DE2222140A1 - Acylaminocephemcarbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Acylaminocephemcarbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2222140A1 DE19722222140 DE2222140A DE2222140A1 DE 2222140 A1 DE2222140 A1 DE 2222140A1 DE 19722222140 DE19722222140 DE 19722222140 DE 2222140 A DE2222140 A DE 2222140A DE 2222140 A1 DE2222140 A1 DE 2222140A1
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Manfred Dipl-Chem Dr Schorr
Elmar Dr Schrinner
Manfred Dipl-Chem Dr Worm
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Description

  • Acylaminocephemcarbonsäuren und Verfahren zu ihrer'Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Acylaminocephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel I in der R1, R2 und R3 Wasserstoff oder niedrige Alkylreste, wobei R1 und R2 zusammen auch einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bilden können, X eine einfache Bindung oder NH, A einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Thienylenrest und Y eine einfache Bindung oder Sauerstoff bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung der Acylaminocephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salzen, indem man 3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (7-ADCS), vorzugsweise in Form ihrer Salze, oder deren Ester, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II in der R R , R , X, A und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere in Form eines gegenüber einer Aminogruppe reaktionsfähigen Derivates, oder eines Salze einer solchen Verbindung umsetzt, die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe wieder in Freiheit setzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
  • Soweit R , R und R3 einen Alkylrest darstellen, kommen hierfür geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, wobei vorzugsweise die Summe der Kohlenstoffatome in den Resten R1, R2 und R3 nicht größer als 6 sein soll.
  • Als Alkylenrest kommen insbesondere solche in Betracht, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Als Substituenten des Alkylenrestes seien beispielsweise genannt, niedrigmolekulare Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits auch zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoffatom. unterbrochenen Ring geschlossen sein können.
  • Auch die nicht zum Ring geschlossenen Alkylsubstituenten des Alkylenrestes können ein Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoffatom enthalten.
  • A steht insbesondere für den 1,4-Phenylen- oder den 2,5-Thienylenrest, wobei diese Reste wiederum beispielsweise durch niedrigmolekulares (1 bis 4 Kohlenstoffatome) Alkyl, Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor substituiert sein können.
  • Erfindungsgemäß kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel II als Ausgangsmaterialien in Betracht: 4-Amidino-phenylessigsäure II-N-Methyl-amidino-phenylessigsäure 4-N,N-Dimethyl-amidino-phenylessigsäure 4-N,N'-Dimethyl-amidino-phenylessigsäure II-N>N,N' -Trimethyl-afflidino-phenylessigsäure -N-N-Äthyl-amidino-phenylessigsäure 4-N,N'-Dipropyl-amidino-phenylessigsäure 4-N-i-Pentyl-amidino-phenylessigsäure 4-N,N-Dimethyl-N'-äthylamidino-phenylessigsäure 4- (2-Imidazolinyl)-phenylessigsäure 4-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylessigsäure 4-(1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylessigsäure 4-/5,5-Bis(2-methoxy-äthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl/-pheny lesigsäure 4-(1,5-Dimethyl-2-imidazolinyl)-phenylessigsäure 1- ( 1-Nethyl-5-butyl-2-imidazolinyl)-phenylessigsäure 4-(5,5-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylessigsäure 4- 4,6,7,8,9-HexShydroxy-5H-cy¢opentenyl/d/pyrimidyl-2)-phenylessigsäure 4-(9-Oxa-2,4-diazospiro/5,5/undec-2-en-3-yl)-phenylessigsäure 4-(2,4-Diazaspiro/5,5Xundec-2-en-yl)-phenylessigsäure 4-(2,4-Diazospiro/5,4/-dec-2-en-3-yl)-phenylessigsäure 4-N,N'-Tetramethylen-amidino-phenylessigsäure 3-Aidino-phenylessigsäure 4-Amidino-2-methyl-phenylessigsäure 4-Amidino-2-methoxy-phenylessigsäure 4-Amidino-2-butoxy-phenylessigsäure 4-Amidino-2-chlor-phenylessigsäure bzw. die entsprechenden Phenoxy-, Thienyl- oder Thienyloxyessigsäuren, bzw. die entsprechenden Säuren der Formel II mit X=NH.
  • Die Herstellung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der X eine einfache Bindung bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Weise ausgehend von 4-Cyan-phènyi-, 4-Cyan-phenoxy-bzw. 5-Cyanthienyl- oder 5-Cyanthienyloxy-essigsäureestern.
  • Nach Überführung der Nitrilgruppe in einen Iminoäther wird mit Ammoniak oder einem Amin bzw. einem Diamin zum Amidin umgesetzt und schließlich die Carbonestergruppe oder eine aus ihr hervorgegangene Säureamidgruppe verseift.
  • Die Herstellung der Carbonsäure der allgemeinen Formel II, in der X=NH bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Weise aus denentsprechenden Aminocarbonsäuren bzw Aminocarbonsäurederivaten, indem man die Aminogruppe dieser Verbindunüen mit gegebenenfalls substituierten Cyanamiden, Carbodiimiden, Thioharnstoffen, S-Alkylisothioharnstoffen, O-Alkylisoharnstoffen oder ähnlichen Stoffen umsetzt (Houben-Weyl 8, 180 - 195). Andererseits kann man auch die Aminogruppe der obengenannten Aminocarbonsäurederivate in an sich bekannter Weise (Houben-Weyl 2 887) zu Thioharnstoffen bzw. S-Alkylisothioharnstoffen und diese dann mit Aminen zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der X=NH bedeutet, umsetzen.
  • Die neuen Acylderivate der 7-ADCS werden besonders vorteilhaft dadurch erhalten, daß man die 7-ADCS in Form eines Alkali- oder tert. Aminsalzes, z.B. des Natrium-, Kalium- oder Triäthylaminsalzes mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IIin einem möglichst neutralen pH-Bereich, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6 bis 9, umsetzt.
  • Die Salze der 7-ADCS können direkt eingesetzt, oder auch erst in der zur Reaktion verwendeten Lösung aus 7-ADCS und beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Dinatriuirthydrogenphosphat oder Triäthylamin hergestellt werden.
  • Die 7-ADCS kann auch in Form ihrer Derivate, wie insbesondere ihrer Ester eingesetzt werden, wobei diejenigen Ester bevorzugt werden, die sich unter relativ milden Bedingungen, z.B, hydrogenolytisch oder durch Verseifung, beispielsweise mit Trifluoressigsäure, spalten lassen, wie beispielsweise der Benzhydrylester, Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitro-phenylester, tert. Butylester, Trichloräthylester.
  • Die reaktionsfähigen Derivate können in geeigneten Fällen nicht nur in Form eines Hydrochlorids, sondern auch in Form anderer, beispielsweise bei der Herstellung anfallender Salze eingesetzt werden.
  • Im allgemeinen wird die erfindungsgemäße Umsetzung in Wasser vorgenommen. Es kann aber auch in Gegenwart von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran gearbeitet werden.
  • Für die Acylieruig der 7-ÄDOS gellli,3 der Erfindunge haben solch als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II besonders die Säurechloride bewährt. Sie können in an sich bekannter Weise aus den Carbonsäuren durch Einwirkung von Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff gewonnen werden. Sie fallen dabei als Hydrochloride an, die man direkt für die weitere Umsetzung verwenden kann. Außer d-en Säurechloriden kann auch andere reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der Formel II eingesetzt werden, wie beispielsweise Säurebromide, aktivierte Ester, wie z.B. p-Nitrophenylester, p-Nitrophenylthioester oder Cyanmethylester, Säureazide oder symmetrische bzw. gemischte Anhydride. Es können auch reaktive Additionsverbindungen aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel II und beispielsweise den als Kondensationsmitteln wirkenden Carbodiimiden Verwendung finden, wobei die 7-ADCS vorteilhaft mit einer geschützten Carboxylgruppe, beispielsweise also in Form eines Salzes oder Esters, zur Anwendung kommen. Die reaktionsfähigen Derivate können nicht nur in Form des Hydrochlorids, sondern auch in Form anderer, beispielsweise bei der Herstellung anfallender Salze eingesetzt werden Die Acylierung der 7-ADCS wird vorteilhaft in der Weise vorgenommen, daß man zu der Lösung eines'Salzes der 7-ADCS in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel äquimolare engen oder einen kleinen Überschuß einer Verbindung der-Formel II in Form ihres reaktionsfähigen Derivates hinzufügt.
  • Besonders bewährt hat sich, wenn man das Hydrochlorid des Säurechlorids in fester Form einträgt. Zur Bindung des Chlorwasserstoffs setzt man der Lösung vorher zwei Squivalente einer Base, wie z,B. Natriumhydrogencarbonat oder Triäthylamin zu.
  • Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder schwach erniedrigten Temperaturen, vorzugsweise zwischen -5 und +5°C durchgeführt.
  • Der zunächst schwach alkalische pH-Wert sinkt während der Reaktion auf etwa 7 ab Die basischen Cephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel I liegen als innere Salze vor und kristallisieren in den meisten Fällen direkt aus und können abgesaugt werden. In manchen Fällen müssen sie mit einem Nichtlösungsmittel wie z.B. Aceton gefällt werden und danach zur Reinigung aus geeigneten Lösungsmittelgemischen umkristallisiert oder umgefällt werden.
  • Die neuen Acylaminocephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel 1 enthalten im Molekül eine gegebenenfalls substituierte Amidino-oder Guanidinogruppe und besitzen daher amphoteren Charakter.
  • Sie bildeninnere Salze und sind in.Wasser meist gut mit einem pH-Wert von etwa 5 löslich.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte können als solche, in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze oder gegebenenfalls auch in Form der oben beschriebenen Rohprodukte zur Verwendung kommen.
  • Als derartige, physiologisch verträgliche Salzbildner seien erwähnt beispielweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Amidosulfonsäure, Zitronensäure, Essigsäure, sowie geeignete Basen wie Natriumhydroxyd, Ammoniak oder Äthanolamin. Die Salzbildung erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben äquivalenter Mengen in Lösung und Eindampfen.
  • Die neuen Acylaminocephemcarbonsäuren besitzen hervorragende antibakterielle Eigenschaften. Die Wirkung gegen grampositive Keime ist vergleichbar mit der der Penicilline. Darüber hinaus haben sie noch den Vorteil der guten Wirksamkeit gegen penicillinasebildende Staphylokokken.
  • Minimale iiemmkonzentration in /ml Keim: Staph. aur. 285 Substanz MI<K Penicillin-G-Na 125 Penicillin-V-K 125 Ampicillin 100 Beispiel 1 6,25 Beispiel 2 25 Beispiel 3 12,5 Beispiel 4 6;25 Beispiel 5 12,5 Beispiel 6 1,25 .Beispiel,7 25 Beispiel 8 6,25 Die neuen Acylaminocephemcarbonsäuren zeigen, besonders gegen Säuren, eine wesentlich höhere Stabilität als die im Handel befindlichen Penicilline: T = 360c pH = 1,7 Zeit 24 Stunden Konzentration = 0,05 % in 0,02 n wäßriger Salzsäure Substanz zerstörter Anteil in Penicillin-G-Na 100 % Penicillin-V-K 95 % Ampicillin 72 % Beispiel 1 0% Beispiel 2 5 9 Beispiel 3 6 X Beispiel 4 0% Beispiel 5 o X Beispiel 6 5 9 Beispiel 7 10 X Beispiel 8 3% Im Vergleich zu den im Handel befindlichen Cephalosporinen zeigen die neuen Acylaminocephemcarbonsäuren bei ähnlicher Wirkung gegen grampositive Keime besondere pharmakinetische Eigenschaften: Bei intravenöser Applikation beim Hund können höhere und länger anhaltende Blutspiegel beobachtet werden: Dosis: 10 mg/kg Testkeim: Bac. subtilis ATCC 6633 4 Untersuchungsmaterial: Serum FAK: Fiktive Anfangskonzentration T50: Halbwertszeit (Stunden Substanzspiegel in /ml nach Präparat FAK lt2h 1h 2h 3h 4h 5h 6h t50 Cephalotin 14,5 10,4 7,4 3,7 1,9 0 0 0 1,0 Beispiel 4 35,2 30,2 23,3 20,5 7,3 6,5 5,7 3,4 1,8 Beispiel 5 25>5 21,3 17,8 12,5 8,7 6,1 4,3 3,0 1,9 Wie die Werte in den Tabellen zeigen, sind die neuen Acylaminocephemcarbonsäuren vergleichbar mit den im Handel befindlichen Antibiotika und in speziellen Fällen diesen sogar überlegen.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte stellen demnach wertvolle Therapeutika dar, die in hervorragender Weise zur Bekämpfung bakterieller Infektionen geeignet sind. Sie können als solche oder zusammen mit therapeutisch üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen, z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar usw.
  • in Form galenischer Zubereitungen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln sowie auch in Form von Lösungen oder Suspensionen appliziert werden, die den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 - 500 mg enthalten. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in Wasser in Betracht. Es können jedoch auch andere physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Polyglykole, sowie Lösungsvermittler zugefügt werden. Auch eine Kombination mit anderen Wirkstoffen ist möglich. So können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise gleichzeitig andere Antibiotika appliziert werden, wie solche aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine oder Verbindungen, die die Symptomatik bakterieller Infektionen günstig beeinflussen, wie z.B. Antipyretika, Analgetika, Antiphlogistika.
  • Beispiele Die in den beschriebenen neuen Acylaminocephemcarbonsäuren wurden durch das Dünnschichtchromatogramm charakterisiert.
  • Als Schicht wurde Kieselgel (Merck) und als Fließmittel 0,1 n wäßrige Ammoniumacetatlösung verwendet. Die Entwicklung der Platten erfolgt durch die Einwirkung von Joddampf. Die Produkte waren frei von nichtumgesetzter 3-Methyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäure. Im-IR-Spektrum zeigen die Verbindungen die für den ß-Lactamring chrakteristische Absorptionsbande bei -1 1755 cm Beispiel 1 3-Methyl-7-(4-amidino-phenylacetamino)- #3-cephem-4-carbonsäure a) 5,35 g 4-Amidinophenylessigsäure (Fp 295 - 29700 Zers.) werden in 45 ccm trockenem Benzol suspendiert. Man gibt zwei Tropfen Dimethylformamid und 17,9 g Thionylchlorid zu und erhitzt 1 1/2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugt man das feste Produkt ab, wäscht es mit trockenem Benzol und trocknet es im Vakuum. Man erhält 6,9 g 4-Amidinophenylessigsäurechlorid-hydrochlorid vom Fp 174 - 17700 (Zers.).
  • b) 3,64 g 4-Amidino-phenylessigsäure chlorid-hydrochlorid gibt man innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer auf etwa OOC gekühlten Lösung von 2,78 g 3-Methyl-7-amino-zg 3-cephem-4-carbonsäure und 3,36 g Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser und 6 ml Aceton. Unter Aufschäumen entsteht ein farbloser kristalliner Niederschlag, der nach einer Stunde bei 0°C abgesaugt, mit kaltem Wasser, Aceton und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet wird.
  • Man erhält 5,5 g der 3-Methyl-7-(4-amidino-phenylacetamino) g3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 230 - 23300 (Zers.) Beispiel 2 3-Methyl-7-(4-amidino-phenoxyacetamino)-#3-cephem-4-carbonsäure a) Man suspendiert 9,7 g 4-Amidinophenoxyessigsäure (Fp. 324 -326°C) in 50 ccm trockenem Benzol, fügt 29,7 g Thionylchlorid zu und erhitzt eine Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß.
  • Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches saugt man das feste Produkt ab. Man erhält 11,4 g 4-Amidinophenoxyacetylchlorid-hydrochlorid, das einen Zersetzungspunkt von 142 -1430C besitzt.
  • b) Analog Beispiel 1 erhält man daraus die 3-Methyl-7-(4-amidino-phenoxyacetamino)-#3-cephem-4-carbonsäure in Form farbloser Kristalle, die sich ab 240°C zersetzen.
  • Beispiel 3 3-Methyl-7- (5-amidino-2-thienylacetamino)-#3-cephem-4-carbonsäure Analog Beispiel 1 erhält man aus 5-Amidino-thienyl-2-essigsäure und 3-Methyl-7 -amino-A 3- cephem- 4- carb onsäure die 3-Methy 1-7-(5-amidino-2-thienylacetamino)-33-cephem-4-carbOnsäure in Form schwach gelblicner Kristalle, die bei ca. 2250C unter Zersetzung schmelzen.
  • Beispiel 4 3-Methyl-7-[4-(2-imidazolinyl)-phenylacetamino]-#3-cephem-4-carbonsäure I a) 10 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenylessigsäure (Schmp. 196 -197 0C) werden mit 150 ml trockenem Benzol und 90 ml Thionylchlorid 5 Stunden bei 50 - 600C gerührt. Nach dem Abkühlen saugt man das kristalline Produkt ab, wäscht es mit trockenem Benzol und trocknet es im Vakuum. Man erhält 11 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid.
  • b) 1,81 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid gibt man innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer auf etwa OOC gekühlten Lösung von 1,29 g 3-Methtyl-7-amino-# 3-cephem-4-carbonsäure und 1,68 g Natriumhydrogencarbonat in 27 ml Wasser und 3 ml Aceton. Nach einer Stunde wird filtriert und mit 6 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,7 eingestellt, wobei ein gelartiges Produkt entsteht.
  • Dieses wird abgesaugt, t Aceton gewaschen, in 3 ml Wasser, gelöst und mit Natriumacetat neutralisiert. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und mit Eiswasser, Aceton und Äther gewaschen. Es werden 1,6 g der 3-Methyl-7- g-(2-imidazolinyl)-phenylacetaminoT-dz3-cephem-4-carbonsSure 0 vom Schmp. 235 - 237 C erhalten. Das Produkt enthält ein halbes Mol Aceton. Das IR- und das NMR-Spektrum stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
  • II a) 1,24 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml DMF tropft man zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 1,9 g 3-Methyl-7-amino-z 3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester (Schmp.
  • 153 - 1540C) und 1,2 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenyl-essigsäurehydrochlorid (Schmp. 223 - 2240C) in 50 ml DMF. Nach einer Stunde bei OOC und Stehen über Nacht bei 2Q°C wird filtriert und aus dem Filtrat das Produkt mit Äther als bp gefällt.
  • Dieses öl wird mit Aceton kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert.
  • Man erhält so 3-Methyl-7-[4-imidazolinyl)-phenylacetamino]-in3-cephem-4-carbonsSure-benzhydrylester-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle, die bei ca. 195 - 2000C unter Zersetzung schmelzen.
  • Das IR-Spektrum zeigt die zu erwartenden charakteristischen Banden: ß-Lactam: 1770, Ester: 1715 und Acyl: 1660 cm 1.
  • b) Der gemäß Beispiel 4, II a), erhaltene Ester wird in 2,5 ml Benzol und bzw ml Anisol suspendiert und 15 Minuten mit 0,3 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur behandelt.
  • Danach destilliert man im Vakuum die flüchtigen Bestandteile ab und wäscht den Rückstand mit Essigsäureäthylester.
  • Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit verdünntem Ammoniak auf pH 7 eingestellt.
  • Nach Hinzufügen von etwas Aceton und Abkühlen kristallisiert die 3-Methyl-7-[4-(2-imidazolinyl)-phenylacetamino]-3-cephem-4-carbonsciure aus. Sie wird abgesaugt und mit Aceton/Wasser gewaschen. Die farblose Kristalle schmelzen bei 235°C.
  • Beispiel 5 3-Methyl-7-D4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylacetamino/-o3-cephem-4-carbonsäure Analog Beispiel 4 erhält man -aus 4-(1,4,5,6)-Tetrahydro-2-pyrimidyl-phenylessigsäure-hydrochlorid (Schmp. 256 - 2570C unter Zersetzung) und 3-Methyl-7-amino-a 3-cephem-4-carbonsäure die 3-Methyl-7-ffi4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylacetamino7-g3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 243 - 2440C (Zers.).
  • Das Produkt wird aus Wasser/Aceton umkristallisiert und enthält dann ein halbes Mol Aceton und ein halbes Mol Kristallwasser.
  • Das IR- und das NMR-Spektrum stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
  • Beispiel 6 3-Methyl-7-[4-(2-imidazolinyl)-phenoxyacetamino]-# 3-cephem-4-carbonsäure a) Zu einer Suspension von 4,4 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenoxyessigsäure (Fp. 278 - 2800C Zers) in 25 ccm trockenem Benzol gibt man 25 ccm Thionylchlorid und erhitzt drei Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das feste Produkt abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,9 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenoxyacetylchlorid-hydrochlorid, das sich ab 195 0C zersetzt.
  • b) 4,35 g 4-(2-Jmidazolinyl)phenoxyacetylchlorid-hydrochlorid gibt man innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer auf etwa 0°C gekühlten Lösung von 3,05 g 3-Methyl-7-amino-a 3-cephem-4-carbonsäure und 3,98 g Natriumhydrogencarbonat in 65 mol Wasser und 7,5 ml Aceton. Nach einer Stunde wird mit 2 n Salzsäure auf pH-Wert 4 eingestellt, filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in heißem Methanol gelöst, filtriert und das Produkt mit Aceton gefällt. Man erhält 2,9 g der 3-Methyl-7-[4-(2-imidazolinyl)-phenoxyacetamino]-,«3-cephem-4-carbons-äure, die sich bei ca. 202 - 2050C zersetzt. (Rf = 0,23).
  • Beispiel 7 3-Methyl-7-[4-(1,4,5 ,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyacetaminoj-o3-cephem-4-carbonsäure Analog Beispiel 6 erhält man aus 4-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyessigsäure-hydrochlorid (Schmp. 245 - 2460C) und 3-Methyl-7-amino-8 3-cephem-4-carbonsäure die 3-Methyl-7-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyacetamino]-# 3-cephem-4-carbonsäure als amorphes Pulver, das dünnschichtchromatographisch einheitlich ist (Rf = 0,22).
  • Beispiel 8 3-Methyl-7-(4-guanidino-phenylacetamino)-dz3-cephem-4-carbonsäure 4,7 g 4-Guanidino-phenylacetylchlorid-hydrochlorid (Schmp. 126 -128°C) gibt man innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer auf etwa 0°C gekühlten Lösung von 3,1 g 3-Methyl-7-amino-zg3-cephem-4-carbonsäure und 4,0 g Natriumhydrogencarbonat in 52 ml Wasser und 19 ml THF. Nach 10 Minuten bei OOC und 10 Minuten bei Raumtemperatur wird filtriert, das Produkt mit Aceton aus dem Filtrat gefällt und aus Wasser/Aceton umkristallisiert.
  • Man erhält 3,1 g der 3-Methyl-7-(4-guanidino-phenylacetamino)-g3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. ca. 2700C (Zers.). Beispiel 9 3-Methy1-7-(4-N,N'-tetramethylen-amidino-phenylacetamino) a 3-cephein- 4- c arb onsäure a) 1,24 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml DMF tropft man zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 1,9 g 3-Methyl-7-amino- 3-0 cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester (Schmp. 153 - 154 C) und 1,34 g 4-N,N'-Tetramethylen-amidino-phenylessigsäure-hydrochlorid (Schmp. 225 - 2280C unter Zersetzung) in 50 ml DMF.
  • Nach einer Stunde bei 0°C und Stehen über Nacht bei ca. 20 0C wird filtriert und aus dem Filtrat das Produkt mit Äther gefällt, mit etwas Wasser und Aceton kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Methyl-7-(4-N,N'-tetramethylen-amidino-phenylacetamino)-#3-cephem-4-carbonsäureester-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle, die bei ca. 175°C unter Zersetzung schmelzen.
  • Das IR-Spektrum zeigt die zu erwartenden charakteristischen Banden: ß-Lactam: 1770, Ester: 1715, Acryl: 1630 cm b) Der gemäß Beispiel 9 a) erhaltene Ester wird in 5 ml Benzol und 0,5 ml Anisol suspendiert und 15 Minuten mit 0,75 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur behandelt. Danach destilliert man im Vakuum die flüchtigen Bestandteile ab und wäscht den Rückstand mit Essigsäureäthylester. Dieser Rückstand wird in 10 ml Wasser und 1 ml Aceton gelöst, die Lösung filtriert und mit verdünntem Ammoniak auf pH 7 eingestellt. Nach dem Hinzufügen von etwas Aceton und Abkühlen kristallisiert die 3-Methyl-7-(4-N,N'-tetramethylen-amidino-phenylacetamino)-S 3-cephem-4-carbonsäure aus. Sie wird abgesaugt und mit Aceton/Wasser gewaschen. Die farblosen Kristalle schmelzen bei ca. 21200 unter Zersetzung.
  • Beispiel 10 3-methyl-7-[4-(N-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyacetamino]-#3-cephem-4-carbonsäure Analog Beispiel 6 erhält man aus 4-(N-Nethyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyessigsäure und 3-Methyl-7-amino-# 3-cephem-4-carbonsäure die 3-Methy1-7-[4-N-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyacetaminQ7 -a 3-cephem-4-carbonsäure in Form farbloser Kristalle, die bei ca. 2500C unter Zersetzung schmelzen. (Rf = 0,34)

Claims (1)

  1. Patentansprüche Acylaminocephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel I in der R1, R2 und R3 Wasserstoff oder niedrige Alkylreste, wobei R1 und R2 zusammen auch einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bilden können, X eine einfache Bindung oder NH, A einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Thienylenrest und Y eine einfache Bindung oder Sauerstoff bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze.
    2. 3-Methyl-7-(4-amidino-phenylacetamino)-# 3-cephem-4-carbonsäure 3. 3-Methyl-7-(4-amidino-phenoxyacetamino)-#3-cephem-4-carbonsäure 4. 3-Methyl-7-(5-amidino-2-thienylacetamino)-<g3-cephem-4 carbonsäure 5. 3-Methyl-7-L%-2-imidazolinyl)-phenylacetamino7-<13-cephem-4-carbonsäure 6. 3-Methyl-7-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylacetamino]-# 3-cephem-4-carbonsäure 7. 3-Methyl-7-[4-(2-imidazolinyl)-phenoxyacetamino]-# 3-cephem-4-carb onsäure 8. 3-Methyl-7- 9-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyacetamino-a 3-cephem-1i-carbonsäure 9. 3-Methyl-7-(4-guanidino-phenylacetamino)-# 3-cephem-4-carbonsäure 10. 3-Methyl-7~(4-N,N'-tetramethylen-amidino-phenylacetamino)-3-cephem-4-carbonsäure 11. 3-Methyl-7-L4-(N-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyacetaminQ71j 3-cephem-4-carbonsäure 12. Verfahren zur Herstellung von Acylaminocephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel I und deren-physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methyl-7-amino-D 3-cephem-4 carbonsäurewvorzugsweise in Form ihrer Salze' oder deren Ester, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II in der R1, R2, R3, X, A und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere-in Form eines gegenüber einer Aminogruppe reaktionsfähigen Derivates, oder eines Salzes einer solchen Verbindung umsetzt, die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe wieder in Freiheit setzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
    13, Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Acylaminocephemcarbonsäure der allgemeinen Formel I In der R1, R2 und R3 Wasserstoff oder niedrige Alkylreste, wobei R1 und R2 zusammen auch einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bilden können, X eine einfache Bindung oder NH, A einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Thienylenrest und Y eine einfache Bindung oder Sauerstoff bedeuten und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
    14. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Acylaminocephemcarbonsäure der allgemeinen Formel I in der R1> R2 und R3 Wasserstoff oder niedrige Alkylreste, wobei R1 und R2 zusammen auch einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bilden können, X eine einfache Bindung oder NH, A einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Thienylenrest und Y eine einfache Bindung oder Sauerstoff bedeuten, oder deren physiologisch verträgliches Salz, gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird.
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