser oder eines reaktionsfähigen Esters (wie von Äthylacetat). Das gewünschte Produkt wird durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten. Es kann chromatographisch über Kieselgel gereinigt werden.

Wie das vorstehende Reaktionsschema zeigt, umfaßt das Verfahren der Erfindung auch einen alternativen Syntheseweg, bei dem die 3-Hydroxy-A -Verbindung der Formel IV zur 3-Acetoxy-A -Verbindung der Formel VII acetyliert, diese Verbindung zur Epoxyverbindung der Formel VIII epoxidiert und die letztere Verbindung zum la-Hydroxy-cholesterinderivat der Formel VI reduziert werden. Diese Verfahrensstufen werden nachstehend näher erläutert.

STUFE F - Acetylierung des 3-Hydroxy-A¹'-'-Systems

Die in Stufe C erhaltene 3-Hydroxy-A -Verbindung wird acetyliert, indem man sie mit einem Überschuß von Essigsäureanhydrid (5 bis 50 Mol Essigsäureanhydrid pro Mol eingesetzte 3-Hydroxy-A -Verbindung) in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors (wie von Pyridin) bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa +20⁰C (vorzugsweise von -20 bis O⁰C) umsetzt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Triäthylamin, Piperidin und Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird allmählich auf Raumtemperatur erwärmen und anschließend über Nacht stehen gelassen. Das gewünschte 3-Acetoxy-A -Produkt (Verbindung der Formel VII) wird durch Einengen des Reaktionsgemisches, Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel (wie Chloroform) und Umkristaliisation isoliert.

Selbstverständlich kann man nach Bedarf auch andere Ester als das Acetat, wie das Propionat oder Benzoat, durch bloße Wahl des richtigen Anhydrids für die Reaktion herstellen.

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-η

STUPE G - Epoxidierung
STUPE H - Reduktion

Die Epoxidierung der 3-Acetoxy-A -Verbindung zum Epoxyacetat der Formel VIII und dessen Reduktion zum gewünschten Ια-Hydroxycholesterinderivat der Formel VI werden in der bezüglich Stufe D) und Stufe S) beschriebenen Weise durchgeführt. Es wird darauf hingewiesen, daß durch die Reduktion gleichzeitig die Epoxidgruppe abgespalten und die Acetoxygruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die optimale Art der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, ohne daß irgendeine Beschränkung beabsichtigt ist.

Beisniel

Herstellung von ia-Hydroxycholest-5-enol

A) Herstellung von Δ ' -Cholestedien-3-on 20 g (0,052 Mol) A⁴-Cholesten-3-on werden in 180 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 15»5 g (0,068 Mol) 2,3-Dichlor-5»6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt. Man kocht das Gemisch 4 1/2 Std. unter Rückfluß; nach dieser Zeitspanne zeigt eine in 20 fi Äthylacetat/Benzöl entwickelte Dünnschichtchromatographieplatte das Verschwinden der Ausgangsverbindung an. Man filtriert das Reaktionsgemisch und dampft das Piltrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird chromatographisch unter Verwendung einer Kieselgelsäule und Elution mit Benzol und Benzol/Äthylacetat-Mischungen aufgearbeitet. Durch Eindampfen der richtigen Fraktion und anschließende Umkristallisation aus Benzol erhält man 18 g A¹'⁴-Cholestedien-3-on vom Fp. 111⁰C.

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B) Herstellung von Δ -Cholestedien-3-on

Man löst 1 g (0,0026 Mol) Δ¹ '⁴-Cholestedien~3-on (hergestellt gemäß Beispiel 1A) in 10 ml wasserfreiein Dimethylsulfoxid und versetzt die Lösung unter Rühren und Kühlung mit 0,59 g (0,0052 Mol) Kalium-tert.-butylat·.- Das Reaktionsgeaisch wird 2 Std. gerührt und anschließend in 100 ml COpgesättigtes Eiswasser eingegossen. Man extrahiert das Rohprodukt, mit MethylendiChlorid, trocknet den Extrakt, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zu einem gelben, öligen Feststoff ein. Das Rohprodukt wird für die nächste Umsetzung verwendet (es kann auch an Kieselgel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat-Gemischen Chromatograph!ert .werden). Durch Eindampfen der richtigen Fraktion erhält man 0,75 g des gewünschten Δ -Cholestedien-3-ons, das das charakteristische NMR-Spektrum aufweist und sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein erweist; Fp. 108 bis 110⁰C.

C) Herstellung von Δ¹ '^-Cholestedien-3ß-ol

200 mg (0,0005 Mol) des gemäß Beispiel 1B) hergestellten Ketons werden in 15 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird unter Kühlung tropfenweise in eine Aufschlämmung von 20 mg (0,005 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Äther eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Std. und fügt dann allmählich 1 ml Äthylacetat hinzu, um das unverbrauchte Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Dann schüttelt man das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und wäscht die Ätherschicht mit Wasser und gesättigter Bicarbonatlösung. Dann trocknet man die Ätherschicht, filtriert und dampft das Filtrat zu einem weißen Feststoff ein. Die Dünnschichtchromatographie des Feststoffs unter Verwendung von Benzol/20 $ Äthylacetat ergibt, daß keine Ausgangsverbindung verblieben ist. Das Rohprodukt wird wie es ist bei der anschließenden Umsetzung verwendet oder chromatographisch un-

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ter Verwendung von Benzol/Äthylacetat-Gemischen (wie beschrieben) gereinigt. In letzterem Fall erhält man 160 mg reine Verbindung mit einem Pp. von 122 bis 125⁰C und dem richtigen NMR-Spektrum.

D) Herstellung von 1α,2α-Εροχγ-Δ -cholesten-3ß-ol

710 mg (0,00185 Hol) Δ¹'⁵-Cholestedien-3ß-ol (hergestellt gemäß Beispiel 1C) werden in 25 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Die Lösung wird im Eisbad auf O⁰C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer lösung von 413 mg (0,002 Mol) m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Std. stehengelassen bzw. gealtert. An einer Dünnschichtchromatographieplatte wird die Abwesenheit der Ausgangsverbindung festgestellt. Die Chloroforinlösung wird mit gesättigter Bicarbonatlösung (3 χ 100 ml) gewaschen, nach der Trennung über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl (830 mg) eingedampft. Aus dem NMR-Spektrum dieses Öls

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geht der Verlust der Δ ' -Doppelbindung und die Einführung der Oxiranprotonen hervor. Das Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Benzol/20 % Ä'thylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der richtigen Fraktion erhält man 700 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.

E) Herstellung von 1a-Hydroxychole3t-5-enol

Man löst 130 mg (0,00033 Mol) 1,2-Epoxy-A⁵-cholesten-3ß-ol (hergestellt gemäß Beispiel 1D) in 40 ml wasserfreiem Äther und versetzt die Lösung unter Rühren bei O⁰C mit einer Suspension von 80 mg (0,0021 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml wasserfreiem Äther. Das Reaktionsgemisch wird 4 Std. unter Rückfluß gekocht, in Äther (mit einem Gehalt von 20 ml Äthylacetat) eingegossen und mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und sodann mit 50 ml Wasser geschüttelt.

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Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des Piltrats erhält man 120 mg eines Rohprodukts, welches an Kieselgel unter Elution mit Benzol/50 °/o Äthylacetat Chromatograph!ert wird. Man erhält zwei Hauptfraktionen; beim Eindampfen der ersten Fraktion erhält man 94 mg eines weißen Feststoffs vom Fp. 156 bis 160⁰G (iü-Hydroxycholest-5-enol).

Beispiel Herstellung von ia-Hydroxycholest-5-enol

A) Herstellung von Δ ' -Cholestedien-Jß-enol

Man löst 1,2 g (0,003 Mol) Δ¹*⁵-Cholestedien-3ß-ol in 25 ml getrocknetem, umdestilliertem Pyridin, kühlt die Lösung auf O⁰C ab und versetzt sie mit 10 ml Essigsäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen und dann über !lacht stehengelassen. An einer Dünnschichtchromatographieplatte (10 $S Äthylacetat in Benzol) wird die Abwesenheit der Ausgangsverbindungen festgestellt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und in 100 ml Chloroform eingetragen. Dann wäscht man fünfmal mit jeweils 100 ml 2,5n Salzsäure» einmal mit 50 ml Wasser und fünfmal mit jeweils 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die organische Schicht wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zu einem goldfarbenen Öl eingedampft, welches beim Abkühlen kristallisiert; Fp. 79 bis 81⁰C.

B) Herstellung von A -Cholesten-1a-epoxy-3ß-acetat

ManlöstdasA '-'-Cholestedien-ßß-acetat in 25 ml Chloroform und versetzt die Lösung mit einer Lösung von 0,71 g (0,0035 Mol) m-Perbenzoesäure in 25 ml Chloroform. Das Gemisch wird 1 Std. stehengelassen, mit Natriumbicarbonatlösung (5 x 100 ml) und

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Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch, dampft das Lösungsmittel vom Piltrat ab und engt zu einem Öl (1,59 g) ein.

C) Herstellung von ia-Hydroxycholest-5-enol Man löst 1,18 g (0,002 Mol) A⁵-Cholesten-1a,2a-epoxy-3ßacetat in 100 ml Äther und versetzt die Lösung unter Rühren bei der Rückflußtemperatur mit 1,03 g (0,027 Mol) Lithiumaluminiumhydrid. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Std. unter Rückfluß und beseitigt das unverbrauchte Hydrid durch Zugabe von überschüssigem Äthylacetat. Das Reaktionsgemisch wird viermal mit jeweils 250 ml gesättigter Ammoniuinchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfendes Filtrats im Vakuum erhält man ein festes Rohprodukt, das durch Umkristallisation aus Methanol das reine la-Hydroxycholest-5-enol vom Fp₄ 159 bis 161⁰C liefert.

Das Verfahren der Erfindung wurde in den vorstehenden Ausführungsbeispielen bezüglich der Verwendung von Ausgangsverbindungen erläutert, bei denen die Substituenten Rp/ und R05 3^ev/eil^s eⁱⁿ Wasserstoff atom darstellen. Selbstverständlich können jedoch auch Verbindungen, bei denen Rg* eine Methylgruppe und Rpc ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellen, sowie Verbindungen, bei denen Rpc eine Hydroxylgruppe und R_2/, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind, durch bloßen Ersatz der in Beispiel 1A) eingesetzten Ausgangsverbindung durch passend substituierte Ausgangsverbindungen hergestellt werden.

Aufgrund der vorstehenden Beschreibung werden sich dem Fachmann zahlreiche naheliegende Abwandlungen und weitere Ausführungsformen erschließen, die ebenfalls innerhalb des er-

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findungsgemäßen Rahmens liegen. Beispielsweise kann der Substituent Rp/ ^au^^er H oder CH, auch ein Fluoratom sein, während der Substituent Rpc außer H oder OH auch ein Fluoratom oder einen G.c-Nieder-alkylcarbamatrest darstellen kann. Ferner erkennt man, daß auch andere Säureanhydride als Essigsäureanhydrid (z«B. Propionsäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid) zur Herstellung von anderen 3-Acyloxyverbindungen der Formel VII als dem 3-Acetoxyderivat eingesetzt werden können. Im Sinne der Erfindung sind sämtliche derartigen naheliegenden Abwandlungen als den beschriebenen Ausführungsformen gleichwertig anzusehen.

Ende der Beschreibung

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Claims

MSRCK & CO., INC. 15851 PATENTANSPRÜCHE

1. j Verfahren zur Herstellung von ia-Hydroxycholest-5-enolen der allgemeinen Formel

OH

25 !

in der R₂₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und Rpc ein V/asserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet , daß man

a) ein R₂₄,R₂₅-A -Cholesten-3-on in Gegenwart eines Kohlenwasserstofflösungsmittels mit einem Siedepunkt von etwa 70 bis etwa 120⁰C mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon zu einem R₂₄ cholestedien-3-on umsetzt,

b) das Produkt von Stufe a) mit einer protonenent-

a1»5

ziehenden Base zu einem R 3-on umlagert,

₂₄,

-Cholestedien-

709881/1187 ORIGINAL INSPECTED

c) das Produkt von Stufe b) mit einem zur Reduktion einer Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe befähigten Reduktionsmittel zu einem R_Oy,,R_ot--A ' -Cholestedien-3ß-ol umsetzt,

d) das Produkt von Stufe c) mit einem Oxidationsmittel zu einem R₂. ,R_2t--1ct»2a-Epoxy-A -cholesten^ß-ol umsetzt und

e) das Produkt von Stufe d) mit einem zur Reduktion der Epoxidgruppe zu einer Hydroxylgruppe befähigten Reduktionsmittel zum R₂₄»R₂c:-1^a-Hydroxycholest-5-enol umsetzt.

2. Verfahren zur Herstellung von ia-Hydroxycholest-5-enolen der allgemeinen Formel

OH

in der Rp₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und Rpc ein V/asserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein R₂-,R₂^-A¹'^-Cholestedien-3ß-ol acetyliert,

b) das Produkt von Stufe a) mit einem Oxidationsmittel zu einem R₂₄ >R_2C--1ai2a-Epoxy-Ar-cholesten-3ß-acetat umsetzt und

c) das Produkt von Stufe b) mit einem zur Reduktion der Epoxidgruppe zu einer Hydroxylgruppe befähigten Reduktionsmittel zum R₂₄,R₂₅-Ia-Hydroxycholest-5-enol umsetzt.

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3. 1a,2a-Epoxy-A. -cholesten-Jß-ole der allgemeinen Formel

25 ;

in der Rp* ^ein V/asserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R₂ c ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und R ein V/asserstoffatom oder eine Acetoxygruppe darstellt.

4. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet» daß R₂₄ und R₂₅ jeweils ein V/asserstoffatom darstellen.

5. 1a,2a-Epoxy-A -cholesten-Jß-ol, eine Verbindung nach

Anspruch 4·

6. 1a,2a-Epoxy-A -cholesten-Jß-acetat» eine Verbindung nach Anspruch 4.

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