DE1493162C3 - nalpha-Äthinyl-lS-methyl-^nortestosteronäther, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel - Google Patents
nalpha-Äthinyl-lS-methyl-^nortestosteronäther, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende MittelInfo
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Description
S | to | Verbindung | Schwcliemlosis |
J 1 |
17*-Äthinyl-18-Methyl- | 0,1 | |
19-nor-testosteron- | |||
17-methyIäther | |||
2 | 17rt-Ät h i nyl-19-n or-testo- | 0,3 | |
steron-17-methyläther |
Die vorliegende Erfindung betrifft 17/?-Monoäther und 3-Enol-17A-Diäther des 17a-AthinyI-18-methyl-19-rtor-testosterons
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Ätherrest und ein Verfahren zu deren Herstellung,
dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Ketogruppe des 17a-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosterons in an
sich bekannter Weise, vorzugsweise mit einem Orthoameisensäurep.!kylester,
dann die 17/J-Hydroxylgruppe
des entstandenen 3-Enoläthers ebenfalls in an sich bekannter Waise mit einem Alkylierungsmittel umsetzt
und gewünschtenfalls anschließend die 3-Enoläthergruppe wieder abspaltet oder — falls das letztlich
gewünschte Endprodukt ein 17-Monoäther ist — daß man vor Umsetzung der 17/?-Hydroxylgruppe mit dem
Alkylierungsmittel die 3-Ketogruppe durch Umwandlung in eine reaktionsträgere funktionell? Gruppe
intermediär schützt und nach erfolgter 17-Verätherung
die 3-Ketogruppe durch Abspaltung der Schutzgruppe wieder in Freiheit setzt.
Es wurde gefunden, daß die verfahrensgemäß herstellbaren neuen Äther therapeutisch sehr wertvolle
Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeichnen sie sich sowohl nach oraler als auch subcutaner Applikation
durch hervorragende progestative Wirkung aus.
Die gestagene Wirkung wurde an Kaninchen nach oraler Applikation der Wirkstofe im üblichen
Außerdem besitzen die neuen Äther ausgezeichnete zentrale Hemmwirkung und sind somit z. B. auch als
stark oral wirksame Ovulationshemmer anwendbar,
is Die Umwandlung der 3-Ketogruppe in die 3-Enoläthergruppe
erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise nach der Methode vcn S. K.
P r a d h a η und H. J. R ί η g ο 1 d, J. org. Chem. 29,
S. 601 (1964). Eine bevorzugte Ausführungsforni ist die Umsetzung mit Orthoameisensäurealkylestern, wie
z. R. Orthoameisensäuremethyl- bzw. -äthylester, in
Gegenwart von sauren Katalysatoren wie p-ToluoI-sulfonsäure.
Die Verätherung der 17/9-Hydroxylgruppe erfolgt
durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln nach an sich bekannten Arbeitsweisen. So kann man das
Steroid zunächst in flüssigem Ammoniak mit Alkaliamid, ζ. Π Natrium- oder Kaliumamid, in das entsprechende
Alkoholat überführen, letzteres dann an-
schließend, z. B. mit Methyl- oder Äthyljodid, zweckmäßig
gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zur Umsetzung bringen
und die hierbei entstehenden 17-Alkyläther in üblicher
Weise aus dem Reaktionsgemisch abscheiden.
Vor Verätherung der 17-Hydroxylgruppe ist es
jedoch erforderlich, die 3-Ketogruppe zu schützen, um eine ebenfalls mögliche Kernalkylierung im Ring A
auszuschließen.
Werden als Endprodukte 3-Enol-17/3-ol-Diäther gewünscht,
so erfolgt der Schutz gegen eine unerwünschte A-Ring-Alkylierung bereits durch die verfahrensgemäß
primär erfolgte Einführung der 3-Enol-äthergruppe. Sollen aber als Endprodukt 17-Monoäther hergestellt
werden, so sind zum Schutz der 3-Ketogruppe natürlich auch die sonst üblichen funktioneilen Ketonabwandlungen,
wie beispielsweise Ketalisierung, geeignet. Die nachträgliche Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt
ebenfalls nach bekannten Methoden. S-j kann man die 3-Ketogruppe mit Hilfe von Säuren, z. B. Oxalsäure
oder Essigsäure, wieder in Freiheit setzen.
In etwa 100 ml flüssiges Ammoniak werden bei —80 bis —6O0C nach Zugabe einiger Ferrisalzkristalle
390 mg Natrium in kleinen Stücken zugegeben. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden unter Rühren
4,4gl7a-ÄthinYM8-methyl-19»nor.testosteron-3-äthy·
lenoiäther (hergestellt aus 4 g 17a-Äthinyl-18-methyl-
19-nor-testosteron durch Umsetzung mit 4 ml Örtho-
ameisensäureäthylester in 2 ml Äthanol und 8 ml
sulfosäure bei Raumtemperatur innerhalb von 3 bis
4 Stunden), gelöst in 65 ml Tetrahydrofuran, und nach
etwa 2 Stunden noch 1,2 ml Methyljodid, gelöst in
6,4 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Dieses Reaktions-
gemirch wird weitere etwa 21/» Stunden gerührt und
dann auf Eis gegossen und nach Ansäuern mit Eis-
i 493 162
essig mit Äther extrahiert. Die abgetrennte, neutral
gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird bis zur Trockne eingedampft und der verbleibende 17«-Äthinyl-18-n7ethyl-l9~nor-testosteron-3-äthy!eno|-!7^-tnethyldiäther
zur Enolätherspaltung in etwa 90- bis 95°/„igera wäßrigen Methanol in Gegenwart von 5 g
kristalliner Oxalsäure V, Stunden zum Sieden erhitzt.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert,
neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält so 3,8 g rohen 17«-Äthinyl-18-methyl- 19-nor-testosteron-17-methyläther,
der nach Chromatographie an der 45fachen Menge Silicagel (10°/0 Wasser) Benzo!/
Methylenchlorid (7:3) und Umkristallisation aus Pcntan je nach der anfallenden Kristallisationsform
bei 76 bis 78° bzw. bei 100 bis 1010C schmilzt.
2,3 g 17*-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosteron-3-äthylenketai
(aus der 3-Ketoverbindung unter übliehen Ketalisierungsbedingungen hergestellt) werden
analog Beispiel 1 veräthert und aufgearbeitet. Zur Ketalspaltung wird das isolierte Rohprodukt mit
20 ml 90%iger Essigsäure in der Wärme behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser ein-
gerührt und der entstandene Niederschlag in Äther aufgenommen, die Ätherlösung neutral gewaschen,
getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographie an
Silicagel und Um kristallisieren aus ÄJier-Hexan-
Ua-Äthinyl-lS-methyl-W-nor-testosteron-n-methyläther
vom Schmelzpunkt 75,5 bis 77,5° C; identisch mit dem nach Beispiel I hergestellten Methyläther.
Aus 2,2 g na-Äthinyl-lS-methyl-W-nor-testosteronenoläthyläther
erhält man durch Umsetzung mit 1,5 ml Äthyljodid, an Stelle von Methyljodid analog
Beispiel 1 ncx-Äthinyl-lS-methyl-lO-nor-testosteron-3-enol-17-diäthyläiher,
der nach Enoläther-Spaltung
ebenfalls analog Beispiel 1 17a-Äthiny!-18-methyl-19-nor-testosteron-l
7-äthylather ergibt.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 17/?-Monoäthern
und 3-EnoI-17/9-Diäthern des 17«-ÄthinyI-18-methyl-19-noj-testosterons
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Ätherrest, dadurch gekennzeichnet,
daß man die 3-Ketogruppe des 17«-Äthiny]-l8-methyl-19-nor-testosierons in an
sich bekannter Weise, vorzugsweise mit einem Ameisensäurealkylester, dann die 17/3-Hydroxyigruppe
des entstandenen 3-Enoläthers, ebenfalls in an sich bekannter Weise, mit einem Alkylierungsmittel
umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die 3-Enoläthergruppe wieder abspaltet oder -falls
das letztlich gewünschte Endprodukt ein 17-Monoäther ist — daß man vor Umsetzung der
17/3-Hydroxylgruppe mit dem Alkylierungsmittel
die 3-Ketogruppe durch Umwandlung in eine
reuktionsträgere funktionell Gruppe intermediär
schützt und nach erfolgter 17-Verätherung die 3-Ketogruppe durch Abspaltung der Schutzgruppe
wieder in Freiheit setzt.
2. 17\-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosicron-3-enoI-17/3-dialkyläther
mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Ätherrest.
3. 17*-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosteronl_7£-alkyläther
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Ätherrest.
4. na-Äthinyl-lS-methyl-ig-nor-testosteron-17-methyIäther.
5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2 bis 4 neben pharmazeutisch
üblichen Zusatzstoffen.
Claubergtest ermittelt. Als Vergleichswert wurde die Schwellendosis gewählt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DESC037002 | 1965-05-05 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1493162A1 DE1493162A1 (de) | 1969-09-11 |
DE1493162B2 DE1493162B2 (de) | 1973-08-23 |
DE1493162C3 true DE1493162C3 (de) | 1974-04-11 |
Family
ID=7434084
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19651493162 Expired DE1493162C3 (de) | 1965-05-05 | 1965-05-05 | nalpha-Äthinyl-lS-methyl-^nortestosteronäther, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1493162C3 (de) |
-
1965
- 1965-05-05 DE DE19651493162 patent/DE1493162C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1493162B2 (de) | 1973-08-23 |
DE1493162A1 (de) | 1969-09-11 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |