-
Acylaminocephemcarbonsäuren und Verfahren zu ihrer'Herstellung Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind Acylaminocephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel
I
in der R1, R2 und R3 Wasserstoff oder niedrige Alkylreste, wobei R1 und R2 zusammen
auch einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bilden können, X eine einfache
Bindung oder NH, A einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Thienylenrest
und Y eine einfache Bindung oder Sauerstoff bedeuten und deren physiologisch verträgliche
Salze.
-
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung der Acylaminocephemcarbonsäuren
der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salzen, indem man
3-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (7-ADCS), vorzugsweise in Form ihrer Salze,
oder deren Ester, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II
in der R R , R , X, A und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen,
insbesondere in Form eines gegenüber einer Aminogruppe reaktionsfähigen Derivates,
oder eines Salze einer solchen Verbindung umsetzt, die gegebenenfalls geschützte
Carboxylgruppe wieder in Freiheit setzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls
in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
-
Soweit R , R und R3 einen Alkylrest darstellen, kommen hierfür geradkettige
oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, wobei vorzugsweise
die Summe der Kohlenstoffatome in den Resten R1, R2 und R3 nicht größer als 6 sein
soll.
-
Als Alkylenrest kommen insbesondere solche in Betracht, die 2 bis
4 Kohlenstoffatome enthalten. Als Substituenten des Alkylenrestes seien beispielsweise
genannt, niedrigmolekulare Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits
auch zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
unterbrochenen Ring geschlossen sein können.
-
Auch die nicht zum Ring geschlossenen Alkylsubstituenten des Alkylenrestes
können ein Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoffatom enthalten.
-
A steht insbesondere für den 1,4-Phenylen- oder den 2,5-Thienylenrest,
wobei diese Reste wiederum beispielsweise durch niedrigmolekulares (1 bis 4 Kohlenstoffatome)
Alkyl, Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor substituiert sein können.
-
Erfindungsgemäß kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen der
Formel II als Ausgangsmaterialien in Betracht: 4-Amidino-phenylessigsäure II-N-Methyl-amidino-phenylessigsäure
4-N,N-Dimethyl-amidino-phenylessigsäure 4-N,N'-Dimethyl-amidino-phenylessigsäure
II-N>N,N' -Trimethyl-afflidino-phenylessigsäure -N-N-Äthyl-amidino-phenylessigsäure
4-N,N'-Dipropyl-amidino-phenylessigsäure 4-N-i-Pentyl-amidino-phenylessigsäure
4-N,N-Dimethyl-N'-äthylamidino-phenylessigsäure
4- (2-Imidazolinyl)-phenylessigsäure 4-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylessigsäure
4-(1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylessigsäure 4-/5,5-Bis(2-methoxy-äthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl/-pheny
lesigsäure 4-(1,5-Dimethyl-2-imidazolinyl)-phenylessigsäure 1- ( 1-Nethyl-5-butyl-2-imidazolinyl)-phenylessigsäure
4-(5,5-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylessigsäure 4- 4,6,7,8,9-HexShydroxy-5H-cy¢opentenyl/d/pyrimidyl-2)-phenylessigsäure
4-(9-Oxa-2,4-diazospiro/5,5/undec-2-en-3-yl)-phenylessigsäure 4-(2,4-Diazaspiro/5,5Xundec-2-en-yl)-phenylessigsäure
4-(2,4-Diazospiro/5,4/-dec-2-en-3-yl)-phenylessigsäure 4-N,N'-Tetramethylen-amidino-phenylessigsäure
3-Aidino-phenylessigsäure 4-Amidino-2-methyl-phenylessigsäure 4-Amidino-2-methoxy-phenylessigsäure
4-Amidino-2-butoxy-phenylessigsäure 4-Amidino-2-chlor-phenylessigsäure bzw. die
entsprechenden Phenoxy-, Thienyl- oder Thienyloxyessigsäuren, bzw. die entsprechenden
Säuren der Formel II mit X=NH.
-
Die Herstellung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der
X eine einfache Bindung bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Weise ausgehend von
4-Cyan-phènyi-, 4-Cyan-phenoxy-bzw. 5-Cyanthienyl- oder 5-Cyanthienyloxy-essigsäureestern.
-
Nach Überführung der Nitrilgruppe in einen Iminoäther wird mit Ammoniak
oder einem Amin bzw. einem Diamin zum Amidin umgesetzt und schließlich die Carbonestergruppe
oder eine aus ihr hervorgegangene Säureamidgruppe verseift.
-
Die Herstellung der Carbonsäure der allgemeinen Formel II, in der
X=NH bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Weise aus denentsprechenden Aminocarbonsäuren
bzw Aminocarbonsäurederivaten, indem man die Aminogruppe dieser Verbindunüen mit
gegebenenfalls substituierten Cyanamiden, Carbodiimiden, Thioharnstoffen,
S-Alkylisothioharnstoffen,
O-Alkylisoharnstoffen oder ähnlichen Stoffen umsetzt (Houben-Weyl 8, 180 - 195).
Andererseits kann man auch die Aminogruppe der obengenannten Aminocarbonsäurederivate
in an sich bekannter Weise (Houben-Weyl 2 887) zu Thioharnstoffen bzw. S-Alkylisothioharnstoffen
und diese dann mit Aminen zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der
X=NH bedeutet, umsetzen.
-
Die neuen Acylderivate der 7-ADCS werden besonders vorteilhaft dadurch
erhalten, daß man die 7-ADCS in Form eines Alkali- oder tert. Aminsalzes, z.B. des
Natrium-, Kalium- oder Triäthylaminsalzes mit einem reaktionsfähigen Derivat einer
Carbonsäure der allgemeinen Formel IIin einem möglichst neutralen pH-Bereich, vorzugsweise
bei einem pH-Wert von 6 bis 9, umsetzt.
-
Die Salze der 7-ADCS können direkt eingesetzt, oder auch erst in der
zur Reaktion verwendeten Lösung aus 7-ADCS und beispielsweise Natriumhydrogencarbonat,
Dinatriuirthydrogenphosphat oder Triäthylamin hergestellt werden.
-
Die 7-ADCS kann auch in Form ihrer Derivate, wie insbesondere ihrer
Ester eingesetzt werden, wobei diejenigen Ester bevorzugt werden, die sich unter
relativ milden Bedingungen, z.B, hydrogenolytisch oder durch Verseifung, beispielsweise
mit Trifluoressigsäure, spalten lassen, wie beispielsweise der Benzhydrylester,
Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitro-phenylester, tert. Butylester, Trichloräthylester.
-
Die reaktionsfähigen Derivate können in geeigneten Fällen nicht nur
in Form eines Hydrochlorids, sondern auch in Form anderer, beispielsweise bei der
Herstellung anfallender Salze eingesetzt werden.
-
Im allgemeinen wird die erfindungsgemäße Umsetzung in Wasser vorgenommen.
Es kann aber auch in Gegenwart von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B.
Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran gearbeitet
werden.
-
Für die Acylieruig der 7-ÄDOS gellli,3 der Erfindunge haben solch
als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II besonders
die Säurechloride bewährt. Sie können in an sich bekannter Weise aus den Carbonsäuren
durch Einwirkung von Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. einem
aromatischen Kohlenwasserstoff gewonnen werden. Sie fallen dabei als Hydrochloride
an, die man direkt für die weitere Umsetzung verwenden kann. Außer d-en Säurechloriden
kann auch andere reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der Formel II eingesetzt
werden, wie beispielsweise Säurebromide, aktivierte Ester, wie z.B. p-Nitrophenylester,
p-Nitrophenylthioester oder Cyanmethylester, Säureazide oder symmetrische bzw. gemischte
Anhydride. Es können auch reaktive Additionsverbindungen aus den Carbonsäuren der
allgemeinen Formel II und beispielsweise den als Kondensationsmitteln wirkenden
Carbodiimiden Verwendung finden, wobei die 7-ADCS vorteilhaft mit einer geschützten
Carboxylgruppe, beispielsweise also in Form eines Salzes oder Esters, zur Anwendung
kommen. Die reaktionsfähigen Derivate können nicht nur in Form des Hydrochlorids,
sondern auch in Form anderer, beispielsweise bei der Herstellung anfallender Salze
eingesetzt werden Die Acylierung der 7-ADCS wird vorteilhaft in der Weise vorgenommen,
daß man zu der Lösung eines'Salzes der 7-ADCS in Wasser oder in einem Gemisch aus
Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel äquimolare engen oder einen
kleinen Überschuß einer Verbindung der-Formel II in Form ihres reaktionsfähigen
Derivates hinzufügt.
-
Besonders bewährt hat sich, wenn man das Hydrochlorid des Säurechlorids
in fester Form einträgt. Zur Bindung des Chlorwasserstoffs setzt man der Lösung
vorher zwei Squivalente einer Base, wie z,B. Natriumhydrogencarbonat oder Triäthylamin
zu.
-
Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder schwach erniedrigten Temperaturen,
vorzugsweise zwischen -5 und +5°C durchgeführt.
-
Der zunächst schwach alkalische pH-Wert sinkt während der Reaktion
auf etwa 7 ab
Die basischen Cephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel
I liegen als innere Salze vor und kristallisieren in den meisten Fällen direkt aus
und können abgesaugt werden. In manchen Fällen müssen sie mit einem Nichtlösungsmittel
wie z.B. Aceton gefällt werden und danach zur Reinigung aus geeigneten Lösungsmittelgemischen
umkristallisiert oder umgefällt werden.
-
Die neuen Acylaminocephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel 1 enthalten
im Molekül eine gegebenenfalls substituierte Amidino-oder Guanidinogruppe und besitzen
daher amphoteren Charakter.
-
Sie bildeninnere Salze und sind in.Wasser meist gut mit einem pH-Wert
von etwa 5 löslich.
-
Die erfindungsgemäßen Produkte können als solche, in Form ihrer physiologisch
verträglichen Salze oder gegebenenfalls auch in Form der oben beschriebenen Rohprodukte
zur Verwendung kommen.
-
Als derartige, physiologisch verträgliche Salzbildner seien erwähnt
beispielweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Amidosulfonsäure, Zitronensäure,
Essigsäure, sowie geeignete Basen wie Natriumhydroxyd, Ammoniak oder Äthanolamin.
Die Salzbildung erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben äquivalenter Mengen in
Lösung und Eindampfen.
-
Die neuen Acylaminocephemcarbonsäuren besitzen hervorragende antibakterielle
Eigenschaften. Die Wirkung gegen grampositive Keime ist vergleichbar mit der der
Penicilline. Darüber hinaus haben sie noch den Vorteil der guten Wirksamkeit gegen
penicillinasebildende Staphylokokken.
-
Minimale iiemmkonzentration in /ml Keim: Staph. aur. 285 Substanz
MI<K Penicillin-G-Na 125 Penicillin-V-K 125 Ampicillin 100 Beispiel 1 6,25
Beispiel
2 25 Beispiel 3 12,5 Beispiel 4 6;25 Beispiel 5 12,5 Beispiel 6 1,25 .Beispiel,7
25 Beispiel 8 6,25 Die neuen Acylaminocephemcarbonsäuren zeigen, besonders gegen
Säuren, eine wesentlich höhere Stabilität als die im Handel befindlichen Penicilline:
T = 360c pH = 1,7 Zeit 24 Stunden Konzentration = 0,05 % in 0,02 n wäßriger Salzsäure
Substanz zerstörter Anteil in Penicillin-G-Na 100 % Penicillin-V-K 95 % Ampicillin
72 % Beispiel 1 0% Beispiel 2 5 9 Beispiel 3 6 X Beispiel 4 0% Beispiel 5 o X Beispiel
6 5 9 Beispiel 7 10 X Beispiel 8 3% Im Vergleich zu den im Handel befindlichen Cephalosporinen
zeigen die neuen Acylaminocephemcarbonsäuren bei ähnlicher Wirkung gegen grampositive
Keime besondere pharmakinetische Eigenschaften: Bei intravenöser Applikation beim
Hund können höhere und länger anhaltende Blutspiegel beobachtet werden: Dosis: 10
mg/kg Testkeim: Bac. subtilis ATCC 6633 4 Untersuchungsmaterial: Serum FAK: Fiktive
Anfangskonzentration
T50: Halbwertszeit (Stunden Substanzspiegel
in /ml nach Präparat FAK lt2h 1h 2h 3h 4h 5h 6h t50 Cephalotin 14,5 10,4 7,4 3,7
1,9 0 0 0 1,0 Beispiel 4 35,2 30,2 23,3 20,5 7,3 6,5 5,7 3,4 1,8 Beispiel 5 25>5
21,3 17,8 12,5 8,7 6,1 4,3 3,0 1,9 Wie die Werte in den Tabellen zeigen, sind die
neuen Acylaminocephemcarbonsäuren vergleichbar mit den im Handel befindlichen Antibiotika
und in speziellen Fällen diesen sogar überlegen.
-
Die erfindungsgemäßen Produkte stellen demnach wertvolle Therapeutika
dar, die in hervorragender Weise zur Bekämpfung bakterieller Infektionen geeignet
sind. Sie können als solche oder zusammen mit therapeutisch üblicherweise eingesetzten
Hilfsstoffen, z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar usw.
-
in Form galenischer Zubereitungen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees,
Kapseln sowie auch in Form von Lösungen oder Suspensionen appliziert werden, die
den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 - 500 mg
enthalten. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder
Lösungen in Wasser in Betracht. Es können jedoch auch andere physiologisch verträgliche
organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Polyglykole, sowie Lösungsvermittler
zugefügt werden. Auch eine Kombination mit anderen Wirkstoffen ist möglich. So können
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise gleichzeitig andere Antibiotika
appliziert werden, wie solche aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine oder
Verbindungen, die die Symptomatik bakterieller Infektionen günstig beeinflussen,
wie z.B. Antipyretika, Analgetika, Antiphlogistika.
-
Beispiele Die in den beschriebenen neuen Acylaminocephemcarbonsäuren
wurden durch das Dünnschichtchromatogramm charakterisiert.
-
Als Schicht wurde Kieselgel (Merck) und als Fließmittel 0,1 n wäßrige
Ammoniumacetatlösung verwendet. Die Entwicklung der Platten erfolgt durch die Einwirkung
von Joddampf. Die Produkte waren frei von nichtumgesetzter 3-Methyl-7-amino-A3-cephem-4-carbonsäure.
Im-IR-Spektrum zeigen die Verbindungen die für den ß-Lactamring chrakteristische
Absorptionsbande bei -1 1755 cm Beispiel 1 3-Methyl-7-(4-amidino-phenylacetamino)-
#3-cephem-4-carbonsäure a) 5,35 g 4-Amidinophenylessigsäure (Fp 295 - 29700 Zers.)
werden in 45 ccm trockenem Benzol suspendiert. Man gibt zwei Tropfen Dimethylformamid
und 17,9 g Thionylchlorid zu und erhitzt 1 1/2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem
Abkühlen saugt man das feste Produkt ab, wäscht es mit trockenem Benzol und trocknet
es im Vakuum. Man erhält 6,9 g 4-Amidinophenylessigsäurechlorid-hydrochlorid vom
Fp 174 - 17700 (Zers.).
-
b) 3,64 g 4-Amidino-phenylessigsäure chlorid-hydrochlorid gibt man
innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer auf etwa OOC gekühlten Lösung von 2,78 g
3-Methyl-7-amino-zg 3-cephem-4-carbonsäure und 3,36 g Natriumhydrogencarbonat in
50 ml Wasser und 6 ml Aceton. Unter Aufschäumen entsteht ein farbloser kristalliner
Niederschlag, der nach einer Stunde bei 0°C abgesaugt, mit kaltem Wasser, Aceton
und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet wird.
-
Man erhält 5,5 g der 3-Methyl-7-(4-amidino-phenylacetamino) g3-cephem-4-carbonsäure
vom Schmp. 230 - 23300 (Zers.) Beispiel 2 3-Methyl-7-(4-amidino-phenoxyacetamino)-#3-cephem-4-carbonsäure
a)
Man suspendiert 9,7 g 4-Amidinophenoxyessigsäure (Fp. 324 -326°C) in 50 ccm trockenem
Benzol, fügt 29,7 g Thionylchlorid zu und erhitzt eine Stunde auf dem Dampfbad unter
Rückfluß.
-
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches saugt man das feste Produkt
ab. Man erhält 11,4 g 4-Amidinophenoxyacetylchlorid-hydrochlorid, das einen Zersetzungspunkt
von 142 -1430C besitzt.
-
b) Analog Beispiel 1 erhält man daraus die 3-Methyl-7-(4-amidino-phenoxyacetamino)-#3-cephem-4-carbonsäure
in Form farbloser Kristalle, die sich ab 240°C zersetzen.
-
Beispiel 3 3-Methyl-7- (5-amidino-2-thienylacetamino)-#3-cephem-4-carbonsäure
Analog Beispiel 1 erhält man aus 5-Amidino-thienyl-2-essigsäure und 3-Methyl-7 -amino-A
3- cephem- 4- carb onsäure die 3-Methy 1-7-(5-amidino-2-thienylacetamino)-33-cephem-4-carbOnsäure
in Form schwach gelblicner Kristalle, die bei ca. 2250C unter Zersetzung schmelzen.
-
Beispiel 4 3-Methyl-7-[4-(2-imidazolinyl)-phenylacetamino]-#3-cephem-4-carbonsäure
I a) 10 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenylessigsäure (Schmp. 196 -197 0C) werden mit 150
ml trockenem Benzol und 90 ml Thionylchlorid 5 Stunden bei 50 - 600C gerührt. Nach
dem Abkühlen saugt man das kristalline Produkt ab, wäscht es mit trockenem Benzol
und trocknet es im Vakuum. Man erhält 11 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid.
-
b) 1,81 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid
gibt man innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer auf etwa OOC gekühlten Lösung von
1,29 g 3-Methtyl-7-amino-# 3-cephem-4-carbonsäure und 1,68 g Natriumhydrogencarbonat
in
27 ml Wasser und 3 ml Aceton. Nach einer Stunde wird filtriert und mit 6 n Salzsäure
auf einen pH-Wert von 1,7 eingestellt, wobei ein gelartiges Produkt entsteht.
-
Dieses wird abgesaugt, t Aceton gewaschen, in 3 ml Wasser, gelöst
und mit Natriumacetat neutralisiert. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt
und mit Eiswasser, Aceton und Äther gewaschen. Es werden 1,6 g der 3-Methyl-7- g-(2-imidazolinyl)-phenylacetaminoT-dz3-cephem-4-carbonsSure
0 vom Schmp. 235 - 237 C erhalten. Das Produkt enthält ein halbes Mol Aceton. Das
IR- und das NMR-Spektrum stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
-
II a) 1,24 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml DMF tropft man
zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 1,9 g 3-Methyl-7-amino-z 3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester
(Schmp.
-
153 - 1540C) und 1,2 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenyl-essigsäurehydrochlorid
(Schmp. 223 - 2240C) in 50 ml DMF. Nach einer Stunde bei OOC und Stehen über Nacht
bei 2Q°C wird filtriert und aus dem Filtrat das Produkt mit Äther als bp gefällt.
-
Dieses öl wird mit Aceton kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert.
-
Man erhält so 3-Methyl-7-[4-imidazolinyl)-phenylacetamino]-in3-cephem-4-carbonsSure-benzhydrylester-hydrochlorid
in Form farbloser Kristalle, die bei ca. 195 - 2000C unter Zersetzung schmelzen.
-
Das IR-Spektrum zeigt die zu erwartenden charakteristischen Banden:
ß-Lactam: 1770, Ester: 1715 und Acyl: 1660 cm 1.
-
b) Der gemäß Beispiel 4, II a), erhaltene Ester wird in 2,5 ml Benzol
und bzw ml Anisol suspendiert und 15 Minuten mit 0,3 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur
behandelt.
-
Danach destilliert man im Vakuum die flüchtigen Bestandteile ab und
wäscht den Rückstand mit Essigsäureäthylester.
-
Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert und
mit verdünntem Ammoniak auf pH 7 eingestellt.
-
Nach Hinzufügen von etwas Aceton und Abkühlen kristallisiert die
3-Methyl-7-[4-(2-imidazolinyl)-phenylacetamino]-3-cephem-4-carbonsciure aus. Sie
wird abgesaugt und mit Aceton/Wasser gewaschen. Die farblose Kristalle schmelzen
bei 235°C.
-
Beispiel 5 3-Methyl-7-D4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylacetamino/-o3-cephem-4-carbonsäure
Analog Beispiel 4 erhält man -aus 4-(1,4,5,6)-Tetrahydro-2-pyrimidyl-phenylessigsäure-hydrochlorid
(Schmp. 256 - 2570C unter Zersetzung) und 3-Methyl-7-amino-a 3-cephem-4-carbonsäure
die 3-Methyl-7-ffi4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenylacetamino7-g3-cephem-4-carbonsäure
vom Schmp. 243 - 2440C (Zers.).
-
Das Produkt wird aus Wasser/Aceton umkristallisiert und enthält dann
ein halbes Mol Aceton und ein halbes Mol Kristallwasser.
-
Das IR- und das NMR-Spektrum stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
-
Beispiel 6 3-Methyl-7-[4-(2-imidazolinyl)-phenoxyacetamino]-# 3-cephem-4-carbonsäure
a) Zu einer Suspension von 4,4 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenoxyessigsäure (Fp. 278 -
2800C Zers) in 25 ccm trockenem Benzol gibt man 25 ccm Thionylchlorid und erhitzt
drei Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das feste
Produkt abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,9 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenoxyacetylchlorid-hydrochlorid,
das sich ab 195 0C zersetzt.
-
b) 4,35 g 4-(2-Jmidazolinyl)phenoxyacetylchlorid-hydrochlorid gibt
man innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer auf etwa 0°C gekühlten Lösung von 3,05
g 3-Methyl-7-amino-a 3-cephem-4-carbonsäure
und 3,98 g Natriumhydrogencarbonat
in 65 mol Wasser und 7,5 ml Aceton. Nach einer Stunde wird mit 2 n Salzsäure auf
pH-Wert 4 eingestellt, filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der
Rückstand in heißem Methanol gelöst, filtriert und das Produkt mit Aceton gefällt.
Man erhält 2,9 g der 3-Methyl-7-[4-(2-imidazolinyl)-phenoxyacetamino]-,«3-cephem-4-carbons-äure,
die sich bei ca. 202 - 2050C zersetzt. (Rf = 0,23).
-
Beispiel 7 3-Methyl-7-[4-(1,4,5 ,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyacetaminoj-o3-cephem-4-carbonsäure
Analog Beispiel 6 erhält man aus 4-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyessigsäure-hydrochlorid
(Schmp. 245 - 2460C) und 3-Methyl-7-amino-8 3-cephem-4-carbonsäure die 3-Methyl-7-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyacetamino]-#
3-cephem-4-carbonsäure als amorphes Pulver, das dünnschichtchromatographisch einheitlich
ist (Rf = 0,22).
-
Beispiel 8 3-Methyl-7-(4-guanidino-phenylacetamino)-dz3-cephem-4-carbonsäure
4,7 g 4-Guanidino-phenylacetylchlorid-hydrochlorid (Schmp. 126 -128°C) gibt man
innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer auf etwa 0°C gekühlten Lösung von 3,1 g 3-Methyl-7-amino-zg3-cephem-4-carbonsäure
und 4,0 g Natriumhydrogencarbonat in 52 ml Wasser und 19 ml THF. Nach 10 Minuten
bei OOC und 10 Minuten bei Raumtemperatur wird filtriert, das Produkt mit Aceton
aus dem Filtrat gefällt und aus Wasser/Aceton umkristallisiert.
-
Man erhält 3,1 g der 3-Methyl-7-(4-guanidino-phenylacetamino)-g3-cephem-4-carbonsäure
vom Schmp. ca. 2700C (Zers.).
Beispiel 9 3-Methy1-7-(4-N,N'-tetramethylen-amidino-phenylacetamino)
a 3-cephein- 4- c arb onsäure a) 1,24 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml DMF
tropft man zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 1,9 g 3-Methyl-7-amino- 3-0 cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester
(Schmp. 153 - 154 C) und 1,34 g 4-N,N'-Tetramethylen-amidino-phenylessigsäure-hydrochlorid
(Schmp. 225 - 2280C unter Zersetzung) in 50 ml DMF.
-
Nach einer Stunde bei 0°C und Stehen über Nacht bei ca. 20 0C wird
filtriert und aus dem Filtrat das Produkt mit Äther gefällt, mit etwas Wasser und
Aceton kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Methyl-7-(4-N,N'-tetramethylen-amidino-phenylacetamino)-#3-cephem-4-carbonsäureester-hydrochlorid
in Form farbloser Kristalle, die bei ca. 175°C unter Zersetzung schmelzen.
-
Das IR-Spektrum zeigt die zu erwartenden charakteristischen Banden:
ß-Lactam: 1770, Ester: 1715, Acryl: 1630 cm b) Der gemäß Beispiel 9 a) erhaltene
Ester wird in 5 ml Benzol und 0,5 ml Anisol suspendiert und 15 Minuten mit 0,75
ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur behandelt. Danach destilliert man im Vakuum
die flüchtigen Bestandteile ab und wäscht den Rückstand mit Essigsäureäthylester.
Dieser Rückstand wird in 10 ml Wasser und 1 ml Aceton gelöst, die Lösung filtriert
und mit verdünntem Ammoniak auf pH 7 eingestellt. Nach dem Hinzufügen von etwas
Aceton und Abkühlen kristallisiert die 3-Methyl-7-(4-N,N'-tetramethylen-amidino-phenylacetamino)-S
3-cephem-4-carbonsäure aus. Sie wird abgesaugt und mit Aceton/Wasser gewaschen.
Die farblosen Kristalle schmelzen bei ca. 21200 unter Zersetzung.
-
Beispiel 10 3-methyl-7-[4-(N-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyacetamino]-#3-cephem-4-carbonsäure
Analog Beispiel 6 erhält man aus 4-(N-Nethyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyessigsäure
und 3-Methyl-7-amino-# 3-cephem-4-carbonsäure die 3-Methy1-7-[4-N-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-phenoxyacetaminQ7
-a 3-cephem-4-carbonsäure in Form farbloser Kristalle, die bei ca. 2500C unter Zersetzung
schmelzen. (Rf = 0,34)