DE2733194A1 - 2-eckige klammer auf 4-(p-aminobenzyl)-1-piperazinyl eckige klammer zu -8-aethyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltendes arzneimittel - Google Patents

2-eckige klammer auf 4-(p-aminobenzyl)-1-piperazinyl eckige klammer zu -8-aethyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltendes arzneimittel

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DE2733194A1 DE19772733194 DE2733194A DE2733194A1 DE 2733194 A1 DE2733194 A1 DE 2733194A1 DE 19772733194 DE19772733194 DE 19772733194 DE 2733194 A DE2733194 A DE 2733194A DE 2733194 A1 DE2733194 A1 DE 2733194A1
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Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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Description

Dainippon Pharmaceutical Company Limit2d 1576
Beschreibung
Die Erfindung betrifft 2-/%— (p-Aminobenzyl)-i-piperazinyl7-8-äthyl-5,e-dihydro-^-oxopyrido-/^,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure der folgenden Formel I, die als Antibiotikum verwendbar ist, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten.
It
(I)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgezeichnete Antibiotika mit breitem antibakteriellem Spektrum.
Es ist bekannt, daß eine Vielzahl von 2-substituierten Amino-8-allcyl-5^8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7-P7Γimidin-6-caΓbonsäuren eine sehr gute Aktivität gegenüber Infektionen haben, die durch gramnegative Bakterien hervorgerufen werden (vgl. US-PS"en 3 320 257, 3 673 184, 3 770 7^-2, 3 887 557, 3 950 338 usw.). Jedoch sind ihre antibakteriellen Aktivitäten gegen grampositiven Bakterien nicht vollständig zufriedenstellend und ihr relativ enges antibakterielles Spektrum stellt daher einen ihrer Nachteile dar. So sind zum Beispiel 2-Pyrrolidino- und 2-(i-Piperazinyl)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäuren schon praktisch zur Behandlung von bakteriellen Infektionen unter den Gattungsbezeichnungen Piromidinsäure und Pipemidinsäure verwendet worden. Es ist jedoch schon berichtet worden, daß diese Verbindungen bei systemischen Infektionen durch Staphylococcus aureus nur eine extrem schwache Aktivität haben /Äntimicrob.
7 0 ;' ■ ■' /, /10 8 1
273319/.
Agents Chemother. 117-122 (1970) und ibid. 9, 569-574- (1976)7.
In den US-PS'en 3 887 557 und 3 950 338 werden 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-, 2-i/5-(p-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl7- und 2-ZzJ--(p-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäuren beschrieben. Diese Verbindungen haben zwar relativ starke in vitro Aktivitäten gegenüber Staphylococcus aureus, doch sind ihre in vivo Aktivitäten gegen diese Organismen sehr schwach.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die durch die oben genannte Formel I ausgedrückte chemische Verbindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sowohl in vitro als auch in vivo gegen grampositive Bakterien, insbesondere gegen Staphylococcus aureus und gegen gramnegative Bakterien eine sehr gute antibakterielle Aktivität aufweisen. Dazu kommt noch, daß diese Verbindungen eine niedrige Toxizität haben.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit einem breiten antibakteriellen Spektrum sowie mit sehr guter antibakterieller Aktivität zur Verfügung zu stellen. Durch die Erfindung soll auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zur Verfügung gestellt werden. Schließlich soll durch die Erfindung auch ein Antibiotikum bzw. ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt werden, das als Wirkstoff eine dieser Verbindungen enthält.
Die erfindungsgemäße Verbindung I wird in der Weise erhalten, daß man eine Verbindung der Formel II
C2H5
709884/1081
273319/.
worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit einer Verbindung der Formel III
CH2-X (III)
worin R- für eine Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe, beispielsweise eine Acylaminogruppe, eine Nitrogruppe oder eine Nitrosogruppe steht, und X eine reaktive Gruppe bedeutet, welche sich zusammen mit dem Wasserstoffatom in ^—Stellung der 1-Piperazinylgruppe der Verbindung der Formel II abspalten kann, umsetzt und erforderlichenfalls das Reaktionsprodukt hydrolysiert und/oder reduziert.
In der oben genannten Formel III sind Beispiele für die Acylgruppe der Acylaminogruppe R. C^-C^-Carbonsäure- oder Carboxylsäurereste, die durch ein Halogen substituiert sein können, wie zum Beispiel niedrig-Alkanoylgruppen, zum Beispiel Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl oder Propionyl, niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, und phenylsubstituierte niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, zum Beispiel Benzyloxycarbonyl.
Beispiele für reaktive Gruppen X in der Formel III sind Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod, Arylsulfonyloxygruppen, wie p-Toluolsulfonyloxy oder ßenzolsulfonyloxy und niedrig-Alkylsulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy oder Äthansulfonyloxy.
709884/1081
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Alkohole, wie zum Beispiel Äthanol. Unter diesen Lösungsmitteln wird Dimethylformamid bevorzugt. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, und tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin und Ν,Ν-Dimethylanilin.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel III ist nicht kritisch. Im allgemeinen wird die Verbindung III in einer Menge von etwa 1 bis etwa 3 Mol pro Mol der Verbindung II und vorzugsweise in einer geringfügig überschüssigen Menge, zum Beispiel von etwa 1,5 bis etwa 2 Mol pro Mol der Verbindung II, eingesetzt. Die Reaktionstemperatur erstreckt sich von Raumtemperatur bis etwa 1500C, und vorzugsweise von etwa 50 bis etwa 120°C.
Wenn die Umsetzung zwischen den Verbindungen II und III ein Produkt der folgenden Formel I' liefert, welches als Gruppe R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und als Gruppe R,. eine Acylaminogruppe hat, dann wird diese Verbindung üblicherweise zu der Verbindung I der vorliegenden Erfindung hydrolysiert.
0 Νγ^γ COOR
cH2-N
C2H5
worin R die oben in Zusammenhang mit der Formel II angegebene Bedeutung hat.
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2733 1
Die Hydrolysereaktion wird beispielsweise in der Weise durchgeführt, daß man die resultierende Verbindung (I1) vorzugsweise bei etwa 70 bis etwa 1200C in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem polaren Lösungsmittel (zum Beispiel Äthanol, Isopropanol, Essigsäure etc.) und in Gegenwart einer Säure oder einer Base erhitzt. Beispiele für geeignete Säuren sind Mineralsauren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxide , wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, sowie Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
Wenn die Umsetzung zwischen den Verbindungen II und III ein Produkt der folgenden Formel I" liefert, welche als Gruppe R,. eine Nitrogruppe oder eine Nitrosogruppe hat, dann kann die Verbindung I gemäß der Erfindung in der Weise erhalten werden, daß man die Nitrogruppe oder die Nitrosogruppe der Verbindung I" reduziert.
-COOR Nitro- oder Nitroso- ([ \>-CHo-N N-L.TJi TJJ (I")
worin R die in Zusammenhang mit der Formel II angegebene Bedeutung hat.
Wenn bei der oben genannten Verbindung I" R für eine Alkylgruppe steht, dann kann die erfindungsgemäße Verbindung I in der Weise erhalten werden, daß man sie vor oder nach Umwandlung der Nitrogruppe oder Nitrosogruppe in die Aminogruppe in
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273319/.
der gleichen Weise wie oben beschrieben hydrolysiert.
Die Reduktionsreaktion wird nach herkömmlichen Methoden zur Reduktion einer Nitrogruppe oder Nitrosogruppe zu einer Aminogruppe durchgeführt. Beispiele für solche Reduktionsmethoden sind die katalytische Reduktion mit einem Reduktionskatalysator, wie Palladium-auf-Holzkohle, oder mit Raney-Nickel, sowie eine Reduktion, bei der eine Kombination von Metallen, zum Beispiel Eisen, Zink, Zinn etc., mit Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure etc., verwendet wird.
Bevorzugte Beispiele für Lösungsmittel, die bei der katalytischen Reduktion verwendet werden, sind Äthanol, Dioxan und Essigsäure. Wasser und wässriges Äthanol sind geeignete Lösungsmittel für die Reduktion, bei der eine Kombination aus Metallen und Säuren verwendet wird. Die Reaktionstemperatur erstreckt sich von Raumtemperatur bis etwa 1200C.
Die Ausgangsverbindung II kann weiterhin nach den Herstellungsverfahren gemäß den US-PS'en 3 887 577, 3 950 338 etc. erhalten werden.
Da die Verbindung der oben genannten Formel I, die auf diese Weise hergestellt wird, amphotär ist, kann sie in der Weise isoliert werden, daß man den p„-Wert des Systems des Reaktionsprodukts auf etwa 6,5 bis etwa 7»5 einstellt und den festen Niederschlag sammelt. Die so erhaltene Verbindung kann durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Alkoholen (z.B. Äthanol), wässrigem Dimethylformamid, wässriger Essigsäure, Acetonitril und dergleichen gereinigt werden. Alternativ kann die resultierende Verbindung durch Umfällung gereinigt werden, indem man sie in einer wässrigen alkalischen Lösung oder einer wässrigen Lösung einer Mineralsäure oder einer anorganischen Säure auflöst und im ersteren Fall eine Mineralsäure oder eine organische Säure und im letzteren Fall eine Alkaliverbindung zusetzt.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Verbindung der Formel I entweder in freier Form oder in Form des Salzes erhalten werden, indem man die Reaktionsbedingungen in geeigneter Weise auswählt. Das Salz kann durch Neutralisation in üblicher Weise in die freie Form umgewandelt werden. Andererseits kann die Verbindung in freier Form in ein Säureadditionssalz oder ein Alkalimetallsalζ überführt werden, indem man sie mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Alkalimetallverbindungen in üblicher Weise behandelt.
Spezifische Beispiele für geeignete Säuren umfassen anorganische und organische Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure und dergleichen. Spezifische Beispiele für geeignete Alkalimetallverbindungen schließen Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat ein.
Die antibakteriellen Aktivitäten und die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabellen I bis V zusammen mit entsprechenden Werten für die oben beschriebenen bekannten Verbindungen zusammengestellt.
Es wurden folgende Verbindungen getestet:
Verbindung AT-1826:
erfindungsgemäße Verbindung.
Verbindung PA:
2-Pyrrolidino-8-äthyl-5,8-dihydΓO-5-oxopyΓido-/2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure (beschrieben in der US-PS 3 673 184).
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2733m
Verbindung PPA:
2-(i-Piperazinyl)-8-äthyl-5>8-dihydro-5-oxopyrido-/3,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure (beschrieben in den US-PS'en 3 887 557 und 3 950 338).
Verbindung 1:
2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-^2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure (beschrieben in den US-PS'en 3 887 557 und 3 950 338).
Verbindung 2:
2-/3— (p-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-Z2,3-d7-pyrimidin-6-car bonsäure (beschrieben in den US-PS'en 3 887 557 und 3 950 338).
Verbindung 3'
2-/^-(p-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure (beschrieben in der US-PS 3 950 338).
(1) Antibakterielle in vitro Aktivität gegen 9 Bakterienstämme (4 Stämme von grampositiven Bakterien und 5 Stämme von gramnegativen Bakterien).
Die Testverbindungen wurden in destilliertem Wasser zu einer Konzentration von 1 mg/ml mit äquimolarer NaOH aufgelöst. Sodann wurden abgestufte Konzentrationen (300, 100, 30, 10, 3/Ug/ml etc.) durch Serienverdünnung mit destilliertem Wasser hergestellt. Jede Lösung der Testverbindung (0,5 ml) wurde in A-,5 ml des Mediums in einem Röhrchen einpipettiert. Es wurden folgende Medien verwendet: Gehirn-Herz-Infusionsflüssigkeit, PjJ 7»4-» für Streptococcus und Nährmittelmedium (10 g Polypepton, 10 g Fleischextrakt und 2,5 g NaCl in 1 Liter destilliertem Wasser), P11 7,0, für die anderen Bakterien. Ein Tropfen einer Bak-
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teriensuspension, die frisch gezüchtet und so verdünnt worden war, daß sie 10 bis 100 Minimalwachstumseinheiten in dem Medium enthielt, wurde in das Röhrchen hineininokuliert. Die Röhrchen wurden 48 Stunden bei 370C inkubiert. Die minimale Hemmkonzen tration (MIC) wurde als niedrigste Konzentration definiert, bei der kein sichtbares Wachstum der Bakterien festgestellt wurde.
Tabelle I
^""■"^x^Ve rb indung At-1826 MIC C /U PA PPA R/al) 2 3
Stamm ^*"^-*^^ KN KN 10
10		 30
10		 1 10
10		 10
10
Staphylococcus
aureus Terajima
Staphylococcus
aureus Nr. 10		 1 10 10 10
10		 3 3
Staphylococcus
aureus Nr. 50774		 30 300 100 3 100 30
Streptococcus
pyogenes A65		 1 1 1 100 3 10
Escherichia coli
K-12		 3 10 1 3 10 30
Escherichia coli
P-5101		 3 1 3 10 10 10
Proteus vulgaris
0X-19		 1 3 1 3 3 3
Shigella sonnei
EW33		 3 3 1 3 3 10
Salmonella
typhimurium S-9		 3
(2) In vivo Aktivität gegen intravenöse Infektion von Mäusen durch Staphylococcus aureus Nr. 50774.
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Jede Gruppe von 8 männlichen Mäusen (ddY-Stamm, Gewicht ungefähr 20 g) wurde auf intravenösem Weg mit 6 LDc0 von Staphylococcus aureus Nr. 50774 in 0,85 %iger Kochsalzlösung infiziert. Die einzelnen Testverbindungen wurden in 0,2 % Carboxymethylcellulose suspendiert und oral in abgestuften Dosen (200, 100, 50, 25, 12,5, 6,3, 3,1 mg/kg etc.) den infizierten Mäusen zweimal, nämlich 5 Minuten und 6 Stunden, nach der Infektion verabreicht.
Nach 2 Wochen wurden die Überlebensraten bestimmt Die EDcQ-Werte wurden nach der Probit-Methode errechnet.
Tabelle II
Verbindung ED50 (mg/kg)
AT-1826 7,2
PA
PPA
1
2
3		 7 200
237,5
ca. 50
54,4
-7IOO
(3) In vivo Aktivität gegen intraperitonale Infektion von Mäusen durch Streptococcus pyogenes A65·
Jeder Gruppe von 8 männlichen Mäusen (ddY-Stamm, ungefähr 20 g) wurde intraperitoneal mit 4 LD Q von Streptococcus pyogenes A65 suspendiert in einer Gehirn-Herz-Infusionsflüssigkeit infiziert. Sodann wurde wie oben unter (2) beschrieben verfahren .
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-73
Tabelle III
Verbindung ED50 (ng/kg)
AT-1826 47,7
PA
PPA
1
2
3 		> 100
> 100
>100
>100
7 100
(4) In vivo Aktivität gegen intraperitoneale Infektion von Mäusen durch Escherichia coli p-5101.
Jede Gruppe von 8 männlichen Mäusen (ddY-Stamm, Gewicht ungefähr 20 g) wurde intraperitoneal mit 9 1^cQ Escherichia coli p-5101, suspendiert in Trypto-Soöa-Flüssigkeit, die mit 4 % gastrischem Mucin ergänzt war, infiziert. Sodann wurde, wie oben unter (2) beschrieben, verfahren.
Tabelle IV
Verbindung ED50 (mg/kg)
AT-1826 35,6
PA
PPA		 36,6
21,2
(5) Akute Toxizität bei Mäusen.
Es wurden weibliche Mäuse vom ddY-Stsam mit einem Körpergewicht von 25 bis 33 g verwendet. Die Testverbindungen wurden in 0,2 % Carboxymethylcellulose für die orale Verabreichung suspendiert. Für die intravenöse Verabreichung wurden sie in
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einer NaOH-Lösung (End-pH~Wert 8,8-9,2) aufgelöst. Nach der Verabreichung der Testverbindungen wurden die Mäuse 7 Tage lang beobachtet. Sodann wurden nach der Behrens-Kaerber-Methode die LDj-Q-Werte errechnet.
Tabelle V
Verbindung LD50 (mg/kg)
AT-1826 po» Iv**
y2000 354
PA
PPA		 7 2000 268
72000 707
* orale Verabreichung
** intravenöse Verabreichung
Aus den oben angegebenen Versuchsergebnissen wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie eine niedrige Toxizität besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher mit Vorteil zur Behandlung von bakteriellen Infektionen von Warmblütlern mit Einschluß des Menschens als Antibiotika verwendet werden. Ein bevorzugter Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die perorale oder intrarektale Verabreichung.
Die Dosierung der Verbindung I oder ihres Salzes kann je nach dem Körpergewicht, dem Alter, den Symptomen und dem Verabreichungsweg und dergleichen ausgewählt werden. Die Dosis liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 100 mg bis etwa 5 g pro Tag, vorzugsweise von etwa 200 mg bis etwa 3 g pro Tag für Erwachsene. Erforderlichenfalls kann die Verbindung I oder ihr Salz am Tag in Teilmengen mehrfach verabreicht werden.
7 0 9 8 8 U 11 0 8 1
-75
Die Verbindung I oder ihre Salze können in Form von Arzneimitteln verwendet werden, die die Verbindung I oder ein Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Beispiele für geeignete Träger sind feste oder flüssige Träger, die im allgemeinen für Arzneimittel verwendet werden und die sich mit der Verbindung I oder ihrem Salz nicht umsetzen. Solche Träger sind zum Beispiel feste Träger, wie Gelatine, Lactose, weißer Zucker, Stärke, Gummi arabicum, Traganth, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, CaI-ciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, leichte wasserfreie Kieselsäure-, Magnesiumstearat und Talk, und flüssige Träger, wie Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Pflanzenöle, Benzylalkohol und Propylenglykol.
Beispiele für solche Arzneimittel sind feste Zubereitungen, wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pastillen, Granulate, Pulver und Suppositörien, und flüssige Zubereitungen, wie Sirups, Elixiere, Emulsionen, Suspensionen und injizierbare Zubereitungen. Diese Zubereitungen können durch herkömmliche Methoden hergestellt werden. Die flüssigen Zubereitungen können in Form einer Lösung oder einer Suspension in einem der oben genannten flüssigen Träger hergestellt werden. Die Tabletten können weiterhin durch bekannte Methoden beschichtet werden.
Diese Zubereitungen können je nach Art etwa 10 bis 60 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die Zubereitungen können auch andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
2-/4-(p-Acetamidobenzyl)-1-piperazinyl_7-8-äthy 1-5»8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-dZ-pyrimidin-6-carbonsäure:
Zu einer Suspension von 35»3 g 2-(i-Piperazinyl)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-^2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure
709R84/1081
273319/.
in 500 nil Dimethylformamid wurde eine Lösung von 395O g Kaliumcarbonat in 50 ml V/asser und sodann 39,5 g p-Acetamidobenzylbromid gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang unter Rühren auf 80 bis 900C erhitzt. Nach Abfiltrieren einer geringen Menge eines unlöslichen Materials wurde das Filtrat bei verminderten Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen ρΗ-Vert von 7»0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert, wodurch das Produkt (42,3 g) mit einem Fp. von 216,5-2190C erhalten wurde.
Beispiel 2
2-/4-(p-Aminobenzyl)-1-piperazinyl/-8-äthyl-5»8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure:
Eine Lösung von 32,0 g 2-/4-(p-Acetamidobenzyl)-1-
6-carbonsäure in einem Gemisch aus 580 ml 13 %iger Salzsäure und 140 ml 50 %iger Essigsäure wurde 70 Minuten unter Rühren auf 900C erhitzt. Sodann wurde sie bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit 20 ml einer 50 %igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Sie wurde mit Essigsäure auf einen p^-Wert von 7»5 eingestellt. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch das Produkt (22,6 g) mit einem Fp. von 198-2010C erhalten wurde.
Beispiel 3
2-/5-(p-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-47-pyrimidin-6-carbonsäure:
Ein Gemisch aus 2,0 g 2-(i-Piperazinyl)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7pyrimidin-6-carbonsäure, 1,34 g Triäthylamin, 2,14 g p-Nitrobenzylbromid und 50 ml Dimethylformamid
709Π8Α/1081
273319/» -Vf-
1Ψ
wurde 14 Stunden unter Rühren auf 9O0G erhitzt. Sodann wurde es bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Zugabe von 50 ml Wasser zu dem Rückstand führte zu der Abscheidung eines Peststoffs, der gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde das angestrebte Produkt (2,02 g) mit einem Pp. von 259-2610C erhalten.
B e i s ρ i e 1 4-
2-/5-(p-Aminobenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-Z2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure:
Eine Losung von 3»^0 g 2-Z^-(p-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5»8-dihydro-5-ox0pyrido-/2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure in 200 ml Essigsäure wurde auf 0,55 g 5 % Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator bei Raumtemperatur hydriert, bis 3 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat wurde bei verminderten Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Wasser gegeben und die resultierende Lösung wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter Erwärmen in 100 ml Äthanol aufgelöst. Nach Anfiltrieren von unlöslichen Stoffen wurde das Piltrat kühl gehalten, wodurch ein rohes Fällungsprodukt (1,80 g) erhalten wurde. Dieses wurde in der Minimalraenge von Chloroform aufgelöst und auf 14- g Kieselgel chromatographiert, wobei Chloroformmethanol (Volumenverhältnis 50:1) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der resultierende Peststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch das reine Produkt mit einem Fp. von 198-201 C erhalten wurde.
Beispiel 5
2-/ί—(p-Aminobenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5,8-dihydro^-oxopyrido-Z^^-dZ-pyrimidin-e-carbonsäurehydrochlorid:
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2-{h-(p-Aminobenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5»8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure (3>0 g) vnirde in 300 ml Äthanol und unter Erhitzen auf 8O0C aufgelöst. Zu der heißen Lösung wurden 0,5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde in einem Kühlschrank stehengelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert, welches eine geringe Menge konzentrierte Salzsäure enthielt. Auf diese Weise wurde das angestrebte Produkt (2,2 g) mit einem Fp. oberhalb 3000C erhalten.
Beispiel 6
2-/ji— (p-Aminobenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-47~P7rimi(lin-6-carbonsäuremethansulfonat wurde wie in Beispiel 5 hergestellt, wobei jedoch Methansulfonsäure anstelle von Salzsäure verwendet wurde. Das Produkt hatte einen Fp. von oberhalb 300°C und es zersetzte sich von etwa 220°C an ohne Schmelzen.
Beispiel ?
2-2?^-(p-Aminobenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5)8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7-pyrimidin-6-carboxylat-Kaliumsalz:
Zu einer heißen Lösung von 4,0 g 2-2?i-(p-Aminobenzyl)-
6-carbonsäure in 400 ml Äthanol wurde eine Lösung von 0,54 g Kaliumäthoxid in 100 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde auf etwa 100 ml konzentriert und abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch das Produkt (3,9 g) erhalten wurde. Fp. 268-2760C ( Zers.).
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Beispiel 8
2-^3—(p-Aminobenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5,8-dihydΓO-5-oxopyΓido-/2)3-d7-pyriInidin-6-
carbonsäure 250 g
Lactose 64- g
Calciumcarboxymethylcellulose 4-5 g
mikrokristalline Cellulose 50 g
Polyvinylpyrrolidon 7 g
Megnesiumstearat 4 g
Die obigen Komponenten wurden vermengt, granuliert und in herkömmlicher Weise zu Tabletten verarbeitet. Auf diese Weise wurden 1000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 420 mg erhal ten.
Beispiel 9
2-fö-(p-Aminobenzyl)-1-piperazinyl/-8-äthyl-5i8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7-pyrinidin-6-
carbonsäure 250 g
Stärke 100 g
Lactose 70 g
Talk 27 g
Magnesiunfstearat 3 g
Die obigen Komponenten wurden vermischt, granuliert und nach herkömmlichen Methoden in 1000 Kapseln abgefüllt.
Ende der Beschreibung
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Claims (3)

  1. KRAUS & WFfISERT ^331
    PATENTANWÄLTE
    DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER ■ DR. ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 ■ D 8OOO MÜNCHEN 71 TELEFON 089/797077-79 7073 TELEX O5-212156 kpatd
    TELEGRAMM KRAUSPATENT
    1576 yx/si
    DAINIPPON PHARMACEUTICAL COMPANY LIQTED Osaka / Japan
    -1-piperazinyl7-8-äthyl -5,8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel
    Patentansprüche
    2-/zl~(p-Aminobenzyl )-1-piperaziny l7-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 2-^/5-(p-Aminobenzyl)-1-
    piperaziny]^-8-äthyl-5,8-d:Uiydro-5-oxopyrido-/2\3-d7-pyriinidin-6-carbonsäure oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Il
    COOR
    C2H5
    7 0 'i η H f. / 1 f) 8 1
    OnM 1N8PECTEO
    worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit einer Verbindung der Formel
    (HD
    worin R,. für eine Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe steht und X eine reaktive Gruppe bedeutet, die dazu imstande ist, sich mit dem Wasserstoffatom in 4—Stellung der 1-Piperazinylgruppe der Verbindung der Formel II abzuspalten, umsetzt, und daß man erforderlichenfalls das Reaktionsprodukt hydrolysiert und/oder reduziert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt in das pharmazeutisch annehmbare Salz umwandelt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X in der Verbindung der Formel III ein Halogenatom ist.
    4-, Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 2-/4-(p-Aminobenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5i8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
    5· Verwendung von 2-/zi-(p-Aminobenzyl)-1-piperazinyl7-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-/2,3-d7-pyrimidin-6-carbonsäure oder ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz als Antibiotikum.
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DE19772733194 1976-07-22 1977-07-22 2-eckige klammer auf 4-(p-aminobenzyl)-1-piperazinyl eckige klammer zu -8-aethyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltendes arzneimittel Withdrawn DE2733194A1 (de)

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