DE2260118A1

DE2260118A1 - Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2260118A1
Application number: DE2260118A
Authority: DE
Inventors: Karlgeorg Dr Metzger; Gunter Dr Schmidt
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-12-08
Filing date: 1972-12-08
Publication date: 1974-06-12
Also published as: DK141728B; AU476464B2; JPS5747679B2; PH10602A; IL43757A; GB1409689A; CH593983A5; FR2209548B1; BG21860A3; CS187388B2; SU515458A3; AU6337573A; DE2260118C2; JPS4987692A; RO65788A; AR207749A1; EG11021A; DD112652A5; FR2209548A1; BE808374A

Description

Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Penicilline, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere bei bakteriellen Infektionen akuter und chronischer Art sowie als !Futtermittelzusätze und wachstumsfördernde Mittel für Geflügel, Säuretiere und Fische.

Bs ist bereits bekannt geworden, daß substituierte 6-(£t~Benzoylamino)-acetaniidopenicillansäuren, die in der 3- oder 4-Steilung des Benzoylrestes einen sich von der Kohlensäure ableitenden Substituenten der allgemeinen Formel

Le A JA '6,88 - I

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R-X-C-X- ,

in der X für O oder NH steht, tragen, der Synthese zugänglich sind; sie sind in der deutschen Offenlegungsschrift 2 050 087 beschrieben.

Dagegen sind diejenigen Penicillinderivate, in denen die Aminogruppen in der ortho-, meta- oder para-Stellung des Benzoylrestes nicht durch Kohlensäurederivate substituiert sind, noch nicht bekannt geworden.

Es wurde nun gefunden, dass die neuen Penicilline der Formel I:

CH,

^S yS ³

COOH (D

in welcher

R₁ Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxyl, Nitro A R₂ oder R₃-C- oder R₄-C

R₂ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Arylsulfenyl, R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl,

Lp A. _imi14. 6Og - 2 -

4 0 9 8 2 6/ i Ci i; 9

Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, Bicycloalkyl und Bicycloalkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aryl, Azidoaryl, Azidoalkyl, Amino, Cinnamoyl, p-Aminopheriyl, Heterocyclyl,

R₄ Niedrigalkylamino, Arylamino, substituiertes Arylamino bedeuten,

B eine einfache Bindung oder -CH₂-, -S-CH₂-, -CH=CH-, -CO-NH-CH₂-

E Phenyl, durch Hydroxy, Azido, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Chlor substituiertes Phenyl oder Thenyl

^/
und das mit " bezeichnete C-Atom ein asymmetrisches

Kohlenstoffatom bedeuten,

starke antibakterielle Eigenschaften aufweisen. Dies trifft auch für die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen zu.

Zu diesen nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium und Ammoniumsalze und nicht-toxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Triniedrigalkylamine, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N-Methyl- und N-Aethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die bereits zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.

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Mit dem Ausdruck "Niedrigalkyl¹¹ sei in der vorliegenden Erfindung sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden.

Weiterhin wurde gefunden, dass man Penicilline der

Formel I erhält, wenn man Ampicillinderivate der Formel II

* E-CH-CO-NH

NH₂

COOR₃ (ID

in welcher

E Phenyl, durch Hydroxyl, Azido, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Chlor substituiertes Phenyl oder Thenyl

sein kann und R₅ Wasserstoff, Triäthylammonium oder Natrium ist,

mit einer Verbindung der Formel III

-B-COX A-NH'

(III) in welcher

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R₁, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, und X eine aktivierte Gruppe oder ein Hydroxylrest ist, bei einer Temperatur von -20° bis +50⁰C in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base zur Umsetzung bringt.

Die Aktivierung der Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel III, die durch das Symbol X zum Ausdruck kommt, und die für die Kondensation mit dem Ampicillinderivat der Formel II erforderlich ist, erfolgte nach an sich bekannten Methoden, z.B. über die SäureChloridmethode, das Verfahren der gemischten Anhydride oder die Methode der aktivierten Ester sowie alle dafür bisher üblichen Methoden der Peptidchemie. Die acylierten aromatischen Aminosäuren werden dabei an der Carboxylgruppe unter Verwendung der oben genannten peptidchemischen Verfahren in einem absoluten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von etwa einem Moläquivalent einer tertiären organischen Base, vorzugsweise N-Methylmorpholin, bei einer Temperatur von etwa -60° bis +30°, vorzugsweise bei -20° bis +10° zur Umsetzung gebracht. Die aktivierten Carboxylkomponenten werden nicht isoliert, sondern intermediär mit einer Lösung des Ampicillinderivat es der Formel II umgesetzt /""Lit.: Th. Wieland und H. Bernhard, Liebigs Ann. Chem. 572 , 190 (1951); R.A. Boissonnas, HeIv. chim. Acta 34, 814 (1951), J.R. Vaughan und R.L. Osato, J.. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1952)_7.

Nach der Thionylchlorid- oder Phosphorpentachlorid-Methode werden die acylierten aromatischen Aminosäuren in wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise CH₂Cl₂, Benzol, THF, Aceton, Dioxan, Chloroform in die entsprechenden Säurechloride verwandelt.

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Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemässen Penicilline eine erheblich höhere antibakterielle Wirkung als die bekannten Handelsprodukte Ampicillin oder Carbenicillin, sie stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man A-Cyclopropancarbonylamino-benzoylChlorid (IVa) und D-oc-Amino-benzylpenicillin (= Ampicillin) (V) als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

ff - ϊ V

p>-C-NH-/~Yc-Cl + H_aN-CH-CO-NH

(IVa)

(V)

CH₅

H₃ COOH

PH 7,5 NaOH

-NH

CO-NH-CH-CO-NH^

(VIa)

COONa

Man erhält D-a-(4-Cyclopropancarbonyl-amino-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium (VIa): Verwendet man 4-(4-Cyclohepten-1-carbonylamino)-benzoesäure (IVb) und D-oc-Amlnobenzylpenicillin (= Ampicillin) (V) als Ausgangsstoffe für eine Gemischte-Anhydrid-Synthese, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

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A 0 9 8 2 A / I Ü B 9

+ Cl-C-O-C₂H₅

(IVb)

Cl-CO-O-C₂H₅

CH₃-IQ)

α C-NH-Z^-Vc-O-C-O-C₂ H₅ + H₂N-CH-CO-NH-,—S

R₅ : -N(C₂H₅ )₃

(V)

^SC00R,

!-NH-CH-CO-NH-

CH₃

COONa

(VIb)

Man erhält D-oc-/~4-(4-Cyclohepten-l-carbonylaminobenzoylamino)_7-benzylpenicillin-Natrium (VIb).

Die erfindungsgemäss als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel II sind im deutschen Patent Nr.

1 156 078, in den US-Patenten Nr. 3 342 677; 3 157 600;

2 985 648; 3 140 282, in dem südafrikanischen Patent

Nr. 68/0290 sowie in dem US-Patent Nr. 3 144 445 beschrieben. Sie können bezüglich der Konfiguration am asymmetrisehen Zentrum in der Seitenkette (= C) in der D= R-Form oder L = S-Form vorkommen.

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Alle Kristallformen und Konfigurationen der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässe Reaktion geeignet. Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillansäure-Kerns in der Verbindung der allgemeinen Formel II soll mit den entsprechenden asymmetrischen Zentren der 6-Aminopenicillansäure, die z.B. aus Penicillin G durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch sein. Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen der Formel III sind zum Teil bekannt. Die Herstellung derjenigen Ausgangsprodukte, die noch nicht bekannt sind, ist in den Beispielen beschrieben. Typische Beispiele für Verbindungen der Formel III sind folgende:

COX (VII) (VIII)

(IX)

R₄-C-NH-ZyCOX

R--C-

(X) (XI)

(XII)

R₃-C-NHV^. (XIII)

(j— COX

R₃-C-NH
0

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(XIV)

Als Verdünnungsmittel kommen organische Lösungsmittel,, wie Aceton» Tetrahydrofuran (THF) _s Dioxan₉ Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) _s " Dim.ethylsulf oxid und Methylenchlorid oder auch Mischungen der aufgezählten Lösungsmittel mit Wasser in Frage„

Als Säurebinder kommen Basen zur Anwendung, vor allem tertiäre organische Basen _ΰ Z₆Bo N-Methylmorpholin und Triäthylamin, oder auch anorganische Basen„ Mit Hilfe dieser Basen wird der pH-Wert der Reaktionsmischung auf pH 6,5 bis 9,2 gehalten= Wo eine pH-Messung nicht erfolgt, wie bei der Gemischten-Anhydrid-Technik unter Verwendung von absoluten organischen Lösungsmitteln (THF/DMFZCH₂Cl₂), werden im Falle der.Verwendung von 6-D-(a-Aminophenylacetamido)-penicillansäure (Ampicillin) und eines wasserfreien Reaktionsmediums vorzugsweise 1.5 bis 2.6 Moläquivalente Base zugesetzte

Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20° bis +50⁰C, wobei Temperaturen von -15° bis +20° besonders bevorzugt sind.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man die Reaktionspartner in äquixnolekularen Mengen miteinander um. Es kann jedoch zweckmässig sein, einen

Lw A 14 688 -»9

9 8 2 4/1059

der beiden Reaktionspartner im Ueberschuss zu verwenden, um, sich die Isolierung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeuten zu erhöhen. Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der Formel II mit einem 10 bis 30 prozentigen Ueberschuss, z.B. bei der Gemischten-Anhydrid-Methode oder beim Verfahren der aktivierten Ester einsetzen. Der Ueberschuss des Reaktionspartners der Formel II lässt sich wegen der guten Löslichkeit in wässrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen. Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der Formel III mit einem Ueberschuss von beispielsweise 10 % bis 20 % einsetzen, besonders bei der Säurechloridmethode. Dadurch werden die Reaktionspartner, beispielsweise der Formel II, besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der Formeln VII bis XIV kompensiert.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:

D-a-(4-Cyclopropancarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium:

u ^-CH-CO-APS-ONa
NH-CO-

(Beispiel 1)

-APS- -HN

⁰ CO

bedeutet,

¹⁰ ~

ü Π H ') \ I ! Ü \> 9

22601.Ί8

D-α-^-Cyclobutancarbonylaminobenzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium:

vv ,/-CH-CO-APS-ONa nh-co-^Vnh-co

(Beispiel 5)

D-α-(A-Cyclopentancarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium:

-CH-CO-APS-ONa NH-CO^y NH-CO-ΛΊ

(Beispiel 7)

D-a-(4-Cycloheptancarbonylamino-benzoylainino)-benzylpenicillin-Natrium:

Ή-CO-APS-ONa

NH-CO

(Beispiel 13)

D-a-/~4-(4-Cyclohepten-l-carbonylamino-benzoylamino)_7-benzylpenicillin-Natrium:

-CH-CO-APS-ONa

NH-CO-

-NH-CO-/^)

(Beispiel 14)

Ie A 14 688

- 11 -

U 0 9 8 7 Ul 1 P [■>

3, ^i 5-Trimethoxybenzoylamino-benzoylamino)_7-benzylpenici11in-Natrium:

<f~VcH-CO-APS-ONa NH-CO-T^-NH-CO

(Beispiel 22)

D-α-/ A-(4-Aminobenzoylamino-benzoy1 ami nc)_7-benzyl penicillin-Natrium:

u /rCH-CO-APS-ONa

(Beispiel 29)
D-α- (4-Formylamino-benzoy 1 amino)-benzylpeni ci«"11 in-Natrium;

u ^-CH-CO-APS-ONa

(Beispiel hl)

Die netien Penicilline weisen starke anti bakterielle Wirkungen auf, die in vivo und in vitro geprüft wurden. In der folgenden Tabelle 1 sind die in vitro Hemmwerte (14HK) in E/ml Nä]jrmt?dium angegeben. Die lic Stimmung erfolßt« in flüssigem Medium im R(5hrchen-Roihenverdtinnungstef5t, wobei die Ablesung nach ?4stündiger Bebrütung bei 37⁰C erfolgtf.

Le A 14 68» - 12 -

0 0 C ? /,■ / 1 0 b 9

D|e MHK ist durch das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium folgender Zusammensetzung benutzt:

Lab Lemco (Oxoid) 10 g

Pep ton (Difco) 1.0 g

NaCl 3 g

D( + ) Dextrose (Merck) .10 g

Puffer pH 7.k 1000 ml

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^256	I 8	32	64(256	-	16(64	16(64	64(256	16(64	-64		4(16
^■256		16	64 <256	64^256		16(64116 (64	64(256	16<64	16(64	\1	8
>256	15	128	64		I 32	128	128	32	(1	r-U
>256	4<16		)256		>256	64(256	4<16	(1	4<16
>256	4 α δ	^256	64(256	64(25	64 (256	64(256	64(256	) (1	4
-S j )256	64	>256	>256	»_.	256	128	64	(1	(1 j
\ ^ ! (1	6M256	128	16	8	32	16	16	(1	4
:c!liln ^: M	6^(256	j J 256	256		128	256	(1
128

200

JV) CO CD

Τ.« Α 14 688

- 16 -

	Fortsetzung Tabelle 1:	MHK in E/ml	14	E. co A 261	Ii C 165	183/58	Prot. morg. ■ 932	1017	Psdm. F 41	aerug. Walter	Klebs K 10	iella 63	Staph. 1756	aure 133	as Ent.ATCC 9790
			(1	64(256	^4	1(4	64(256	16(64	4(16	4(16	16(64	16(64	1(4	(1	^4
	Peni cilline Beispiel- Nr.		16	>256	32	128	)256	32	64	)256	256	128	64	(1	4
	46		K 4	64 \.25&	4(16	4(16	64(256	64(256	.16(64	16<64	16(64	16(64	4(16	(1	4(16
	47		16<64	)256	64(256	64(256	)256	64(256	(256	)256	)256	)256	L6(64	(1	4(16
	48		16\64	>256	64 (256	64(256	)256	-	>256	)256	>256	64(256	16(64	(1	16(64
	49		^16	)256	16(64	16(64	)256	-	64(256	64(256	64(256	64(256	16(64		4<16
<_J cc	50		32-64	>256	128-256	32-64	)256	)256	L28-256	128-256	128-256	128-256	32-64	(1	32-64
co	51	BakteriensTämme	■ 32	>256	128-256	128-256	)256	)256	L28-256	)256	)256	128-25C	32-64	(1	2-4
	52	4(16	>256	16(64	4(16	64(256	-	16(64	16(64	16(64	16(64	16(64	(1	16(64
CD CH	53	16)4	>25o	64)16	64)16	>256	)256	64)16	256)64	256)64	256)64	64>16	(1	54 U6
	54	1(4	)256	4<16	4(16	64(256	16(64	4(16	4(16	16(64	16(64	4(16	(1	4(16
	55	/-1	>256	4(16	1(4	64 (256	64(256	4(16	4(16	16(64	16(64	4(16	(1	4(16
	56	~16	>256	64 (256	ibv.64	)256	)256	64(256	64(256	54(256	64(256	4(16	(1	4(16
	57	^4	)25c	4(16	16(64	)256	4(16	"256	)256	54(256	16<64	4(16	(1	4(16
	58	1(4	>256	4(16	16<64	64(256	^4	~256	64(256	16(64	16(64	lC4	1(4	4(16
	59	>1		8	200	256	256		)256		128	256	(1	4
	60
	Ainpi- pillin

Le A U 688

- 17 -

	Fortsetziong Tabelle 1:	MHK in E/ml	Peni cilline Beispiel- Nr.	14	E. A 261	coli C 165	183/58	Prote morg. 932	US 1017	Psdm. F 41	aerug. Walter	Kleb K 10	siella 63	Staph. 1756	aur< ] 133	»US Snt.AfCC 9790
			61	1<4	>256	4<16	16(64	>256	64(256	64 (256	>256	16(6*	16(64	i*<l6	(1	~Ί6
		62	4(16	>256	16<64	16(64	64(256	4(16	64(256	16(64	16(64	16^64	16(64	1<4	4(16
		63	-1	>256	16<64	64(256	>256	64(256	64(256	64(256	64(256	64(256	4(16	(1	~4
		64	1<4	>256	32	64	>256	64	256	128	128	64	16	1(4	8
		65	1<4	>256	16(64	16(64	>256	- ■	64(256	64(256	64(256	16(64	16(64	(1	4(16
σ CD OO hO -Γ-		66	8	>256	32	64	>256	32	64	128	64	32	32	(1	32
O cn CD		67	K4	>256	16<64	4(16	>256	>256	64(256	64\256	16(64	16 c 64	16(64	(1	4(16
	Bakterienstämme	68	U4	>256	16(64	4(16	64(256	-	64(256	64(256	16 (64	16_S64	16(64	(1	16(64
	69	1(4	>256	16(64	16(64	64(256	-	64(256	64(256	16V.64	16(64	16(64	(1	4(16
	70	4(16	)256	16(64	64(256	>256	-	64(256	>256	64V.256	64(25έ	16(64	(1	16(64
	71	-4	>256	4(16	64(256	>256	64(256	16(64	64<256	64(256	64(256	3.6(64	(1	4(16
	72	1<4	>256	4<16	4(16	)256	64(256	64(256	64(256	16(64	16(64	16(64	(1	f~l6
	73	4 <16	)£56	16(64 .	4Q6	64 (256	-	64(256	64(256	64(256	16(64	64(256	(1	16(64
	74	4<16	>256	16(64	64(256	>256	-	64(256	>256	>256	64(25έ	16(64	(1	4<16
	75	4<16	>256	16(64	16(64	>256	-	16(64	64(256	64(256	64(256	16(64	(1	r*l6
76	<4	>256	16(64	16(64	>256	64(256	)256	>256	16(64	16(64	4 0.6	(1	ΛΊ6
Ampi cillin	>1		8	200	256	256		>256		128	256	(1	4

Le A U 688

- 18 -

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die jeuon Penicillins starke chemotherapeutische, insbesondere antibakterielle Wirkungen aufweisen. Ihre Wirksamkeit erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Bakterien, wobei beispielhaft

folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen und Bakterienarten genannt seien:

Enterobacteriaceae, 25.B. Escherichia, insbesondere

Escherichia coli, Klebsieila, insbesondere Klebsieila pneumoniae, Enterobakter aerogens; Serratia, Proteus, insbesondere Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri und Salmonella, insbesondere

Salmonella interitidis;

aus der Familie der Micrococcaceae, z.B. Styphylococcus

aureus, Staphylococcus epidermidis;

aus der Familie der Lactobacteriaceae, z.B. Streptococcus

pyogens, Streptocuccus faecalis (Enterococcus).

Die neuen Penicilline haben sich bei der Therapie von Infektionen durch Klebsiella-, Proteus- und Pseudomonas-Bakterien als sehr wirksam erwiesen (siehe Tabelle 2).

Die erfindungsgemäßen Penicilline sind antibakteriell wirksam. Das wird durch den folgenden Versuch, der mit dem Penicillin des Beispiels 1A durchgeführt wurde, gezeigt:

Das Penicillin des Beispiels 1A wurde mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1 $ Glucose auf einen Gehalt von 100/ug/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1x10^ bis 2x10⁵ Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrüht und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 yug/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei:

Le A 14 638 - 19

4 0 9 H 7 L I 1 fl 5

E. coil 14; E. coil c165; Proteus vulgaria 1017; ilCDSiella K 10; KlebBiella 63; Salmonella sp.; Shigella sp.; Enterobacter ep.; Serratia ep.; Proteus, indolnegativ, sp.; Proteus, Proteus, indolpositiv, sp.; Pasteurella pseudotuberculoeis; Bruceila sp.; Haemophilue influenzae; Bordetella bronchiseptica; Bacteroides sp.; Staphylococcus aureuB 133; Neisseria cartarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae ep sp.; Streptococcos pyogenes W; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botulinium; Clostridium tetani; Borrelia sp.; Pseudomonas aeruginosa ep.; Aeromonas hydrophile sp..

Lo A 14 6HH - 1<!m --

/, |. Cj !■'.-:/ 1 (I I,

Tabelle 2: Tierversuchswerte

Keim und Dosis subcutan in E/Tier

Klebsiella 2 χ 3000

Ueberlebende Tiere in Prozenten am

p.i. Carbenicillin

.1., 2., 3., 5. Tag p.i.

Nummer des beanspruchten Bgispiels

Beispiel 1

100 100 50

Klebsiella 2 χ 3000 Beispiel 7 100 100 20

Psdm. aerug.

F 41

4 χ 3000

50 Beispiel 22 .80 80 80

Psdm. aerug.

F 41

4 χ 3000

80 30 30 Beispiel 29 100 80 70

Klebsiella 2 χ 3000 Beispiel 41 80 50 50

Versuchstier : weisse Maus (Winkelmarm) Infektion : Intraperitoneal

Le A H -

A 0 9 8 2 4 / I 0 r> 9

Die ausgezeichnete und breite antibakterieLLe Wirksamkeit der neuen Penicilline ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie sowohl zur Verhütung von systemischen oder lokalen bakteriellen Infektionen, als auch zur Behandlung bereits eingetretener bakterieller Infektionen verwendet werden können.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Die neuen Penicilline können in üblicher Weise, z.B. parenteral oder oral verwendet werden. Ihre Dosierung ist abhängig von der Art der Infektion, vom Infektionskeim, vom Körpergewicht und der Applikationsart bzw. dem Applikationsweg; aber auch von der Tierart bzw. vom Patienten, von der Formulierung des Präparates, dem Zeitpunkt der Anwendung vor oder nach der Infektion und von der Häufigkeit der Gabe.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen, zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.

A U 688 - 21 -

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Herstellunssbeispiele

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.

Der ß-Lactamgehalt der Penicilline wurde jodometrisch und in einigen Fällen mittels der IR-Spektroskopie bestimmt.

Alle N-acylierten aromatischen Aminosäuren mit,den allgemeinen Strukturformeln VII bis XIV wurden dünnschichtchromatographisch auf DC-Platten mit Kieselgel F-254 untersucht. (Firma Merck, Darmstadt).

Als Laufmittel dienten:

sek.-Butanol 90 proz. Ameisensäure Wasser
sek.-Butanol 10 proz. Ammoniak n-Propanol/Essigester/Wasser (4:3:3)

# Chloroform
5 " Methanol
3 " Eisessig

Verbindungen mit freier Aminogruppe wurden durch Besprühen mit einer 5 proz. Lösung von Ninhydrin in einem Gemisch aus n-Butanol und 2 η Essigsäure (95:5, V/V) und kurzes Erhitzen im Trockenschrank (80 - 100⁰C) sichtbar gemacht. Häufiger jedoch wurde die Chlor/Tolidin-Reaktion - Besprühen mit tert.-Butylhypochlorid und anschliessend (nach kurzem Erhitzen) mit einer essigsauren Lösung von o-To3idin und Kaliumchlorid - benutzt. /~Lit.: R, H. Mazur, B.W. Ellis und P.S. Cannaratu, J.biol. Chemistry 237, 1619 (1962) und E. von Arx und R. Neher, J. Chromatogr. (Amsterdam) IZ, 329 (1963).

SBA :	75	VoI
	13	,5 "
	11	,5 "
SBN :	85	VoI
	15	Il
PEW :	n-	Propa
CMA :	95	VoI

ti 0 9 » ? h / 1 0 i, 9

Vl

Alle hier beschriebenen Zwischenverbindungen und Per.icillinderivate zeigen ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum.

Alle Penicilline wurden einer analytischen Gegenstromverteilung über 29 Stunden bei Verwendung von Petroläther/ Essigester/Dimethylformamid/Wasser (3:7:5:5) als Verteilungssystem unterworfen.

Die Aufnahmen der NMR-Spektren von Penicillinen erfolgte in CD₃OD-Losung.

Bei der Berechnung der Elementaranalysen ist der Wassergehalt der Penicilline berücksichtigt.

Die bei den Wirksamkeiten gegen Bakterienstämme angegebenen Zahlen (E/ml) sind minimale Hemmkonzentrationen im Röhrchenreihenverdünnungstest nach 24-stündiger Bebrütung.

Le A U 688 - 23 -

0 9 B ? U 1 (1 5 9

xsr

Beispiel 1: .

iv /^-OH-CO-APS-ONa

nh-

A) 10 g (0,027 MoI) D-a-Aminobenzylpenicillin-Natrium / - Ampicillin-Natrium oder 6-(oc-AmInophenylacetylamino)-Natrium-penicillanat^/ wurden in 100 ml THF unter Zusatz von 20 ml Wasser gelöst. Nach Abkühlung der Reaktionslösung auf 0° bis 5°C Hess man 7,5 g (0,0336 Mol) 4-Cyclopropancarbonylamino-benzoylchlorid in 40 ml THF aufgelöst bei Eis/Wasser-Kühlung innerhalb von 30 Min. zutropfen, wobei durch gleichzeitige Addition von 2 η Natronlauge der pH-Wert zwischen 7,5 und 7,8 gehalten wurde. Man rührte 30 Min. bei 0° bis 5⁰C und anschliessend 2,5 Stunden bei Raumtemperatur, währenddessen der pH-Wert durch geringfügige Zugabe von 2 η Natronlauge'bei 7,5 konstant gehalten wurde. Nach Abdestillieren von THF hinterblieb eine zähflüssige Masse, die in 300 ml Wasser gelöst und einmal mit EE extrahiert wurde.

Die wässrige Phase wurde abgetrennt, auf 0° gekühlt, mit 250 ml EE überschichtet und mit 2 η HCl bis auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit 80 ml EE extrahiert. Die vereinigten EE-Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen und über Na₂SO₄ im Eisschrank getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterblieb ein helles, harzartiges Produkt, das in 80 ml absolutem Methanol aufgenommen und mit einem äquivalenten Anteil einer 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in methanolhaltigern Aether versetzt wurde. Die Lösung wurde schonend i.V.

Le A U. 688 - 24 -

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bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus 90 ml absolutem Methanol und 600 ml absolutem Aether umkristallisiert.

Ausbeute bezogen auf Ampicillin-Natrium: 9,4 g (62,5 f>)

D-α-(4-Cyclopropancarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium

ß-Lactamgehalt: 91,7 % C₂₇H₂₇N₄O₆SNa -IH₂O (576,6)

Ber. C 56,24 H 4,89 N 9,72 S 5,58 Gef. C 55,2 H 5,4 N 9,2 S 6,0

B) 4-Cyclopropancarbonylamino-benzoesäure

20 g (0,146 Mol) p-Aminobenzoesäure (PAB) wurden in 80 ml THF gelöst und die Lösung zunächst mit 20,4 ml (0,146 Mol) Triäthylamin versetzt. Anschliessend erfolgte rasches Zutropfen von 22,5 g (0,216 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid in 40 ml THF unter Eiskühlung. Am Ende des Zutropfens wurden nochmals 9,4 ml Triäthylamin in einem Guss in die Suspension eingetragen (pH = 7 bis 8). Die Reaktionslösung wurde 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, danach auf R.T. abgeküit und danach das Lösungsmittel i.V. abdestilliert. Der hinterbliebene Rückstand wurde in Wasser gelöst, die entstandene Lösung mit 2n HCl sauer gestellt (pH 2.0). Der Rückstand wurde abgesaugt, mit Wasser auf der Nutsche gründlich gewaschen und zum Schluss an der Luft getrocknet. Umkristallisation aus THF/Petroläther.

Ausbeute : 28,0g(93,6 fc)

Le A H 688 - 25 -

409824/ 1 059

C₁₁H₁₁NO₃ (205,2)

Ber. C 64,39 H 5,40 N 6,82

Gef. C 64,9 H 5,6 N 6,0 · ■

C) 4-Cyclopropancarbonylamino-benzoylchlorid

12 g (0,0585 Mol) 4-Cyclopropancarbonylamino-benzoesäure wurden in 35 g Benzol p.a. suspendiert. Die Mischung wurde mehrere Stunden mit 17 g Thionylchlorid und 0,2 ml DMF bei 60° bis zum Ende der Gasentwicklung behandelt. Die Lösung wurde i.V. bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand in THF aufgelöst und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert.

Ausbeute: 9,5 g (73 ^)
C₁₁H₁₀ClNO₂ (223,7)

Ber. C 59,06 H 4,51 N 6,26 Cl 15,85 Gef. C 58,01 H 4,8 N 5,5 Cl 15,5

NMR-Signale bei <f: 1,0 - 1,3 ppm (5 H) *

7,6 - 8,2 ppm (4 H)

Beispiel 2:

^/=V -CH-CO-APS-ONa

_ HO NH-CO- '

A) Kondensation:

Zu der gemäss B herleiteten kalten Lösung des unsymmetrischen Anhydrids wurde bei -15°C die gemäss C herleitete ebenfalls gekühlte Lösung der Aminkomponente gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei allmählich ansteigender Temperatur von -15° bis -fl5° gerührt. Anderntags

Ie A 14 66» - 26 -

4 0 9 8 ?/, / 1 0 b 9 '

wurde das Lösungsmittel i.V. abgezogen (Badtemp. 20°), der Rückstand mit 300 ml Wasser verrührt und die dabei entstandene Lösung einmal mit EE extrahiert. Die wässrige Phase wurde bis auf 0° abgekühlt, mit 200 ml EE überschichtet und mit 2n HCl angesäuert. Die wässrige Lösung wurde noch zweimal mit Jeweils 100 ml EE ausgezogen. Die vereinigten organischen Lösungsmittelextrakte wurden intensiv mit Wasser gewaschen und daraufhin über Na₂SO₄ im Eisschrank getrocknet. Die Lösung wurde nach dem Filtrieren i.V. eingeengt, mit einer äquivalenten Menge einer 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in methanolhaltigem Aether umgesetzt und 10 Min. bei O⁰C stehengelassen. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und die entstandene halbfeste Masse aus 90 ml Methanol p.a. und 600 ml Aether p.a. umgefällt, abgesaugt und bis 5 Stunden im Exsikkator über P₂O₅ mittels Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute bezogen auf die Carboxykomponente B: 8,A g (70,5 fi

C- (4-Cyclopropanol-l-carbonyl-aminobenzoy lamino )-benzylpenicillin-Natriunii

C₈₇H₂₇N₄O₇SNa · 2H₂O (610,6):

Ber. C 53,11 H 5,11 N 9,17 S 5,26 Gef. C 52,5 H 5,9 N 8,3 S 5,5

ß-Lactamgehalt: 93,8 96

NMR-Signale bei cf:

1,1 - 1,4 (AH); 1,5 (6 H); 4,1 (1 H); 4,2 (1 H); 5,5 (2 H);

5,9 (1 H); 7,3 - 7,4 ppm (9 H).

Le A U 688 - 27 -

409824/ 1059

B) Aktivierung der Carboxylkomponente:

^»6 g (0,0208 Mol) 4-(l-Hydroxycyclopropancarbonylamino)-benzoesäure wurden in 20 ml absolutem DMF und 40 ml absolutem THF gelöst und mit 2,35 ml (0,021 Mol) N-Methylmorpholin sowie nach Kühlen auf -15°C mit 2,1 ml (0,0218 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt und 15 Min. bei -15° bis -10⁰C gerührt.

C) Bereitung der Aminkomponenteϊ

8,7g (0,025 Mol) D-α-Aminobenzy!penicillin ( = Ampicillin) wurden in 70 ml CH₂Cl₂ und 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin in Gegenwart von wasserfreiem Na₂SO₄ bei -10° suspendiert und danach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Lösung von Na₂SO₄ abfiltriert und bei -10⁰C für den nächsten Reaktionsschritt gelagert.

Beispiel 3:

,^CH-CO-APS-ONa JTI Ν0₂ν_

A) Dieses Penicillin wurde nach der Vorschrift des Beispiels 2 nach der Methode des gemischten Anhydrids aus 29 g (0,0116 Mol) 4-Cyclopropancarbonylamino-2-nitro-benzoesänre, 1,4 ml (0,0125 Mol) N-Methylmorpholin und 1,2 ml (0,0125 Mol) Chlorameisensäureäthylester synthetisiert.

Als Aminkomponente wurden 4/39 g (0,014 Mol) Ampicillin mit 3^.4 ml (0,0224 Mol) Triäthylamin verwendet.

Ausbeute : 5,1 g (74 <$>)

Ie A U 688 - 28 -

0-9 824/1059

D-a-(4-Cyclopropancarbonylamino-2-nitro-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium

C₂₇H₂₆N₅O₈SNa * 2H₂O (639,6)

Ber. C 50,70 H 4,72 N 10,95 S 5,02 Gef. C 51,0 H 6,1 N 10,0 S 5,7

ß-Lactamgehalt : 93,2 %

B) 4-Cyclopropancarbonylamino-2-nitrobenzoesäure

6 g (0,033 Mol) 4-Amino-2-nitrobenzoesäure wurden in einem Gemisch (100 ml) von THF und Wasser (1:1) gelöst. Die Lösung wurde mittels 2 η NaOH auf pH 8,5 eingestellt und bei R;T. mit 3,78 g (0,0363 Mol) Cyclopropancarbonsäuren chlorid in 25 ml THF umgesetzt. Der pH-Wert der Reaktionslösung wurde durch weitere Zugabe von 2 η Natronlauge bei 8,0 - 8,5 bis zum Ende gehalten. Nach einer Reaktionszeit von 3,5 Stunden wurde zunächst das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, die wässrige Lösung einmal mit EE ausgeschüttelt und zum Schluss mit 2n HCl bis pH 2,0 angesäuert. Das ausgefallene OeI wurde durch EE-Extraktion isoliert. Nach Waschen und Trocknen der EE-Phase wurde die Lösung bis zur Trockene eingeengt. Das Produkt wurde aus EE/Petroläther kristallisiert.
DC: Einheitlich in PEW, SBA und CMA.

Ausbeute: 3,0 g (36,4 #) C₁₁H₁₀N₂O₅ (250,2)

Ber. C 52,81 H 4,03 N 11,20 Gef. C 51,9 H 4,2 N 11,4

A U 688 - 29 -

409824/1059

Beispiel 4:

fH-CO-APS-ONa

Ih-co

A) Dieses Penicillin wurde nach der Vorschrift des Beispiels 2 aus 6,32 g (0,0252 Mol) 4-Cyclopropancarbonylamino-3-nitro-benzoesäure, 2,94 ml (0,0262 Mol) N-Methylmorpholin, 2,52 ml (0,0262 Mol) Chlorameisensäureäthylester und 10,6 g (0,0302 Mol) Ampicillin mit 6,85 ml (0,049 Mol) TÄA dargestellt. .

Ausbeute: 10,2 g (67 $>)

D-α-(4-Cyclopropancarbonylamino-3-nitro-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium

C₂₇H₂₆N₅O₈SNa -2H₂O (639,6)

Ber. C 50,7 H 4,72 N 10,95 S 5,02 Gef. C 47,8 H 5,0 N 10,1 S 5,3

ß-Lactamgehalt: 84,9 %

B) 4-Cyclopropancarbonylamino-3-nitro-benzoesäure

In Anlehnung an Beispiel 3 führte man die Acylierung von 7,0 g (0,0384 Mol) 3-Nitro-4-amino-benzoesäure mit 4,42 g .(0,0423 Mol) CyclopropancarbonsäureChlorid aus.

Ausbeute: 6,4 g (66,6 $) C₁₁H₁₀N₂O₅ (250,2)

Ber. C 52,81 H 4,01 N 11,20 Gef. C 50,4 .H 4,0 N 11,7

Le A 14 688 . - 30 -

409824/ 1 059

Beispiel 5:

^VcH-CO-APS-ONa

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus:

1) 5,29 g (0,0239 Mol) 4-Cyclobutancarbonylaminobenzoesäure, 2,78 ml (0,0248 Mol) N-Methylmorpholin, 2,38 ml (0,0248 Mol) Chlorameisensäureäthylester

2) 10,0 g (0,0286 Mol) Ampicillin, 6,47 ml (0,0462 Mol) Triethylamin

Ausbeute: 11,6 g (84,7 %)

D-α-(4-Cyclobutancarbonylaminobenzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium

C₂₈H₂₉N₄O₆SNa · 2H₂O (608,648)

Ber. C 55,26 H 5,46 N 9,20 S 5,28 Gef. C 54,5 H 6,4 N 8,8 S 5,8

ß-Lactamgelv-alt: 97,7 %

B) 4-Cyclobutancarbonylamino-benzoesäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 7,05 g (0,0514 Mol) p-Aminobenzoesäure (PAB) und 6,4 g (0,054 Mol) Cyclobutancarbonsäurechlorid dargestellt.

Ausbeute: 6,7 g (59,4 #) C₁₂H₁₃NO₃ (219,243)

I* A U 688 - 31 -

409824/ 1059

260118

Ber. C 65,75 H 5,98 N 6,39 Gef. C 64,2 H 6,0 N 6,1

Beispiel 6:

H-CO-APS-ONa NH-CO-

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus:

1) 5,5 g (0,0208 Mol) 4-Cyclobutancarbonylamino-2-nitrobenzoesäure, 2,46 ml (0,022 Mol) N-Methylmorpholin, 2,11 ml (0,022 Mol) Chlorameisensäureäthylester.

2) 8,72 g (0,025 Mol) Ampicillin, 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin

Ausbeute: 8,8 g (68,8 <$>)

D-α-(4-Cyclobutancarbonylamino-2-nitro-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium

C₂₈H₂₈N₅O₈SNa · 2H₂O (653,646)

Ber. C 51,45 H 4,93 N 10,71 S 4,91 Gef. C 52,4 H 5,8 N 10,1 S 5,3

ß-Lactamgehalt: 91,0 $>

B) 4-Cyclobutancarbonylamino-2-nitro-benzoesäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 10,9 g (0,06 Mol) 4-Amino-2-nitro-benzoesäure und 7,83 g (0,066 Mol) Cyclobutancarbonsäurechlorid dargestellt.

Le A 14 688 ■' - · 32 ^

4 0.9824/ 105 9

Ausbeute: 6,3 g (das Produkt wurde aus EE/Petroläther umkristallisiert).

^cia^Hia^N*°3 (264,240)

Ber. C 54,56 H 4,58 N 10,60 Gef. C 54,2 H 4,9 N 10,60

Beispiel 7:

CH-CO-APS-ONa

NH-CO-(V >NH-(

A) Analog zu einer Vorschrift im Beispiel 1 wurden 8,1 g (0,0323 Mol) 4-Cyclopentan-carbonylamino-benzoylchlorid
mit 10,0 g (0,0269 Mol) D-oc-Aminobenzylpenicillin-Natrium (Ampicillin-Natrium) umgesetzt.

Ausbeute: 14 g (88,5 #)

D-a-(4-Cyclopentancarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium

B) 4-Cyclopentancarbonylamino-benzoesäure wurde analog
zu Beispiel 1 B aus 31,5 g (0,23 Mol) p-Aminobenzoesäure und 17,3 g (0,23 Mol) Cyclopropan -^carbonsäurechlorid

in Gegenwart von Triäthylamin dargestellt.

Ausbeute: 31,8 g (59,5 $>); Produkt aus THF/Petroläther

umgefällt.

C₁₃H₁₃NO₃ (233,270)

Ber. C 66,93 H 6,48 N 6,00 Gef. C 66,4 H 6,6 N 5,8

Le A U 688 - 33 -

409824/ 1059

C) 4-Cyclopentancarbonylamino-benzoylchlorid:

25,9 g (0,111 Mol) 4-Cyclopentan-carbonylamino-benzoesäure wurden mit 12,1 ml (0,166 Mol) Thionylchlorid in Gegenwart von CH₂Cl₂ unter Rückflusskochen in das Säurechlorid verwandelt.

Ausbeute: 26 g (94 fo) C₁₃H₁₄NO₂Cl (251,713)

Ber. C 62,03 H 5,61 N 5,57 Cl 14,08 Gef. C 60,4 H 5,6 N 5,6 Cl 13,3

Beispiel 8:

^ -CH-CO-APS-ONa

NH-CO-6 Λ-NH-CO-CHj

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus:

1) 5,85 g (0,0239 Mol) 4-(2-Cyclopenten-l-acetamido)-benzoesäure, 2,78 ml (0,0248 Mol) N-Methylmorpholin, 2,38 ml (0,0248 Mol) Chlorameisensäureäthylester

2) 10,0 g (0,0286 Mol) Ampicillin, 6,47 ml (0,0462 Mol) Triethylamin

Ausbeute: 10,0 g (70 %)

D-a-/~"4- (2-Cyclopenten-l-acetamido-benzoylamino )__7-benzylpenicillin-Natrium

C₃₀H₃₁N₄O₆SNa · 2H₂O (634,7)

Le A U 688 - 34 -

409824/1059

JW

Ber. C 56,78 H 5,56 N 8,83 S 5,06 Gef. C 56,7 H 5,7 N 8,1 S 4,5

ß-Lactamgehalt: 98,2 $

B) 4-(2-Cyclopenten-l-acetamido)-benzoesäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 8,25 g (0,06 Mol) p-Aminobenzoesäure und 9,5 g (0,067 Mol) 2-Cyclopenten-l-acetylchlorid dargestellt.

Ausbeute: 13,3 g (90,5 1°)

DC: Einheitlich in PEW, SBA, MCA (Ninhydrin negativ)

C₁₄H₁₃NO₃ (245,3)

Ber. C 68,56 H 6,16 N 5,71
Gef. C 63,0 H 5,7 N 5,3

NMR-Signale bei (T= 7,7 - 8,1 (4 H), 5,8 (2 H), 2,5 (2 H),

2,0 - 2,4 ppm (5 H)

Beispiel 9:

^/=V -CH-CO-APS-ONa

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus:

1) 6,64 g (0,0239 Mol) 4-(3-Cyclopentylpropionylamino)-benzoesäure, 2,78 ml (0,0248 Mol) N-Methylmorpholin, 2,38 ml (0,0248 Mol) Chlorameisensäureäthylester

2) 10, 0 g (0,0286 Mol) Ampicillin, 6,47 ml (0,0462 Mol) Triäthylamin

Le A 14 688 - 35 -

409824/ 1059

2 2 6 O 1 Ί

Ausbeute: 10,8 g (73,5 $)

D-a-/"~4- ( 3-Cyclopenty lpropionylaminobenzoylami.no )_7-benzylpenicillin-Natrium

C₃₁H₃₅N₄O₆SNa · 3H₂O (668,7)

Ber. C 55,68 H 6,18 N 8,38 S 4,81 Gef. C 54,6 H 6,1 N 7,8 S 5,4

ß-Lactamgehalt: 89,3 %

B) 4-(3-Cyclopentylpropionylamino)-benzoesäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 9,63 g (0,07 Mol) p-Aminobenzoesäure und 12,4 g (0,077 Mol) 3-Cyclopentylpropionylchlorid dargestellt. .

Ausbeute: 12,0 g (65,6 %) C₁₅H₁₉NO₃ (261,3)

Ber. C 68,95 H 7,33 N 5,36 Gef. C 68,8 H 7,5 N 5,4

Beispiel 10:

fc /T-CH-CO-APS-ONa

NH-CO-<v /VNH-CO-CH₂ -CH₂ -( H

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin daßgeatsaHi. aus:

1) 6,6 g (0,024 Mol) 4-(3-Cyclöhexanpropionylamino)-benzoesäure, 2,78 ml (0,0248 Mol) N-Methylmörpholin, 2,38 ml (0,0248 MoJ) Chlörämeisensäureathylester»

Le A H 688 - 36

40982 4/1059

2) 10,0 g (0,0286 Mol) Ampicillin, 6/*7 ml (0,0462 Mol) Triethylamin.

Ausbeute: 10,8 g (66,5 #)

D-a-/~4-(3-Cyclohexanpropionylamino-benzoylamino)_7-benzylpenicillin-Natrium

C₃₂H₃₇N₄O₆SNa · 2H₂O (664,8)

Ber. C 57,82 H 6,21 N 8,43 S 4,83 Gef. C 56,8 H 6,9 N 8,0 S 5,4

ß-Lactamgehalt: 88,6 #

B) 4-(3-Cyclohexanpropionylamino)-benzoesäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 10,0 g (0,073 Mol) p-Aminobenzoesäure und 14,0 g (0,08 Mol) 3-Cyclohexanpropionylchlorid
dargestellt.

Ausbeute: 15,8 g (79 ^) C₁₆H₂₁NO₃ (275,4)

Ber. C 69,78 H 7,69 N 5,08 Gef. C 68,9 H 7,0 N 4,2

Beispiel 11:

^/=K i- CO-APS-ONa

JH-( H-

co-

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestöQt aus:

Le A U 688 - 37 -

40982 A /1059

1) 7 g (0,0286 Mol) 4-(l-Cyclohexen-l-carbonylamino)-benzoesäure, 3,2 ml (0,0286 Mol) N-Methylmorpho^in, ml (0,0286 Mol) Chlorameisensäureäthylester

2) 12 g (0,0343 Mol) Ampicillin, 7,67 ml (0,0549 Mol) Triethylamin

Ausbeute: 14,0 g (82 %)

D-oc-/~4- (l-Cyclohexen-l-carbonylamino-benzoylamino )_7-benzylpenicillin-Natrium

C₃₀H₃₁N₄O₆SNa · 2H₂O (634,7)

Ber. C 56,78 H 5,56 N 8,83 S 5,06 Gef. C 56,0 H 5,6 N 7,9 S 5,3

ß-Lactamgehalt: 88,0 %

B) 4-(l-Cyclohexen-l-carbonylamino)-benzoesäure wurde analog Beispiel 1 aus 16,6 g (0,121 Mol) p-Aminobenzoesäure auf 22,0 g (0,152 Mol) 1-Cyclohexen-l-carbonsäurechlorid und 21,3 ml (0,152 Mol) Triethylamin dargestellt. Umkristallisation aus THF/n-Pentan.

Ausbeute: 15,0 g (50,5'%) C₁₄H₁₅NO₃ (245,3)

Ber. C 68,56 H 6,16 N 5,71 Gef. C 68,5 H 6,2 N 5,9

Le A U 688 - 38 -

4/1059

Beispiel 12:

H-CO-APS-ONa

NH-CO

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus:

1) 5,85 g (0,0239 Mol) 4-(3-Cyclohexen-l-carbonylamino)-benzoesäure, 2,69 ml (0,024 Mol) N-Methylmorpholin, 2,3 ml (0,024 Mol) Chlorameisensäureäthylester

2) 10 g (0,0286 Mol) Ampicillin, 6,45 ml (0,046 Mol) Triäthylamin.

Ausbeute: 8,8 g (60,7 $>)

D-ct-£~k- (3-Cyclohexen-l-carbonylamino-benzoylamino )_7-benzylpenicillin-Natrium

C₃₀H₃₁N₄O₆SNa · 2H_a0 (634,7)

Ber. C 56,78 H 5,56 N 8,83 S 5,06 Gef. C 56,5 H 5,5 N 7,7 S 4,4

ß-Lactamgehalt: 72,8 $>

B) 4-(3-Cyclohexen-l-carbonylamino)-benzoesäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 12 g (0,0875 Mol) p-Aminobenzoesäure und 13,9 g (0,0963 Mol) 3-Cyclohexen-1-carbonsäurechlorid dargestellt.

Ausbeute: 17,2 g (80,5 #) C₁₄H₁₅NO₃ (245,3)

Le A 14 686 - 39 -

409574/1059

Ber. C 68,56 H 6,16 N 5,71 Gef. C 67,2 H 5,9 N 5,2

Beispiel 13:

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus:

1) 7,0 g (0,0268 Mol) 4-Cycloheptancarbonylamino-benzoesäure, 3,0 ml (0,0268 Mol) N-Methylmorpholin, 2,58ml (0,0268 Mol) Chlorameisensäureäthylester

2) 11,2 g (0,0322 Mol) Ampicillin, 7,2 ml (0,0515 Mol) Triethylamin

Ausbeute: 12,0 g (73,0 %)

D-a-(4-Cycloheptancarbonylamino-benzoylamino)-benzylpeniciilin-Natrium

C₃₁H₃₅N₄O₆SNa · 3H₂O (668,7) ....

Ber. C 55,68 H 6,18 N 8,38 S 4,80

Gef. C 54,8- H 6,2 N 8,0 S 5,4 ■ ^:

ß-Lactamgehalt: 92,3 & ...

Le A H 688 - 40 -

B) 4-Cycloheptancarbonylamino-benzoesäuro wurde analog zu Beispiel 3 aus 5,55 g (0,0405 Mol) p-Aminobenzoesäure und 8,7 g (0,0425 Mol) Cycloheptancarbonsäurechlorid dargestellt.

Ausbeute: 9,9 g (94,0 $)
C₁₅H₁₉NO₃ (261,3)

Ber. C 68,95 H 7,33 N 5,36
Gef. C 67,0 H 7,4 N 5,2

Beispiel 14:

u /rCH-CO-APS-ONa

NH-CO-d J)-NH

-co-Q

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus:

1) 6,0 g (0,0231 Mol) 4-(4-Cyclohepten-l-carbonylamino)-benzoesäure, 2,69 ml (0,024 Mol) N-Methylmorpho.lin, 2,3 ml (0,024 Mol) Chlorameisensäureäthylester

2) 9,69 g (0,0277 Mol) Ampicillin, 6,26 ml (0,0447 Mol) Triethylamin

Ausbeute: 11,1 g (78,3 #)

D-a-/~"4- (4-Cyclohepten-l-carbonylamino-benzoylamIno )_7-benzylpenicillin-Natrium

C₃₁H₃₃N₄O₆SNa · ₂H_a0 (648,7)

Le A H 688 - 41 -

4 c^G °:? /.

M3

Ber. C 57,40 H 5,75 N 8,64 S 4,96 Gef. C 56,8 H 6,1 N 7,7 . S 4,8

ß-Lactamgehalt: 77,2 #

B) 4-(4-Cyclohepten-l-carbonylamino)-benzoesäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 4,45 g (0,0324 Mol) p-Aminobenzoesäure und 5,7 g (0,0359 Mol) 4-Cyclohepten-lcarbonsäurechlorid dargestellt.

Ausbeute: 6,3 g (75 Ϋ°)
C₁₅H₁₇NO₃ (259,3)

Ber. C 69,48 H 6,61 N 5,4o
Gef. C 67,8 H 6,5 N 4,8

Beispiel 15: ,

^ -CH-CO-APS-ONa

NH-CO^ ^NH-CO-CHj

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus:

1) 6,53 g (0,0239 Mol) 4-,/f"Bicyclo(2,2,l)hept-2-ylacetamido_7-benzoesäure, 2,78ml (0,0248 Mol) · N-Methylmorpholin, 2,38 ml (0,0248 Mol) Chlorameisensäiäreäthylester

2) 10,0 g (0,0286 Mol) Ampicillin, 6,47 ml (0,0467 Mol) Triäthylamin

Ausbeute: 9,3 g (62 <fo)

Le A U 688 - 42 -

409324/ 1 059

D-α-/ 4-(2-Norbornyl-acetamido-benzoylamino)_7 penicillin-Natrium

C₃₂H₃₅N₄O₆SNa · 3H₂O (680,8)

Ber. C 56,56 H 6,07 N 8,23 S 4,72 Gef. C 54,9 H 5,9 N 8,7 S 5,7

ß-Lactamgehalt: 100 %

B) 4-/"BiCyCIo-(2,2,1)hept-2-yl-acetamido_7-benzoesäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 9,63 g (0,07 Mol) p-Aminobenzoesäure und 13,2 g (0,077 Mol) Bicyclo (2,2,1)hept-2-yl-acetylchlorid dargestellt.

Ausbeute: 17,4 g (91,2. %) C₁₆H₁₉NO₃ (273,3)

Ber. C 70,32 H 7,01 N 5,12 Gef. C 67,1 H 7,2 N 5,0

Le A U 688 - 43 -

409824/1059

Tabelle

H-CO-APS-ONa

NH-CO-6 λ-ΝΗ-Α

Die Penicillinbeispiele 16 und 26 wurden mittels der Säur e chlor idmethode, und das Beispiel 25 wurde über den aktivierten Ester 4-Benzoylamino-benzoesäure-(lhydroxybenzotriazol-ester) dargestellt. Alle anderen Beispiele wurde über die Methode des gemischten Anhydrids synthetisiert.

¹ Beispiel Nr. Zusammensetzung (Mol.-Gew.) mit 3) Ausgangsstoff

16

A) C₃₁H₂₉N₄O₇SNa 1 H₂O (642,7) |B) C₁₅H₁₅NO₄ (271,3)

A) C₃₀H₂₆FN₄O₆SNa 2 H₂O (648,6)

CH₃

Ausbeute

71,4

ß-Lactam-Gehalt

66,3

4- (4-Methoxybenzoyl-aminc)-benzoesäure · _Q^ ,-

66,6

.Analyse %

berechnet / gefunden CHNS

57,94 4,86 8,72 4,99

58,2 5,7 8,4 4,9

66,41 4,83 5,16

65,5 4,8 5,0

55,56 4,66 8,62 4,95 55,3 5,6 8,6 5,6

Le A U

- 44 -

H-CO-APS-ONa

NH-CO-^ J)-NH-A

CD CO OO ro

Ol (D

A)	Beispiel Nr.	3)	A	Ausbeute	ß-Lactamge-	*	100	100	Analyse	H	%
	Zusammensetzung			*	halt			ino)-	berechnet /		gefunden
	(Mol.-Gew.)mit					80,6		C	3,89	N S
B)	Ausgangsstoff					robenzoylam 50,0		3,8
B)	C₁₄K₁₀FNO₃	2)	4-(4-Fluorbenz	oylamino)-	100		64,88	5,11 5,2	5,41
	(259,2)	benzoesäure	82,2	4-(3,5-Dimethoxybenzoylamino)-		65,1	5,02	5,2
A)	18 C₃₂H₃₁N₄O₈SNa 2 H₂O (690,7)	CH₃O y>^c°- CH₃ Cf	76,2	benzoesäure	55,64 54,1	5,4	8,11 4,65 7,6 5,2
B)	C₁₆H₁₅NO₅ (301,	O₂N	63,79		4,65
			63,5	3,88 4,7	3,8
	19	4-(3,5-Dinit benzoesäure		2,74 4,0
A)	C₃₀H₂₅N₆ O₁₀ SNa- 1 H₂O (702,6)	51,29 51,2	11,97 4,57 10,5 4,6
B)	C₁₄H₉N₃O₇ (331,	50,77 51,7	12,68 13,2

ro CD CD

OO

Le A 14 688

- 45 -

y-CH-CO-APS-ONa NH-CO

20

A) C₃₀H₂₅Cl₂N₄O₆SNa •2 H₂O (699,549)

B) C₁₄H₉Cl₂NO₃ (310,1)

A) Beispiel Nr. Zusammensetzung (Mol.-Gew.) mit

B) Ausgangsstoff

21

A) C₃₂H₃₁N₄O₆SNa •2H₂0 (658,7)

B) C₁₆H₁₅NO₃ (255,3)

22

A) C₃₃H₃₃N₄O₉SNa 2H₂O (720,7)

Cl

CO-

Ausbeute

73,4

ß-Lactam-Gehalt

4-(3,5-Dichlorbenzoylamino)-benzoesäure

64

CH.

CH,

CO-

74

4-(3,5-Dimethylbenzoylamino)-benzoesäure _Q-, _D

y± , ο

CH₃O

88,3

Analyse fo
berechnet / gefunden

Cl

51,51	4,18	8,01	4,59	10,13
50,6	4,2	7,5	4,4 .	9,6
54,23	2,93	4,52		22,86
53,1	2,9	3,9		23,1
58,35	5,51	8,50	4,88
57,9	6,1	8,0	5,2

71,36. 5,61 5,20
68,8 5,6 4,3

54,99 5,18 7,78 4,45 54,1 6,0 7,5 4,5

JC CJ .f ^

Ie A U

- 46 -

CH-CO-APS-ONa

NH-CO-ς VNH-A

A) Beispiel Nr. Zusammensetzung (Mol.-Gew.) mit

B) Ausgangsstoff

B) C₁₇H₁₇NO₆ (331,3)

23

Ausbeute

ß-Lactam-Gehalt

4- (3,4,5-Trimethoxybenzoylamino)■ benzoesäure

94,6

CF,

-CO-

47,8

84,3

A) C₃₁H₂₆F₃N₄O₆SNa •2 H₂O (698,7)

B) C₁₅H₁₀F₃NO₃ (30,9,2) 4-(4-Trifluormethylbenzoylamino)-

benzoesäure

58,0

24

A) C₃₁H₂₇N₄O₈SNa •2 H_t0 (674,7)

B) C₁₃H₁₁NO₅ (285,3)

25

A) C₃₀H₂₇N₄O₆SNa 2 H₂O (630,7)

/V

-CO-

45,5

65,0

4-/~ 3 f 4- (Me thylendioxy) -benzoy lamino/-benzoesäure _8C>

-CO-

71,4

72,2 Analyse % berechnet / gefunden

61,63 5,17 4,23 61,8 5,2 3,9

53,29 4,33 8,02 4,60

52,6 5,6 7,7 5,7

58,25 3,26 4,53

58,2 3,6 4,2

55,18 4,63 8,30 4,76

54.4 5,1 8,1 5,3

63,15 3,89 4,91

62.5 4,0 4,6

57,12 4,95 8,89 5,09 56,3 5,6 9,4 4,3

688

- 47 -

*Q OO

CH-CO-APS-ONa

A) Beispiel Nr. Zusammensetzung (Mol.-Gew.) mit

B) Ausgangstoff

B) C₂₀H₁₄N₄O₃ (358,4)

26

A) C₃₀H₂₆N₇O₆SNa 2 H₂O (635,6)

B) C₁₄H₁₀N₄O₃ (282,3)

NH-C0-£ Λ-ΝΗ-Α

Ausbeute

ß-Lactam-Gehalt

4-Benzoylamino-benzoesäure-(1-hydroxybenzotriazol-ester)

84

co-

81,8

90,5

4- (4-Azidobenzoylamino) -benzoesäure

83,9 Analyse #
berechnet / gefunden

67,02 5,63 15,65
67,0 4,2 15,8

53,64 4,50 14,60 4,78

53,0 4,8 14,8 4,8

59,57 3,58 19,85

59,6 3,4 20,4

ro ί-ο

Le A H

Beispiel 27:

CH-CO-APS-ONa 226 01

O₂ N_x

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus:

1) 11,05 g (0,033 Mol) 4-(4-Nitrobenzoylamino)-2-nitrobenzoesäure, 3,8 ml (0,034 Mol) N-Methylmorpholin, 3,26 ml (0,034 Mol) Chlorameisensäureäthylester

2) 14,0 g (0,04 Mol) Ampicillin und 8,95 ml (0,064 Mol) Triäthylamin

Ausbeute 8,3 g (36,6 <f₀)

D-oc-/~4-(4-Nitrobenzoylamino-2-nitrobenzoylamino)_7~benzylpenicillin-Natrium

C₃₀H₂₅N₆O₁₀SNa · 2 H₂O (720,6)

Ber. C 50,0 H 4,06 N 11,67 S 4,45 Gef. C 49,6 H 4,4 N 11,5 S 5,1

ß-Lactamgehalt: 86,0 fo

B) 4-(4-Nitrobenzoylamino)-2-nitrobenzoesäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 20,0 g (0,11 Mol) 4-Amino-2-nitrobenzoesäure und 22,4 g (0,121 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid dargestellt. Das Produkt wurde aus THF/H₂O umgefällt.

Ausbeute: 29,9 g (82,2 %)

Le A U 688 _ 49

82 4/1.0

C₁₄H₉N₃O₇ (331,2)

Gef. C 51,5 H 3,5 N 13,0

Beispiel 28:

yCH-CO-APS-ONa

A) In Anlehnung an Beispiel 1 wurde das Penicillin dargestellt aus:

15,0 g (0,0492 Mol) 4-(4-Nitrobenzoyiamino)-benzoylchlorid und 15,2 g (0,04l Mol) Ampicillin-Natrium

Ausbeute: 20,5 g (78,5 $)

D-a-/~4-(4-Nitrobenzoylamino-benzoylamino)_7-benzylpenicillin-Natrium

C₃₀H₂₆N₅O₈SNa · 2H₂O (675,7)

Ber. C 53,32 H 4,47 N 10,37 S 4,75 Gef." 'C 53,3 H 4,4 ■ N 11,0 S 5,4

ß-Lactamgehalt: 88,8 %

B) 4-(4-Nitrobenzoylamino)-benzoesäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 15 g (0,11 Mol) PAB und 26,3 g (0,142 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid dargestellt.

Ausbeute: 30,1 g (96,2 <fo) C₁₄H₁₀N₂O₅ (286,2)

Le A U 688 - 50 -

40982AV 1059

Ber. C 58,76 H 3,53 N 9,78

O._f. C58.6 „3Λ N 9,7 _226O118

Beispiel 29:

^VcH-CO-APS-ONa NH-CO^

8,0 g (0,0125 Mol) D-a-/~4-(4-Nitrobenzoylamino-benzoylamino)_7-benzylpenicillin-Natrium wurden in 250 ml absolutem Methanol gelöst und in Gegenwart von Wasserstoff gegen 30 g Palladium-Schwarz auf 90 g Calciumcarbonat 60 Min. bei 0° bis 5⁰C hydriert. Der Katalysator wurde in 3 Portionen in Abständen von 20 Min. zur Reaktionslösung während der Hydrierung zugegeben. Der Katalysator wurde von Lösungsmittel abgetrennt, und das Filtrat i.Vak. schonend bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Methanol aufgelöst und die Lösung mit absol. Aether versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und intensiv getrocknet.

Ausbeute: 7,0 g (91,9 #)

D-a-/~4- (4-Aminobenzoylamino-benzoylamino )__7-benzylpenicillin-Natrium

C₃₀H₂₈N₃O₆SNa · 2H₂O (645,7)

Ber. C 55,81 H 5,00 N 10,85 S 4,97 Gef. C 54,7 H 5,7 N 10,4 S 5,2

ß-Lactamgehalt: 62,8 $

Le A U 688 - 51 -

409824/1059

Beispiel 30:

NH-CO-^VnH-CO-NH₂

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus: .

1) 6 g (0,0334 Mol) 4-Carbamoylaminobenzoesäure,

3,74 ml (0,0334 Mol) N-Methylmorpholin, 3,72 ml (0,033.4 Mol) Chlorameisensäureäthylester

2) 18,6 g (Q,0533 Mol) Ampicillin und 12 ml (0,0858 Mol) Triäthylamin

Ausbeute: 10,8 g (6l,l <?<>)

D-α-(4-Carbamoylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium

C₂₄H₂₄N₅O₆SNa . ₂ ^₀ (559^5)

Ber. C 50,61 H 4,95 N 12,29 S 5,64 , Gef. C 50,7 H 5,1 N 10,7 S 5,9

ß-Lactamgehalt: 90,0 fo

B) 4-Carbamoyl-aminobenzoesäure wurde aus 20 g (0,146 Mol) PAB und 12,5 g (0,154 Mol) Kaliumcyanat dargestellt. Die Reaktionslösung wurde solange bei 80° gerührt, bis eben eine klare Lösung entstand. Die Lösung blieb über Nacht bei R.T. stehen und wurde danach mit 2n HCl angesäuert. Das ausgefallene Material wurde abgesaugt und

- aus heißem Aethanol unter Beimischen von Wasser umkristallisiert.

Le A U 688 · - 52 -

409824/10 5-9

Ausbeute: 21,8 g (83 f)

Ber. C 53,32 H 4,48 N 15,54 Gef. C 53,0 H 4,6 N 15,2

Beispiel 31:

CH-CO-APS-ONa CH₃

NH-CO-ς J)-NO₂

In Anlehnung ah Beispiel 1 wurde das Penicillin aus 12 g (0,0324 Mol) Ampicillin-Natrium und 7,08 g (0,354 Mol) 4-Nitro-3-methylbenzoylchlorid dargestellt.

Ausbeute: 12,6 g (73,1 %)

D-α-(4-Nitro-3-methyl-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium

C₂₄H₂₃N₄O₇SNa · l H₂O (552,5)

Ber. C 52,17 H 4,56 N 10,14 S 5,81 Gef. C 52,0 H 5,0 N 9,8 S 5,9

ß-Lactamgehalt: 72,2 % Beispiel 32:

U //-CH-CO-APS-ONa \-f\ CH₃

NH-CO-/ VNH₉

In Anlehnung an Beispiel 29 wurde das Penicillin durch katalytische Hydrierung von 5 g (0,0094 Mol) D-oc-(4-Nitro-

Le A 14 688 - 53 -

409824/ 1

SS

3-methyl-benzoylamino)-benzylpenicillin-·^ c^iurn darges teilt. Ausbeute: 4,1 g (87,0 <fo) 2260118

D-a-(4-Amino-3-niethyl-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium

C₂₄H₂₅N₄O₅SNa · 2 H₂O (540,6)

Ber. C 53,32 H 5,40 N 10,37 S 5,94 Gef. C 52,7 H-5,3. N 9,5 S 5,4

ß-Lactamgehalt: 71,9 % Beispiel 33:

^/==V CH-CO-APS-ONa

I NH-CO-

In Anlehnung an Beispiel 1 wurde das Penicillin aus 15 g (0,0403 Mol) Ampicillin-Natrium und 9,75 g (0,0526 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid dargestellt.

Ausbeute: 19,2 g (91,5 %) D-a-(4-Nitro-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natriura C₂₃H₂₁N₄O₇SNa · 1 H₂O (538,5)

Ber. C 51,30 H 4,31 N 10,40 S 5,96 Gef. C 52,0 H 5,2 N 9,4 S 5,5

ß-Lactamgehalt: 76,8 $

Ie A 14 688 - 54 -

409824/1

Beispiel 34:

NH-C0-/v~)-NH₂

In Anlehnung an Beispiel 29 wurde das Penicillin durch katalytische Hydrierung von 8,0 g (0,0154 Mol) D-oc-(4-Nitro· benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium dargestellt.

Ausbeute: 6,0 g (79,8 <fe) D__a_(4_Amino-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium C₂₃H₂₃N₄O₅SNa · 1 H₂O (508,5)

Ber.	C	54,	33	H	4,	96	N	11	,02	S	6,	31
Gef.	C	55,	7	H	6,	0	N	9	,5	S	5,	9

ß-Lactamgehalt: 68,7

Le A U 688 - 55 -

409824/1059

Tabelle 4

-CH-CO-APS-ONa

-ΝΗ-Α

O CO co

O CJl co

A)	Beispiel Nr.	A	Ausbeute	t	^Y-CH=CH-CO- 80,4	ß-Lactam-	97,4	87,5	98,2	71,0	.no-	Analyse $	H N	S
	Zusammensetzung				I	Gehalt *rri*			88,8
	(Mol.-Gew.) mit			i°	78,0	4-Azidoacetyl-aminobenzoesäure	>pionyl)-ami 86,0	berechnet./ gefunden
B)	Ausgangsstoff						' C	5,23 8,30	4,75
	35		95,2		N₃\ Jl CH-CO- CH^		5,8 8,2	5,5
A)	C₃₂H₂₉N₄O₆SNa			4-(2-Azidoprc benzoesäure		4,90 5,24
	*3 H₂O (674,7) -	4-Cinnamoyl-aminobenzoesäure	56,97	4,7 4,7
B)	C₁₆H₁₃NO₃ (267,3)		56,2
			71,90	4,43 16,54	5,42
	36	N₃-CH₂-CO-	71,6	4,7 16,6	5,4 -
A)	C₂₅H₂₄N₇O₆SNa			3,67 25,45
	• 1 H₂O (591,6)	50,76	3,5 25.0
B)	C₉H₈N₄O₃ (220,2)	' 50,6	4,66 16,19 5,6 15,3	5,30 4,9
		49,09	4,31 23,92 4^,2 23.3
A)	37 C₂₆H₂₆N₇O₆SNa '1H₂O (587,6)	48,8
B)	C₁₀H₁₀N₄O₃ (234,2)	51,57 51,6
	51,31 51,3

CA

ho

NJ;

CD CD

OO

Le A 14 688

- 56 -

H-CO-APS-ONa

NH-CO-

-NH-A

A)	Beispiel Nr.	2)	A	Ausbeute	■	89	94,8	73.8	81 6	70,2	Analyse	H	fo	S	Ί	5,18
	Zusammensetzung			*	ß-Lactam-						berechnet				5,8
	(Mol.-Gew.) mit				Gehalt 1°	76,7	4-(3-Azido-2,2-dimethyl-propionyl)- aminobenzoesäure	68 1	4-(3-Azido-buttersäureamido)-	C		I gefunden
B)	Ausgangsstoff				I				benzoesäure		4,85	N	5,15
	38		N₃-CHg-CH₂-CO-	81,0						4,6		5,5
A)	C₂₆H₂₆N₇O₆SNa	3)			96		N₃\ _H		50,08	4,31
	-2H₂O (623,6)				CH₃^ *	50,3	4,2	15,72
B)	C₁₀H₁₀N₄O₃ (234,		4-Azidopropionyl-aminobenzoesäure	51,29		14,6
				51,3	5,26	23,92	4,92
	39		CH₃		6,0	22,5	5,3
A)	C₂₈H₃₀N₇O₆SNa	2)	N₃-CH₂-C-CO-	51,60	5,38
	•2 H₂O (651,7)		CH₃	50,7	5,4	15,05
B)	C₁₂H₁₄N₄O₃ (262,		54,95		13,1
		54,0	4,88	21,36
	40		5,3	20,7
A)	Cg₇H₈₈N₇O₆SNa	52,34	4,88
	• 1 HgO (619,6)	52,2	5,0	15,82
B)	C₁₁H₁₂N₄O₃ (248,	53,24	13,1
		53,6	22,57
	20,2

Le A 14

- 57 -

-CO-APS-ONa

ΝΗ-Α

A) Beispiel Nr.
Zusammensetzung
(Mol.-Gew.) mit
) Ausgangsstoff

41

A) C₂₄H₂₃N₄O₆SNa
•3 H₂O (572,6)

B) C₈H₇NO₃ (165,15)

42'

A) C₂₆H₂₇N₄O₇SNa

• 2 H₂O (598,6)

B) C₁₀H₁₁NO₄ (209,2)

43

,H₂ 5 N₄ O₅ SNa* 3 H₂O
(558,6)

H-CO-

I
ΝΗ-0Ό

Ausbeute

63,4

4-Formyl-aminbbenzoesäure

53,1

CH₃ 0-CH₂-CO-

83,8

ß-Lactam-Gehalt

4-Methoxyacetamido-benzoesäure

46,6

CH₃ -

-j

A) C₂₅H₂₆N₅O₆SNa«2 H₂_0|
. (583,6) I

CH₃-NH-CO-

78,3

67,2

Analyse %

berechnet / gefunden C H N S

50,35 5,11 9,79 5,6 50,0 5,6 8,4 5,5

58,25 4,25 8,5

57,9 4,3 8,3

52,17 5,22 9,36 5,36 52,9 5,4 9,0 5,4

57,42 5,30 6,69 56,9 5,2 6,2

51,61 5,59 10,03 5,75 51,4 5,7 9,4 6,3

51,46 5,18 11,99. 5,50 52,0 6,3 10,5 6,0

NJ

CT

Ie A U 688

- 58 oo

H-CO-APS-ONa

NH-CO-d >-NH-A

JC-. CD CD OO

A)	Beispiel Nr.	H₂	A	Ausbeute	ß-Lactam-	p-Phenylureido-benzoesäure	78,8	89,8	88	86,8	Analyse	H	gefunden	S
	Zu s ammens e t zung				Gehalt		82,5	4-(4-Fluorphenylureido)-benzoesäure	70,6	eido-benzoesäure	berechnet /		N
	(Mol.-Gew.) mit	4)			*	f-^Vnh-co-					C	5,00		4,97
B)	Ausgangsstoff					CH₃-NH-CS-			5,9	10,85	5,6
	45		Oj ^X-NH-CO-	90,8	90,7	4-Methylthioui		55,81	4,72	10,3
A)	C₃₀H₈₈N₃O₆SNa -2	,3)						55,9	4,6	10,92
	■ (609,6)				65,59	4,71 5,3	10,9	4,84 4,7
B)	C₁₄H₁₂N₂O₃ (256,		66,1	4,04	10,55 9,5
		3)	54,30 54,5	4,1	10,21
A)	46 C₃₀H₂₇FN₅O₆SNa *2 H₂O (663,7)		61,30	5,04 5,1	10,0	10,71 9,3
B)	C₁₄H₁₁FN₂O₃ (274		60,7	4,79	11,68 10,9	15, ρ ^₃
		50,07 50,6	- »*-	J- „.' , .. C-	'"''' NJ
A)	■ ν 47 C₄₃H₂₆N₃O₃S₈Na ■2 H₂O (599,7)	51,41		■>- -■ > -■*
B)	G₉H₁₀N₂O₂S (210,

Ie A H

- 59 -

O CD CO

Ή-CO-APS-ONa

NH-CO-6 Λ-ΜΗ-Α

Bern*: Die Beispiele 35, 39, 40, 41, 42, 43, 46, 47 und 48 wurden nach der gejaischxen, Anhydrid-Methode (analog Beispiel 2) und die Beispiele 36, 37, 38, 44 und über das Säurechloridverfahren dargestellt.

A) Beispiel Nr.	A	Ausbeute	ß-Lactam-	4-(Thiophen-2-carbonylamino)-	69,8	C	,82	Analyse %	gefunden
Zusammens etzung		■*	Gehalt	benzoesäure			»3	berechnet /	S
(Mol.^Gew.) mit			1°			52	,28	H N
Bj Ausgangsstoff	0,0-	. 68,5	88,1			52	,6		■ 10,06
48 A) C^₈H₂₅N₄O₆S₂Na					58		4,59 8,81	• 10,2
*2 H₂O (636,7)			57	4,6 8,9	12,96
B) C₁₂H₉NO₃S		3,67 5,66	12,8
(247,3)		3,7 5,5

Le A U

- 60 -

Tabelle CH-CO-APS-ONa

NH-A

NH-CO^

A)	Beispiel Nr.	A	Ausbeute	ß-Lactam-	2-Cyclopropancarbonylamino-	54,7	85,3	Analyse	«	refunden
	Zusammensetzung			Gehalt	benzoesäure			berechnet /		N S
	(Mol.-Gew.) mit			%		41,7	2-Cyclobutancarbonylamino-benzoesäure	C	5,25
B)	Ausgangsstoff				<>^co-				6,3	9,42 5,40
	49	[>co-	50,5	69,1			69,7	54,54		6,0 6,2
A)	C₂₇H₂₇N₄O₆SNa-2 H₂O						52,9	5,40
	(594,6)					5,2	6,62
B)	C₁₁H₁₁NO₃ (205,2)	64,39	5,46
		63,7	5,6	9,2 5,26
	50	55,26		ö,7 5,7
A)	C₈₈H₂₉N₄O₆SNa 2 H₂O*	54,7	*5,9Θ
	(608,6)		6,0	6,39
B)	C₁^H₁₃NO₃ (219,2)	65,75		6,3
		65,3

Die Penicillinbeispiele 49 und 50 wurden nach der Gemischten-Anhydrid-Methode dargesxell· Le A 14 688 - 61 -

Tabelle

/T-CH-CO-APS-ONa // ι

	Beispiel Nr.	Nl	A	Ausbeute	■ß-Lactam-	3-Cyclopropancarbonylaminp-	89,8	88,7	are 70	88,8	75,7	Analyse %	H	analog	Beispiel 2)	S	Cl
	Zusammensetzung	■l-CCk^^NH-		*	Gehalt	benzoesäure						berechnet
A)	(Mol.-Gew.) mit	-A			1°		78,6	3-Cyclobutancarbonylamino-6-	82,5	3-Cyclopropancarbonylamino-6-		C	5,25		/ gefunden	5,40
>■ .	Ausgangsstoff					/Vco-		chlor-^benzoe$äi		chlor-benzoesäure		6,2		N	6,4
	51		[>co-	86,7	81,9	R₁ : Cl					54,-54
B)	C₂₇H₂₇N₄O₆SNa	Κ_Λ^^ (Syntheseverfahren:	R₁ : H				[>C0-		54,6	5,40	9*42
	■'2 H₂O^; (594,6)		R₁ : Cl		5_?6	9,6
A)	C₁₁H₁₁NO₃ (205,216)	64,39
		63,8	5,02	6,82	4,99	5,51
.C J	52'		5,5	6,9	4,8	5,2
	C₂₆H₂₈QlN₄O₆SNa	52,29	4,77			13,97
	:2.λΗ₂.0. (643,1)	53,1	4,8	8,71		14,0
Ai	C^H₁₂ClNO₃ (253,7)	56,82	4,62	8,0	5,25	5,80
		56,3	5,6	5,52	5,4	5,1
B)	53	53,08		5,3
'<■ \	C₂₇H₂₆ClN₄O₆SNa	52,8	4,21	9,17		14,79
	•1 H₂O (611,0)		4,3	8,1		14,4
A)	C₁₁H₁₀ClNO₃ (239,7)	55,12
		55,0		5,85
B)			5,8

CD CZ)

Le A U

- 62 -

Tabelle

CH-CO-APS-ONa

NH-CO-CH₂=CH-^ h-Y

k) Beispiel Nr. Zusammensetzung (Mol.-Gew.) mit

B) Ausgangsstoff

Ausbeute

ß-Lactam-Gehalt Ana lyse $ berechnet / gefunden

HNS

O CO CO

54

I₂₅H₂₃N₄O₇SNa · 2H₂O (582,6)

NO₂-

82,4

82,5 51,54 4,67 9,62 5,51 52,9 5,6 9,1 5,6

55

A) C₂₆H₂₅N₄O₆SNa *2 H₂O (580,6)

B) C₁₀H₉NO₃ (191,2)

H-CO-NH-

76,5

91,8

4-Formyl-aminozimtsäure 34,9

53,79 5,03 9,65 5,53

53.8 5,4 9,4 5,5

62,82 4,74 7,32

62.9 4,8 7,4

56

A) C₂₉H₂₉N₄O₆SNa •2 H₂O (620,7)

B) C₁₃H₁₃NO₃ (231,3)

80,5

77,9

4-Cyclopropancarbonylaminozimtsäure

68,4

56,12 5,36 9,01

56,0 5,5 8,9

67,54 5,66 6,05

66,9 5,8 6,0

5,17 5,3

Le A 14

- 63 -

V, ,,-CH-CO-APS-ONa

	Beispiel Nr.	NH-CO-CH=CH-/ )	Y	-Y	Ausbeute	ß-Lactam-	C	Analyse	H	N	gefunden
A)	Zusammensetzung				$	Gehalt		berechnet /			S
	(Mol.-Gew.) mit			$>	56		5,56	8,
	Ausgangsstoff	OOO-NH-	78,2	83,7	57		5,5	9,	83 5,06
B)	C₃₀H₃₁N₄O₆SNa				68	,78	6,16	5,	3 5,3
A)	•2 H₂O (.634,7)	4-Cyclobutancarbonylaminozimtsäure	67	,5	6,3	5,	71
	C₁₄H₁₅NO₃ "(245,3)			,56		6
B)		81,0		,9

Bern.: Das Penicillinbeispiel 54 wurde über die SäureChloridmethode, und die Beispiele 55, 56 und 57 wurden über die Methode des gemischten Anhydrids"dargestellt.

Le A U

Tabelle

CH-CO-APS-ONa

NH-CO-CH₂-S

NH-A

A)	Beispiel Nr.	A	Ausbeute	ß-Lactam-	■essigsäure 82,5	100	(p-Formylamino-phenylthio)-	50,5	81,5	76.9 I	Analyse %	H	gefunden	S
	Zusammensetzung		*	Gehalt of			essigsäure				berechnet/		N
	(Mol.-Gew.) mit				75,5		87,5	3)1(p-Cyclbpropancarbonylaminophenylthio)-	C	5,13		8,37
B)	Ausgangsstoff	CH₃O ν				[>C0-		— essigsäure		5,5	7,31	8,4
	58	CH₃O-^VcO-	97	96,8				53,25		6,9
A)	C₃₄H₃₅N₄O₉S₂Na	CH₃O					54,0	5,08		8,50
	•2 H₂O (766,8)			£4-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamino-		5,0	3,72	8,0
B)	Ci₈H₁₉NO₆S	phenylthio)_7-	57,29	4,67	3,3	11,00
	(377,4)		56,1	5,1	9,62	10,5
	59	H-CO-	51,54		8,7
A)	C₂₅H₂₅N₄O₆S₂Na		51,9	4,30		15,18
	•1 H₂O (582,6)		4,4	6,63	14,9
B)	C₉H₉NO₃S (211,2)	51,18	5,02	6,7	10,23
		50,9	5,7	9,00	10,2
	60	54,01		8,5
A)	C₂₈H₂₉N₄O₆S₂Na	54,0	5,21		12,75
	•1 H₂O (622,7)		5,0	5,57	12,8
B)	C₁₂H₁₃NO₃S (251,	57,35		5,6
	I	56,5

le A 14

JH-CO-APS-ONa

	Beispiel Nr.	3)	A	NH-CO-CH₂-S	ß-Lactam-	58,6	91,1	phenylthio__7~^essigsäure ■	Analyse	/ gefunden	S
A)	Zusammensetzung				Gehalt at				berechnet	N
	(Mol.-Gew.) mit				7°	52,3	C₁ 5 H_{1 7} NO₃ S £"$- (· 2-^Cyclopenten-l-acetyl) -amino-		C H		10,08
	Ausgangsstoff		O-	Ausbeute			(291,4)	69,5		8,80	10,1
B)	61			*	'98,5				54,71 5,22	8,7
	C₂₉H₃₁N₄O₆S₂Na						54,7 5,6		12,08
A)	Ί H₂O (636,7)			(p-Cyclobutancarbonylaminophenylthio)-			5,28	11,9
	C₁₃H₁₅NO₃S (265,	73,8	essigsäure	58,85 5,70	4,6
B)				58,9 5,7		9,69
	62	FN-CH₂-CO-		8,45	9,6
	C₃₁H₃₃N₄O₆SNa		56,18 5,32	8,0	11,00
A)	•1 H₂O (662,8)	56,6 5,6	4,81	11,0
		61,83 5,88	4,5
B)		7 "^ ^7 61,0 5,4

Bern„: Alle 5. Beispiele xvurden über die Methode des gemischten Anhydrids dargestellt.

Ie 1

688

- 66 -

oo

Tabelle 9

//-CH-CO-APS-ONa

CD CiD OO ISJ

CD cn CD

	Beispiel Nr.	Y	NH-CO-CH₂-NH-CC	ß-Lactam-	N-(p-Formylaminobenzoyl)glycin	45,3	78,1	)-	70,2	Analyse °,	H	ί	gefunden
A)	Zusan mensetzung			Gehalt		74,0		berechnet /		N S
	(Mol.-Gew.) mit			1°	£>CO-NH-	)ropancarbonylaminc Lye in 67,4		C	4,94 5,7
	Ausgangsstoff	H-CO-NH-	Ausbeute	91,5	N-(p-Cycloj benzoyl)-g;	58,6			4,54	11,45 5,25 11,0 6,2
B)	63 C₂₆H₂₆N₅O₇SNa •2 H₂O (611,6)	*		N-(p-Cyclobutancarbonylamino- benzoyl)-glycin ^₈ ^	51,06 52,0	4,8	12,55
A)	C₁₀H₁₀N₂O₄			54,05	5,08 6,6	12,4
B)	(222,2)	66,9	53,7	5,38 5,4	11,05 5,07 9,7 4,5
	64 C₂₉H₃₀N₅O₇SNa •1 H₂O (633,7)	54,97 55,5	5,45 5,9	10,68 10,5
A)	C₁₃H₁₄N₂O₄ (262,3)	59,53 59,2	5,83 5,8	10,52 4,82 10,1 4,7
B)	65 C₃₀H₃₂N₅O₇SNa •2 H₂O (665,7)	54,23 54,8		10,14 10,3
A)	C₁₄H₁₆N₂O₄ (276.3)	60,86 61,1
B)

•OQ

Le A U 688

- 67 -

CH-CO-APS-ONa

CJK co

	Beispiel Nr.	NH-CO-CH₂ -NH-CO-(V Λ-Ύ	Y	ι—ν	Ausbeute	65,1	ß-Lactam-	89,8	88,1	Analyse io	C	H	N	gefunden
A)	Zusammensetzung			I VCO-NH-	%		Gehalt			berechnet /				S
	(Mol.-Gew.) mit				78,5	io	N-(p-Azidobenzoyl) -glyc in		54,78	5,63	10,30
	Ausgangsstoff						54,2	5,6	10,4	4,73
B)	66	96,1		89,2	31,8					5,0
	C₃₁H₃₄N₅O₇SNa					62,06	6,25	9,65
A)	•2 H₂O (679,7)	ST- (p-Cyclopentancarbonylamino-				61,4	5,9	9,4
	C₁₅H₁₈N₂O₄	benzoyl)-glycin			57,05	5,38	10,40
B)	(290,3)			56,6	6,5	9,8	4,77
	67	/^"VcO-NH-	93,5				4,8
	C₃ s H₃ ^N₅ O₇ SNa			63,58	6,00	9,27
A)	•1 H₂O (673,7)	,3) N-/~p-(l-Cyclohexen-l-carbonyl)-amino-	62,8	5,7	'8,8
	.C₁₆H₁₈N₈O₄ (302	benzoyl_7-glycin _6l ^	50,76	4,30	16,08
B)			51,6	5,1	15,6	5,27
	68	N₃-				5,2
	C₂₅H₂₄N₇O₆SNa		49,09	3,67	25,45
A)	•1 H₂O (591,6)		49,1	3,7	25,4
	C₉H₈N₄O₃
B)	(220,2)

IeA 14

- 68 -

σ co OO ro

CD cn co

CH-CO-APS-ONa

NH-CO-CH₂-NH-CO-^ λ

A) Beispiel Nr. Zusammensetzung (Mol.-Gew.) mit B) Ausgangsstoff	Y	Ausbeute *	ß-Lactam- Gehalt *	Analyse % berechnet / gefunden
69 A) C₂₅H₂₄N₅O₈SNa •1 H₂O (595,6) B) C₉H₈N₂O₅ (224,2)	NO₂- N-(p-Nitrobenzc	74,3 yl)-glycin 56,2	77	CHNS
70 C₂₅H₂₆N₅O₆SNa •2 H₂O (583,6)	NH₂-	93,0	58,7	50,42 4,40 13,76 5,39 50,0 4,9 11,5 5,5 48,22 3,6 12,50 48,2 3,5 11,7
51,46 5,18 12,00 5,50 51,5 5,4 10,9 5,5

Bern.: Die Beispiele von 63 bis 69 wurden über die Synthese des gemischten Anhydrids dargestellt. Beispiel 70 entstand durch katalytische Hydrierung (analog Beispiel 29) von Beispiel 69.

f-O CD

OO

Ie A 14 688

- 69 -

Tabelle

CH-CO-APS-ONa

A) Beispiel Nr. Zusammensetzung (Mol.-Gew.) mit

B) Ausgangsstoff

A) C₂₅H₂₄N₅O₇SNa •1 H₂O (579,6)

B) C₉H₈N₂O₄ (208,2)

3,5-Bisformylamino-benzoesäure

86

A) C₃₁H₃₂N₅O₇SNa

•2 H₂O (677,7)

B) C₁₅H₁₆N₂O₄ (288,3)

A) C₃₃H₃₆N₅O₇SNa •2 H₂O (705,8)

B) C₁₇H_20-N₂O₄ (316,4)

H-CO-

H-A

Ausbeute

1o

75,4

ß-Lactam Gehalt

90,3

66,7

3,5-Bis(cyclopropancarbonylamino)-benzoesäure y_{7 Q}

<>co-

71,5

87,5.

94,7

3,5-Bis(cyclobutancarbonylamino) benzoesäure

97,0 Analyse fo
berechnet / gefunden

51,81 4,53 12,08 5,54

51,6 4,9 11,5 5,5

51,92 3,88 13,46

51,1 3,9 13,0

54,94 5,35 10,33 4,74

54,8 5,7 8,8 5,4

62,49 5,59 9,72

61,5 6,5 8,0

56,16	5,72	9,93	4,	55
55,4	5,7	8,6	5,	3
64,54	6,37	8,86
63,0	6,4	7,7

Alle 3 Penicilline (71-73) wurden über die Gemischte-Anhydrid-Methode dargestellt. Le A 14 688 - 70 -

ro cn»

Tabelle 11

CH-CO-APS-ONa

	a;	seispiej. Nr.	A	Ausbeute	ß-Lactam-	3,4-Bisformylamino-benzoesäure	79,6	100	41,4	Ana χ	yse ^a/o	H	gefunden	S	NJ
		Zusammensetzung			Gehalt					berechnet /		N		NJ
		(Mol.-Gew.) mit			1°		71,8	3,4-Bis(cyclopropancarbonylamino)-	C	4,72		5,37	CD
	B)	Ausgangsstoff				[>00-		benzoesäure		5,0	11,72	6,8
ο		74	H-CO-	45,5	100			50,25		9,6		OO
co QO	A>	C₂₅H₂₄N₅O₇SNa					49,5	3,88
		'Z H₂O (597,6)				3,8	13,46
.F-	B)	C₉H₈N₂O₄	51,92		12,8
		(208,2)	50,7	5,35		4,74
cn		75		5,4	9,33	5,2
co	A)	C₃₁H₃₂N₅O₇SNa	54,94	5,59	9,5
		•2 H₂O (677,7)	54,1	5,7	9,72
	B)	C₁₅H₁₆N₂O₄	62,49		10,1
		(288,3)	61,1

Beide Penicilline (74 und 75) wurden über die Gemischte-Anhydrid-Methode dargestellt.

Ie A H 688

- 71 -

Beispiel 76:

^ H-CO-APS-ONa NH-CO-CH₂-

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus:

1) 5,78 g (0,0248 Mol) (4-Cyclobutancarbonylaminophenyl)-essigsäure, 2,8 ml (0,025 MoD N-Methylmorpholin, 2,4 ml (0,025 Mol) Chlorameisensäureäthylester

2) 10,4 g (0,0298 Mol) Ampicillin und 6,68 ml (0,0477 Mol) Triäthylamin

Ausbeute: 13,1 g (90,3 %)

D-a-/~(4-Cyclobutancarbonylaminophenyl)-acetamido_7-benzylpenicillin-Natrium

C₂₉H₃₁N₄O₆SNa · 2 H₂O (622,7)

Ber. C 55,95 H 5,66 N 9,00 S 5,15 Gef. C 56,5 H 5,8 N 9,7 S 5,5

ß-Lactamgehalt: 87,8 %

B) ^-Cyclobutancarbonylaminophenyl)-essigsäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 7,0 g (0,0464 Mol) (p-Aminophenyl)-essigsäure und 6,6 g (0,0557 Mol) Cyclobutancarbonsäurechlorid dargestellt.

le A U 688 - 72 -

U0 9 a 2 h I 10 5 0

Ausbeute: 10,0 g (83,3 ?6) »

C₁₃H₁₅NO₃ (233,3)

Ber. C 66,93 H 6,48 N 6,00 Gef. C 66,5 H 6,3 N 5,7

Beispiel 77:

-CO-APS-ONa NH-CO-

A) In Anlehnung an Beispiel 26 wurde das Penicillin über die N-Hydroxy-Benztriazol-Methode./~W. König und R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788-798 (1970)J aus folgenden Komponenten dargestellt:

1) ^»7 g (0,0188 Mol) A-Cyclopentancarbonylamino^-hydroxybenzoesäure, 2,69 g (0,0198 Mol) 1-Hydroxy-benztriazol, 4,17 g (0,0202 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC)

2) 7,86 g (0,0225 Mol) Ampicillin, 5,53 ml (0,0394 Mol) Triethylamin

Ausbeute: 8,4 g (74,0 #)

D-a-(4-Cyclopentancarbonylamino-2-hydroxy-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium

C₂₉H₃₁N₄O₇SNa · 2 H₂O (638,7)

Ber. C 54,54 H 5,52 N 8,77 S 5,03 Gef. C 54,3 H 5,8 N 9,6 S 4,8

ß-Lactamgehalt: 73,0 °/o

Le A 14 688 - 73 -

4 0 9 8 2 -W 1 0 5 9

Wirksamkeit gegen E. coli 14:
Wirksamkeit gegen Proteus vulg, 1017: Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter: Wirksamkeit gegen Klebs. 63:
Wirksamkeit gegen Staph. aureus 1756:

2-4 E/ml 8 -16 E/ml 8 -16 E/ml 32-64 E/ml 32-64 E/ml

B) 4-Cyclopentancarbonylamino-2-hydroxy-benzoesäure wurde analog-zu Beispiel 3 aus 8 g (0,0379 Mol) 4-Amino-2-hydroxy-benzoesäure (Natriumsalz mit 2 Mol H₂O) und 5,28 g (0,0398 Mol) Cyclopentancarbonsäurechlorid dargestellt.

Ausbeute: 7,2	g (76,	3 1o,	)	N	5,	62
C₁₃H₁₅NO₄ (249	,3)			N	5,	5
Ber. C 62,63	H 6,	06
Gef. C 62,7	H 6,	3
Beispiel 78:

<λ ^CH-CO-APS-ONa

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus:

I)- 5,6' g (0,0157 Mol) 4-(3.4.5-Trimethoxycinnamoylamino)-benzoesäure, 1,83 ml (O₉0163 Mol) N-Methylmorpholin_s 1,57 ml (0,0163 Mol) Chlorameisensaureäthylester.

2) 6,58 g (0,0188 Mol) Ampicillin und 4,26 ml (O₉0304 Mol) Triäthylamin.

IeAU 688

74 -

409824/1059

Ausbeute: 9,3 g (83,4 %)

D-α-/ 4-(3.4.5-Trimethoxycinnamoylamino-benzoylamino)J-benzylpenicillin-Natrium

C₃₅H₃₅N₄O₉SNa · 2 H₂O (746,8)

Ber. C 56,29 H 5,27 N 7,51 S 4,30 Gef. C 54,9 H 5,7 N 6,8 S 4,7

ß-Lactamgehalt: 90,2 $

Wirksamkeit gegen E. coli 14: 2-4 E/ml

Wirksamkeit gegen Proteus vulg. 1017: 128-256 E/ml Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter: 32-64 E/ml Wirksamkeit gegen Klebs. 63: 32-64 E/ml

B) 4-(3.4.5-Trimethoxycinnamoylamino)-benzoesäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 3,3 g (0,0241 Mol) PAB und 6,8 g (0,0265 Mol) 3.4.5-Trimethoxycinnamoylchlorid dargestellt.

Ausbeute: 5,6 g (65,1 %), Umkristallisation aus THF/

n-Pentan

C₁₉H₁₉NO₆ (357,4)

Ber. C 63,85 H 5,35 N 3,91 Gef. C 62,5 H 5,4 N 3,3

Le A 14 688 - 75 -

409824/ 1059

Beispiel 79:

^/=X H-CO-APS-ONa NH (j)0 ^0CH*

CH=CH-^ V-NH-CO-^ >0CH₃

\ OCH₃

A) In Anlehnung an Beispiel 2 wurde das Penicillin dargestellt aus:

1) 6,1 g (0,0171 Mol) 4-(3.4.5-Trimethoxybenzoylamino)-zimtsäure, 1,98 ml (0,0177 Mol) N-Methylmorpholin, 1,7 ml (0,0177 Mol) Chlorameisensäureäthylester

2) 7,14 g (0,0204 Mol) Ampicillin und 4,62 ml (0,033 Mol) Triäthylamin

Ausbeute: 10,3 g (85 #)

D-α-/ 4-(3.4.5-Trimethoxybenzoylamino-cinnamoylamino)_J-benzylpenicillin-Natrium

C₃₅H₃₅N₄O₉SNa · 2 H₂O (746,8)

Ber. C 56,29 H 5,27 N 7,51 S 4,30 Gef. C 56,0 H 6,0 N 7,0 S 4,5

ß-Lactamgehalt: 89,7 #

Wirksamkeit gegen E. coli 14: 1-2 E/ml

Wirksamkeit gegen Proteus vulg..1017: 128 -256 E/ml

Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. F 41: 8 -16 E/ml

Wirksamkeit gegen Klebs. 63: 32-64 E/ml

Wirksamkeit gegen Staph. aureus 133: (1 E/ml

Le A 14 688 - 76 -

4 Ö 9 8 2 A / 1 0 5

\ε

B) 4-(3.4.5-Trimethoxybenzoylamino)-zimtsäure wurde analog zu Beispiel 3 aus 5 g (0,0271 Mol) p-Aminozimtsäure · hydrochlorid und 3.4.5-Trimethoxybenzoylchlorid dargestellt.

Ausbeute: 6,8 g (70,2 /o) C₁₉H₁₉NO₆ (357,4)

Ber. C 63,85 H 5,35 N 3,91 Gef. C 63,6 H 5,4 N 3,2

Le A U 688 - 77 -

4 0 9 8 2 4/ 1

Claims

Patentansprüche τα

VlJ/Penicilline der Formel:

¹ E

I ' CH

B-CO-NH-CH-CO-NHv ,Κ / ³

CH,

:00H in welcher

R₁ Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxyl, Nitro A R₂ oder R₃-C- oder R₄-C
worin
R₂ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Arylsulfenyl

R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, HalogenniedrigalkyL, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, Bicycloalkyl und Bicycloalkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aryl, Azidoaryl, Azidoalkyl, Amino, Cinnamoyl, p-Aminophenyl, Heterocyclyl,

R₄ Niedrigalkylamino, Arylamino, substituiertes Arylamino bedeuten,

B eine einfache Bindung oder

-CH₂-, -S-CH₂-, -CH=CH-, -CO-NH-CH₂-

Le A U 688 - 78 -

409824/1059

So

E Phenyl, durch Hydroxy, Azido, Niedrigalkyl,

Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Chlor substituiertes Phenyl oder Thenyl

und das mit * bezeichnete C-Atom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeuten und die bezüglich des Chiralitäts-Zentrums ( C) in den beiden möglichen Diastereomeren mit der R- oder S- Konfiguration oder als Gemisch der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können,

starke antibakterielle Eigenschaften aufweisen. Dies trifft auch für die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen zu.

Mit dem Ausdruck "Niedrigalkyl" sei in der vorliegenden Erfindung sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden.
2) Penicilline nach Anspruch 1 der Formel

R₂ -NH-6 ^-CO-NH-CH-CO-APS-OH

in welcher

.CH,

-APS-

/4-1

^u CO-R₁ Wasserstoff, Nitro, Halogen und

R₂ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Arylsulfenyl bedeuten

Le A U 688 - 79 -

409824/1059
3) Penicilline nach Anspruch 1 der Formel

R₃-C-M

/rCO-NH-CH-CO-APS-OH

in welcher

R₁ Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxyl, Nitro und

R₂ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl,

' Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, Bicycloalkyl und Bicycloalkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aryl, Azidoaryl, Azidoalkyl, Amino, Cinnamoyl, p-Aminophenyl, Heterocyclyl

bedeuten.
4) Penicilline nach Anspruch 1 der Formel

S (

R₄ -C-NH-Z^Y CO-NH-CH-CO-APS-OH

in welcher R₁ Wasserstoff, Nitro, Halogen

R₄ Niedrigalkylamino, Arylamino, substituiertes Arylamino bedeuten.

Le A U 688 - 80 -

4 09824/1059
5) Penicilline nach Anspruch 1 der Formel

R₃ -C-NH-^^-CO-NH-CH-CO-APS-OH

«It

in welcher R₁ Wasserstoff oder Halogen

R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen

bedeuten.
6) Penicilline nach Anspruch 1 der Formel

R, J-

CO- APS-OH

R₁ in welcher

R₁ Wasserstoff und

R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis|zu 11 Kohlenstoffatomen

bedeuten.

Le A U 688 - 81 -

409324/ 1
7) Penicilline nach Anspruch 1 der Formel

R₃ -C-NH-{~VcH₂ -CO-NH-CH-CO-APS-OH

in welcher

R₃ die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
8) Penicilline nach Anspruch 1 der Formel

R₃ -G-NH-d /V-S-CH₂ -CO-NH-CH-CO-APS-OH

in welcher

R₃ die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
9) Penicilline nach Anspruch 1 der Formel

R₃ -C-NH-6 ,V-CH=CH-CO-NH-CH-Co-APS-OH

in welcher

R₃- die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

Le A U 688

- 82 -

AO9824/1059
10) Penicilline nach Anspruch 1 der Formel

R₃-C-NH-C^ >CO-NH-CH_a-CO-NH-CH-CO-APS-OH

in welcher R₃ die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
11) Penicilline nach Anspruch 1 der Formel

R₃J-

R₃ -CJx₁W V-co-NH-CH-CO-APS-OH

-NH in welcher

R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen

bedeutet.
12) Penicilline nach Anspruch 1 der Formel

CO-NH-CH-CO-APS-OH

in welcher

R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen

bedeutet.

R₃-C-NH

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/»098 2 A / 1
13) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der Formel

/ \ T^ ftf\ TVTTLT f*TT f~*/^ ¹KTTt* ^? j «5

A-NH ^-^ * [J p~CH₃

⁰^ COOH

in welcher

R₁ Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxyl, Nitro

A R₂ oder R₃-C- oder R₄-C-worin

R₂ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Arylsulfenyl

R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, Bicycloalkyl und Bicycloalkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aryl, Azidoaryl, Azidoalkyl, Amino, Cinnamoyl, p-Aminophenyl, Heterocyclyl,

R₄ Niedrigalkylamino, Arylamino, substituiertes Arylamino bedeuten,

B eine einfache Bindung oder

-CH₂ —, -S-CH₂ —, -CH=CH-, -CO-NH-CH₂ —

E Phenyl, durch Hydroxy, Azido, Niedrigalkyl, Niedrigalkcxy, Niedrigalkylthio, Chlor substituiertes Phenyl oder Thenyl

und das mit bezeichnete C-Atom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeuten und die bezüglich des Chiralitätszen-

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trums (*C) in den beiden möglichen Diastereomeren mit der R- oder S-Konfiguration oder als Gemisch der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können,

dadurch gekennzeichnet, dass man Penicilline der Formel:

COOR.

in welcher

E Phenyl, durch Hydroxy, Azido, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Chlor substituiertes Phenyl oder Thenyl sein kann

R, Wasserstoff, Triathylammonium oder Natrium bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel:

R₁

A-NH in welcher

R_1t A und B die oben angegebenen Bedeutung haben

X eine aktivierte Gruppe oder ein Hydroxylrest ist,

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bei einer Temperatur von -20° bis +5O⁰C in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base zur Umsetzung bringt.
14) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Penicillin gemäss Anspruch 1.
15) Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man Penicilline gemäss Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
16) Verfahren zur. Behandlung von systemischen peter lokalen bakteriellen Inf^ktionen^^^dadurcin gekennzeichnet, dass ma^Penicila-ine gemass An^sprucja''1 Menschen oder Tieren applizie/rt, d^e an bakteriellen

erkrankt sind.

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