DE2220739A1 - Neue in 1-Stellung substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue in 1-Stellung substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
?K'.3l WAIT- BEiI ·
". <.v/qü* 25. April ;97
Unsere Nr. 17 787
The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan, V.St.A.
Neue in 1-Stellung substituierte ö-Phenyl-^H-s-triazolo-/4,3-a_7/l,4_7benzodiazepine
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-substituierte
o-Phenyl-JJH-s-triazolo [4,3-a 3tl,^-benzodiazepine und
Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
können wie folgt wiedergegeben werden:
2098U/1213
INSPECTED
222073t
209846/1213
JV
In den obigen1 Formeln bezeichnet R! einen Alkylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen, R.. ein V/asserstoffätoin oder einen
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Rp, R-, R/
und Rc stellen Wasserst of fat omef AlkyIreste mit 1 biß 3
Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitrogruppen,
Cyangruppen, Trifluormethylgruppen oder Alkoxy- ,
Alky!mercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen
dar, in welchen die Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt. X bezeichnet Chlor oder Brom, und RM und
R111 bedeuten Alkylgruppen oder ergeben zusammen als
/ R"
-N den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholine*
-N den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholine*
R·" rest.
20 9*46/1213
Die neuen Verbindvingen der Formeln II, Ha, III, IV und V
können gemeinsam durch folgende Formel VI v/iedergegeben werden
in der R Chlor, Brom,·die Cyangruppe, einen Rest OR1, worin
R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest „ R1·
-N
, v/orin R1 ' und R1 ' ' Alkylreste
gemäß obiger Bedeutung sind oder zusammen als -N
R"»
einen Pyrrolidono-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden,
R1 Viasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
und Rp, R^, R. und R1- Wasserstoffatome, Alkylreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor-, Fluor- oder Bromatome,
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die Nitrogruppe, Cyangruppe, ''.Prifluo3?methylgruppe oder einen
•Alkoxy-, Alkylmercaptc», Alleylnulfinyl- oder Alkylsulfonylrest,
worin die Kohlenstoffkette i bis 3 Kohlenstoffatome
aufweist, darstellen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist
dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) das "betreffende 6-Phenyl-4H-s-triazolo/~4,5-a7Z"~1,47benzo«
diazepin (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit
einem N-Chlor- oder N-Bromsuceiniraid auf 4o-76 C erwärmt
unter Bildung des entsprechenden 1-Chlor- oder i-Br^om-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7Z~1»47benzodiazepins
(II), und O) vorzugsweise die Verbindung Ha (der 1-Substituent der
Verbindung Ila ist ein Bromatom, die Chlorverbindung ist
jedoch ebenfalls brauchbar) mit Cuprocyanid in einem inerten, organischen hochsiedenden Lösungsmittel auf 12o-17o°C
erhitzt unter Bildung des entsprechenden i-Cyan-6-phenyl-4H-s-triazolo^/""4,3-a7/~1,47benzodiazepins
(Hl), oder
(2) die Verbindung Ha mit einem niederen Natrium- oder
Kaliumalkylat der Formel R1O, worin R! einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem Überschuß des Alkanols der Formel R1OH, worin R1 die obige Bedeutung
besitzt, auf 6o-97°C erwärmt unter Bildung des entsprechenden 1-Alkoxy-6-phenyl~4H-s-triazolod^~4,3-a7j/""i ,4_7benzodiazepins
(IV), oder (3) die Verbindung Ha mit einem Dialkylamin mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder mit
Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin erhitzt unter Bildung des entsprechenden 1-(substituiert-Amino)-6-phenyl-4H-striazolo/"~4,3-a7/~1,4j7benzodiazepins
(V).
Unter niedrigen Alkylgruppen werden in den obigen Formeln solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-,
Propyl- und Isopropylgruppen verstanden.
Die Kohlenstoff kette der Alkoxy-, Alky !mercapto-, Alkylsul.fi-
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nyl-, Alkylsulforryl- und Dialkylairinoreste besitzt, wie
oben definiert, 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Die neuen Verbindungen der Formel VI einschließlich ihrer Säureadditionssalze besitzen sedierende, Tranquilizer- und
muskelentspannende Wirkung bei Säugetieren und Vögeln.
Die Säureadditionesalze der Verbindungen der Formel VI,
d.h. die Hydrochloride, Hydrobroniide, Hydrojod.ide, Sulfate,
Phosphate, Cyelohcxansulfamate, Hethansulfonate und dgl.,
werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel VI mit einem Überschuß der entsprechenden pharmakologisch
zulässiger) Säure behandelt-
Die sedierende Wirkung von 1,8-Dichlor~6-phenyl-4H-s-triazolo-/"~4,3~a7/~~1,4.7t>enzodiazei)in
wurde durch folgende Tests an Mäusen festgestellt:
Kamintest; (Med. Exp. jl·, 11 (1961) ): Die wirksame intraperitoneale
Dosis für 5o$ der Käuse (ED1- ) beträgt 1,6 mg pro kg.
Der Test ermittelt die Fähigkeit der iläuse, innerhalb 3o Sekunden einen vertikalen Glaszylinder zu erklimmen und zu
verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelang dies 5o$ der Mäuse
nicht.
Schalentest; Aus Petri-Schalen (Durchmesser 1o cm, Höhe 5 cm,
teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandelte Mäuse in kurzer Zeit heraus. Verbleibt eine Maus mehr als
3 Minuten in der Schale, so liegt ein Hinweis auf Tranquilisierung vor. Die 2DCq ist die Dosis der Testverbindung,
bei welcher 5o?& der Mäuse in der Schale verbleiben. Die
EDC (intraperitoneale Verabreichung) betrug in diesem Test
1,o mg/kg.
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Unbehandelte Mäuse verlassen dar? Podest innerhalb
weniger als 1 Minute und klettern auf den Boden des .Msusekäfigs zurück. Tranquilicierte Käuse bleiben mehr als
1 Hinute auf den iodest. Die ED« beträgt in diesem Test
.(intraperitoneale Verabreichung) 1,1 ng-pro kg, ■
Hikotj.n-Anta/vonJ.Rirmn; In ci^er Sechsergruppe uird Mäusen die
Testverbiiidung 1,■8«l»ichlor-6-phenyl-4H-s-triaaolo/""4,3-Uy7Vf-1,47-benKodiazepin
injiziert. Jo Minuten später wird diesen
Hausen und unbehandelten Ycrgleichstieren Bikotinsalicylat
in einer Kenge von 2 mg pro kg injiziert. Die Vergleichstiere
zeigen ÜberStimulierung, d.h. (1) aufeinanderfolgende Krämpfe.
gefolgt von (2) tonischen Extensor-Änfallen, gefolgt von (5)
dem Sod."-Durch eine intrape3;itoneale Dosis von ο,71 mg/kg ■
werden 5o<fy der Mäuse gegen (2) und bei 0,8 mg/kg gegen (3)
geschützt.
Antagonismus gegen Strychnin (als Sulfat): Die v/irksame Dosis
KDr-0 beträgt für 1 ,e-Dichlor-G-phenylH-H-s-trianola/^AjS-fiJ-/"~1,47tenßodiazepin
bei oraler Verabreichung 7 mg pro kg.
Bei dem Test wird an Sechsergruppen der Tiere die Testverbindung
1,8-Dichlor-6-phenyl-4H-s-triazoloJ/"~4,3-a7/""i ,47-benzodiasepin
oral verabreicht, und 3o Minuten später erfolgt intraperitoneale Verabreichung von 3 mg pro kg Strychninsulfat.
Die Anzahl der überlebenden nach 4 Stunden gibt ein
Kai: für die Aktivität der Verbindimg als Muskelentspanner
und Krampfloser. Eine Dosis von 3 mg pro kg Strychninsulfat
ist erfahrungsgemäß bei sämtlichen Vergleichstieren tödlich. ■
Folgende Verbindungen zeigen (intraperitoneale Verabreichung^
eine EDp- gemäß der nachstehenden Tabelle:
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1-Brom-8~chlor-6-phenyl-4H-striazolOi/~'4,3-a7/~1,47"oenzo~
diazepin 8
1-Cyan-8-chlor-6~phenyl-4H-E-triazolo/~4,3-a7/~1,4jbenzodiazepin
- 2,2
1 -Methoxy-e-chlor-G-phenyl^H-B-triazolo^~4,3-a7!/""i
,4_7benzo~ diazepin o,1
K = Kamintest
Sch = Schalentest
P = Podesttest
Ni = Nikotin-Antagonismus-(3)-test
(in mg/kg) Sch
2,5 0,08
1o
Hi
1,4
5,ο ο,7
o,18 o,o45
Als pharmazeutische Zubereitungsformen eignen sich für die
erfindungsgemäßen Produkte solche zur parentoralen, oralen und rektalen Verwendung, z.B. Tabletten, Pulverpäckchen,
Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien und dgl. Als Träger oder
Beschichtungsmassen können geeignete Verdünnungsmittel und Trägermassen v/ie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipoide,
Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Hethylcellulose
und dgl. verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl,
Safranöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl und dgl. verwendet werden. Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen
zugesetzt werden.
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Für Säugetiere und Vögel kann man Futtervorgemische mit Stärke,
Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und dgl. herstellen.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel VI in
Dosen von o,1 bis 25 mg/kg in Form oraler oder injizierbarer Präparate verwendet werden, um Spannungs- und Angstzustände
bei Säugetieren oder Vögeln zu beseitigen, beispielsweise während einer Verfrachtung.
Auch andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel
VI können hergestellt v/erden, beispielsweise die Säureadditionssalze
der Fluokieselsäure. die als Mottenschutzmittel brauchbar sind, oder die Trichloracetate, die als Herbizide
gegen Johnson-G-ras, Bermuda-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz
und Quecken wirksam sind.
Die Ausgangsmaterialien der Formel I werden wie aus Präparat
ersichtlich erhalten.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das betreffende 6-Phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7Z~1,47benzodiazepin
(i) mit einem Halogenierungsmittel, welches ein Chlor- oder Bromatom bereitstellt, erhitzt. Die für diese
Reaktion vorgesehenen Halogenierungsmittel sind N-Brom- und N-Chloracetamid und vorzugsv/eise N-Chlor- und N-Bromsuccinimid.
Die Umsetzung wird a in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Äthylendichlorid oder dgl., bei einer Temperatur zwischen 4o und 76 C und vorzugsv/eise bei der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemischs innerhalb 2-8 Stunden durchgeführt. Das dabei erhaltene 1-Chlor- oder 1-Brom-6-phenyl-4II-striazolo/""4,3-a//~1,4,7benzodiazepin
(II) wird in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, z.B. durch Extraktion,
Chroinatographieren, Kristallisation oder dgl.
Die Verbindung Ha, ein 1-Brom~6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3~a/·
/"~1,47benzodiazepin, d.h. eine Verbindung der Formel II,
die in 1-Stellung durch Brom substituiert ist, wird in das 1-Cyan-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4t3-a,7Z~'i1,47benzodiaaepin
(III) überführt, indem man sie in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel 1-5 Stunden mit Cuprocyanid auf
12o-17o°C erhitzt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Diäthylformaraid, Dipropylformamid,
Dimethylacetamid, Diäthy !acetamid, Xylole, Trimethylbenzole
und dgl. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt der Formel III in konventioneller Weise isoliert und gereinigt,
d.h. durch Extraktion, Chromatographieren, Kristallisation oder dgl.
1-Alkoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,^benzodiazepine
(IV) werden erhalten, indem man eine Verbindung dta- Formel
Ha mit einem Alkalimetallsalz eines Alkanols in einem Überschuß des niedrigen Alkanols, zweckmäßig bei Rückflußtemperatur
oder zwischen 6o und 97°C 15 Minuten bis 2 Stunden erhitzt. Geeignete Alkoxyde sind Natrium- und Kaliummethoxid,
-äthoxid, -propoxid, -isopropoxid in Methanol, Äthanol und 1- oder 2-Propanol. Nach beendeter Umsetzung
wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise in einen Überschuß von Wasser gegossen und mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel extrahiert. Die extrahierten Produkte werden in konventioneller V/eise gereinigt, z.B. durch
Chromatographieren und Kristallisieren.
Die Verbindungen der Formel Ha können ferner mit einem
Amin der Formel , R1 R1'
, R
HN umgesetzt werden, worin -N
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die obige Bedeutung "besitzt, unter Bildung des entsprechenden
,47benzodiazepins V.
Diese Reaktion wird vorzugsweise zwischen 55-1oo"C mit oder
ohne Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man Äthanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dibutyläther,
Ilexamethylphosphorsäureamid oder dgl. oder lediglich einen
Überschuß des Amins einsetzen. Diethylamin, Dipropylamin und Diisopropylarain können beispielsweise derart umgesetzt
werden. Dimethylamin muß aufgrund seines niedrigen Siedepunkts in einem Lösungsmittel oder in einem geschlossenen
R.ohr umgesetzt werden. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 18 Std.
Auch ein Alkalimetallsalz des Amins, z.B. liatriumdimethylamid
in einem Lösungsmittel kann verwendet werden. Räch beendeter Reaktion wird das Produkt der Formel V in konventioneller
Weise isoliert und gereinigt, d.h. durch Extraktion, Chromatographieren, Kristallisieren oder dgl.
Präparat 1
8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/"4,3-a7/~1,47benzodiazepin.
Eine Lösung von 5,74 g (o,o2 Mol) 1,3-Dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
und 3,6 g (o,6 Mol) Ameisensäurehydrazid in 2oo ml 1-Butanol wurde 3 3/4 Stunden am
Rückfluß gekocht, wobei ein langsamer Stickstoffstrom durch
das Reaktionsgemisch geleitet v/urde, um den gebildeten Schwefelwasserstoff zu entfernen. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand v/urde in Wasser suspendiert.
Der Feststoff wurde abfiltriert, in Kethylenchlorid gelöst und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
Beim -cintfcrnen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand,
aus dem beim Umkristallisieren aus Athylacetat/Skellysulve B-
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Hexanen das 8~Chlor~6~pheiiyl-4H-s-triazoloJ/""4,3~a7/""i f£J~be
diaisepin vom Y. 228-229°C erhalten wurde.
Analog der Arbeitsweise von Präparat 1 v/erden durch Erhitzen anderer 3~Dihydro-5-phenyl-2H~1,4-benzodiazepin-2-thionc
mit Ameisensäurehydrazid andere 6-Phenyl-4H-8-triazolo(^i 4,3-a7-,^/benzodiazepine
hergestellt, 2.B. die Verbindungen:
-O- (2,6-dif luorphenyl) -4H-s-triazolo/""4,3-a7/""i ,4,7-benzodiazepin;
8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~*1 ,£7benzodiazepin;
· 8-Mtrö-G~(o-ehlorphenyl)-4ii--S'-triasolo/""4,3-''a7/~1,47-snisodiazepin;
8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7/~1 ,
diazepin; 6-(o-Chlorphenyl)-4H~s-triazolo/~4,3-a7/"i ,4
8-Trifluormethyl-6-phenyI-4H-s-triazolo^~"4,3-a
diazepinj 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1 ,^7benzodiazepin;
1o-Äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47benzodiazepin;
lo-Trifluormethyl-ö-Cp-dipropylaraino-phenyl) -^H-s-triazolG-
7-ithylthio-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1 ,KJ-benzodiazepin;
9-Cyan-6-(p-trifluorraethyl-phenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7Z~"i »
benzodiazepin; 7,1o-Dichlor-6-(p-isopropylphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1 ,£7
benzodiazepin; 4,7,9-Trimethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7/~1,4.7-benzodiazepin;
1o-(Propylsulfonyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1 »47-benzodiazepin;
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7-Dimethylamino-8-f luor-6-phenyl-4H-ß-triazolo/~4, 3-a
benzodiazepin;
benzodiazepine 9-(Dipropylamino)-6-(m-dipropylamino~phenyl)~4H-s-triaz;olo
/""4,3-£ΐ7/,""ΐ ,47benzodiazepin;
8-(Methylsulf inyl)-6-(o-nitrophenyl )~4H-s-triazolo/""4,3-a7
7-(Äthylßulfonyl)-6-(o-cyanphenyl)-4H-s-tria2olo/~4,3-a7-/1
,£7tidizpi; 4-Propyl-6- (ni-raethylthio-phenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1 f 4,7
benzodiazepin; 1o-Pluor~7-chlor-6-(p-trifluormethyl~phenyl)-4H-s-triazolo-Z""7"
7
Z/ 7 7,9-Diäthoxy-6-(ra-äthoxyphenyl)-4H-s-triazolo2f"4,3-a7/'"i ,47-"benzodiazepin;
4^Äthyl-6-(o-Äthylthio-phenyl)-4H-s-triazolo^f"4,3-a7/"i ,47-benzodiazepin;
4-Methyl-7,1o-dichlor-6-(m-isopropoxyphenyl)-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/~"i
,47^enzodiazepin;
9-(Dipropylamino)-6-(m-propylth'io-phenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7-""7
7-(Diisopropylamino)-6-(p-dipropylainino-phenyl)-4H-s-triazolo-
8-Chlor-6-(3,4-dimethylphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1,4,7-benzodiazepin;
6-(2-Hethyi-4-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1 ,£7-benzodiazepin;
8-Methylthio-6-phenyl-4H-s-triazolo2~4,3~a
8-Kethoxy-6-phenyl~4H-s-triazolo/"*"4,3--a7/I"i ,^
und dgl.
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1,8-Dichlor-6-phenyl~4H-s-triazolo/ 4-»3'·&7£~ϊ ,^benzodiazepine
Ein Gemisch aus 2,95 g (o,o1 Mol) 8-Chlor-6-phenyl-4H~striazolo/"~4,3-a7/"~
1,47t>enzodiazepin, 1,48 g (o,o11 Mol) /u-v,
N-Chlorsuccinimid und 2oo ml Tetrachlorkohlenstoff wurde unter
in Stickstoffatmosphäre 7 Stunden am Rückfluß gekocht und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde
Wasser und zum Lösen des ausgefällten !Produkts ausreichendes Chloroform zugesetzt und die Schichten wurden getrennt.
Die wässrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen lösungen wurden über wasserfreien!
Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde "an 2oo g Silikagel mit 1$ Methanol/99?» Chloroform chromatographiert.
Das aus der Säule erhaltene Produkt wurde aus Äthylacetat kristallisiert, dabei v/urden o,57 g 1,8-Dichlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/"~4}
3-3.7/^1,47benzodiazepin vom
Schmelzpunkt 198-1990C und o,19 g Produkt vom Schmelzpunkt
197,5 bis 198,50C erhalten. Die analysenreine Probe schmolz
bei 198-199°C.
Anal Ber. für c-jßHio cl2N4:
Ci 58,38; Hi 3,o6; Cl: 21,54; N: 17,o2;
Gef.: C: 58,72; H: 3,o9; Cl: 21,7o; N: 16,93.
1-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47benzodiazepin.
Ein Gemisch aus 14,7 g (o,o5 Mol) etriazolo/"*4,3-a7/~1,4,7t)enzodiazepin,
8,9 g (o,o5 Hol)
209846/1213-
N-Bromsuceinimid und 1 1 Tetrachlorkohlenstoff wurde unter
Rühren in Stickstoff atmosphäre 4<>Stunden am Rückfluß gekocht,
abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand vrarde
mit Y/asser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der
Extrakt wurde über .wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
und eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat wurden 7f74 g 1-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H~striazoio/"4,3-a7/~1,4.7"benzodia2;epin
vom Schmelzpunkt 2o2,5-2o6°C e.rhalten. Die Kutterlaugen wurden eingeengt und an
5oo g Silikagel mit 2,5/* Mothanol/97,5$ Chloroform chromatographiert.
Das aus der Säule erhaltene Produkt wurde aus Äthylacetat umkristailisiert, dabei wurden 3,o1 g
1 -BroiQ-S-chlor-G-phenyl'^K-C'-triasolo^f" 4, 3-a7/"*1_, jL/benzodiaeiepin
vom Schmelzpunkt 2o5-2o7°C gewonnen. Die analysenreine Probe schmolz bei 2o2-2o3,5°C.
Anal. Ber. für C16H104
C: 51,43; H: 2,7o; Br: 21,39s Cl: 9,49; N: 15,00;
Gef.: 0: 5i,52; Ht 2,98; Br: 21,14; Cl: 9,59; N: 15,2o.
1,8-Dichlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,
benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde 8-Chlor-6-!(ochlorphenyl)-4H-s-triazolo^~4,3-a7/~"i
,47benzodiazepin mit N-Chlorsuccinimid in Chloroform behandelt, wobei man
die Titelverbindung erhielt.
1,8-Dichlor-f)- ( ο -fluor phenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-aJ/~"i,47-
209846/1213
Nach der Vorßchrift von Beispiel 14 wurde 8~Chlor-6~(o-
mit N-Chlorrmcciniiaid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt,
wobei man die Titelverbindung erhielt.
1-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo^"~4,3-st7/""i ,j_7benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wurde 6-(o-Chlorphenyl)-
4-ft-s~trio.zolo£~4 p'z-ciljC'i f4,7*Deni3O(iiazePin m^ N-Bruxnaueeiüiiaid
in Tetrachlorkohlenstoff behandelt, v/obei man die Titelverbindung erhielt·
1-Brom-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/""4,5-a7/"~1,4,7
benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wurde 8-Chlor-6-(2,6~
difluorphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7,/""i ,^^enzodiazepin
mit N-Brorasuccinimid in Chloroform behandelt^ wobei man die
Titelverbindung erhielt.
7-Trifluormethyl-1,8-dibrom-6-(p-isopropylphenyl)-4H~s-
,4,7benzodiazepin.
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Nach der Vorschrift von Beispiel 2 v/urde V-Tri
8-'brorfl~6--(p~isüpropylphenyl)~4II"3-triazoloJ/f"4,3-a72~1 »4.7-boniiodiazopin
mit N-Bromsuccinimid in Chloroform "behandelt,
wobei man die Tite!verbindung erhielt.
1-Chlor~1o-dipropylamino-4-methyl-6-(p-fluori)henyl)-4H-striazolo/~4,3-&7/""i
,4,7benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde lo-Mpropylamino-
diazepin mit N-Chlorsuccinimid in Methylenchlorid behandelt,
wobei man die Titelverbindung erhielt.
Beispiel 9 .
1 -Brom-8,9~dicyran-4-äthyl-6- (p-nitrophenyl) -4H-s-triazoloi
> 47kenzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wurde 8,9-Mcyan-4-äthyl-6-(p-nitrophenyl)-4H-s-triazoloJ/~4,3-a7Z~"''
»47ben2odiazepin
mit N-Bromacetamid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt, wobei man die Titelverbindung erhielt.
i-Brom-S-äthylsulfinyl-S-fluor-o-Cm-isopropylsulfonyl-phenyl)-
,47benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wurde 9-Äthylsulfinyl-8-
209846/1213
fluor-6-(rn~isopropylDulfonyl-phenyl)-41I"S-triazolo/~4,3-a7-Z~1,47bcnzodiazepin
rait li-BroDJüuccinimiö in Chloroform behandelt,
wobei man die l'itelverbindurig erhielt»
1-Ghlor-8-raethylthio-7-nitro-6"(m-äthoxyphenyl)-4H-striazolo/~~4,
3-a
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 v/urde 8-Methylthio-7-nitro-6-(m-äthoxyphenyl)-4H-s-triazolo^""4,3-a7/~1
,£7 azepin mit N-Chlorsuccinimid in Tetrauhlorköhlünätoff be
handelt, wobei man die Titelverbindung erhielt.
Beispiel 12 .
1-Brom-1o-äthylthio-6-(o-cyanphenyl)-4H"S-tria2olo/""4,3-a7/~1,47
benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wurde 1o-Äthylthio-6-(o-cyanphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i
,47benaodiazepin mit N-Bromsuccinimid in Chloroform behandelt, v/obei man die
Titelverbindung erhielt.
8-Chl.or-6-phenyl-4H-s-triazoloJ/~4,3-a7/~1,4,7ben2odiazepin-1-carbonitril.
Ein Gemisch aus 7,48 g (o,o2 KoI) i-Broin-e-ehlor-e-phenyl-^H-s-
209846/1213
tiiazolo/""4,3-a7/"1,47^enzOdiaKepin, 1,97 g (o,o22 MoI)
Cuprocyanid und 5o ml Dimethylformamid wurde in Stickstoffatmosphäre
2 Stunden auf 15o°C erhitzt, abgekühlt, in 25 ml 25/'iges "Ethylendiamin gegossen und mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 25 ml
25'/oigem Ethylendiamin, Wasser und gesättigter- Natriumchlorid·
löGumg gcv/aschen, dann \xbex wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wurde an 5oo g Silikagel
mit V/o l-iethanol/99/^ Chloroform chromatograj/hiert.
Das zuerst aus der Säule eluierte Material war das Produkt, welches aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen kristallisiert
wurde. Dabei erhielt man 2,7B g 8-Chlor-6-phenyl-4H-
,47tcnsodiasepin-1-carbonitr.il .vom
Schmelzpunkt 193-194,5°C. Die analysenreine Probe schmolz
bei 194-1950C
Anal. Ber. für C17H10ClN5:
C: 63,85; H: 3,15; Cl: 11,o9; N: 21,9o;
Cief.: C: 63,44; H: 3,08; Cl: 11,06; N: 21,7o.
Beispiel Η
8-Chlor-6- ( o-chlorphenyl) -4H-s-triazolo/~4,3-a
diazepin-1-carbonitril.
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wurde i-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-ti>iazoloi/~4,3-a7Z"''
»^Tbenzodiazepin
mit Cuprocyanid in Dimethylformamid erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhielt.
8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-a-trlazoloiT"4,3-a7/~1,47-benzodiaaepin-1-carbonitril.
2098A6/1213
Nach der Vorschrift von Beinpiel 13 vmrde 1~Brom~8-chlor-6-(2,6-dif
luorphenyl) -4H-is-triazolo£~4,3~a7/"~1,47benzodiaz
mit Cuprocyanid in Dimethylformamid erhitzt, wobei man die Oiitelverbindung erhielt.
6-.(o-Chlorphenyl)-4H-s-triai?,olo^'~4,3-a7Z""'' »47"benzodiazepin-Ί-carbonitril.
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 v/urde 1-Broiii-6~(o-chlorphenyü
)~AU-a-tri.a.y,olo/^4.t'f)-^£~'\.i4j'beicizod.iSLzej>in mit Cuprocyanid
in Dimethylformamid erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhielt.
7-Trifluormethyl-8-brom-6-(p-isopropylphenyl)-4H-s-triazolo~
Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wurde 1,8-Dibrom-7-trifluormethyl-6-(p-isopropylphenyl)-4H-s-triazoloi/""4,3-a7
£~\ ,^7t>ensodiazepin mit Cuprocyanid in Dimethylformamid
erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhielt.
Beispiel 18
8,9-Dicyan-4-äthyl-6-(p-nitrophenyl)-4H-s-triazolo^f"4,3-a7-
8,9-Dicyan-4-äthyl-6-(p-nitrophenyl)-4H-s-triazolo^f"4,3-a7-
2098U/1213
Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wurde 1-BrOHi-S, 9-öi cyan-4~athyl~6-(p-nitrophenyl)
•-4H~8-triazolo/"~4,5~&7Ζ"~1 ,47benaodiazepin
mit Cuprocyanid in Dimethylformamid erhitzt, wobei man die l'itelverbinäung erhielt.
8-Chlor-1-methoxy-6-phenyl-4H-s-triä2olo/~4,3-a7/"~1,4_7benzodiazepin.
Ein Gemisch aus o,374 g (o,oo1 Mol)i-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-2""4,3-a7,/~1,47oenzoaiazepin
wurde zu einer lösung von o,o7o g Natrium in 1o ml Methanol zugegeben,
dann wurde das Gemisch 45 Minuten unter Stickstoff am Rückfluß
gekocht, und anschließend in Eiswasser gegossen. Danach wurde das resultierende Gemisch mit Methylenchlorid
extrahiert, der Extrakt \vurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand
wurde aus Athylacetat/Skellysolve B-Hexanen kristallisiert, dabei wurden o,21 g S-Chlor-i-methoxy-G-phenyl^H-s-triazolo-/~4,3-a7/~~1,4_7benzodiazepin
vom Schmelzpunkt 162-1630C erhalten. Die analysenreine Probe schmolz bei 163-164°C.
Anal. Ber. für C17H154
C: 62,87; H: 4,o3; Cl: 1o,92; N: 17,25; Gef.: C: 62,63; H: 4,17; Cl: 1o,93; N: 16,96.
8-Chlor-1 -äthoxy-6- (ο-chi ο !'phenyl )-4H-s-triazolo^~"4,3-a7/ 1,4_7-benzodiazepin.
" ■ ■- ■ \
209846/1213
liach der Vorschrift von Beispiel 1S wurde 1-i3rom-8-chlor
6-(o-chlorphenyl)H-H-s-triazolo/~4»3-a7/~1 ,^"b'-nzorii^z
mit Natriuinäthylat in Äthanol am. uückfluß gekocht, wobei
die l'itelverbinaung erhalten wurde.
8-Ghlor-1-propoxy-6-(2,6-difluorphenyl)"4H-s-triazolo/™4,3-a7-
Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wurde 1,8-Dichlor-6-(?.,
6-dif 1 uorphenyl )-4H-s-triazolo</~4 * 3-a7/~1,47henzodiazepin
mit Natriumpropylat in 1-Propanol am Rückfluß gekocht, dabei
wurde die Titelvorbindung erhalten.
on CC
1-Methoxy-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/~4»3-a7-
Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wurde 1-Broin-8-nitro-6·
(o-chlorphenyl)-4H~s-triazolo/""4,3-a7j/f"i ,47^enzodiazepin
mit Natriummethylat in Methanol am Rückfluß gekocht, dabei
wurde die Titelverbindung erhalten.
1-Isopropoxy-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~"i ,47"
benzodiazepin.
209846/12.13
l'Iacli der Vorschrift von Beispiel 19 v/urde 1~Brorn~6-(o^chlorphenyl)-41i-s-triaaolo^~"4f
3-a7/"~1 »47benBOdiazepin mit Natriumisopropylat
in 2-Propanol am Rückfluß gekocht, dabei wurde,
die '.i'itelverbindimg erhalten.
7-ü.rifluormethyl-8-brom-1 -me thoxy~6-(p-isopropy !phenyl )-4ϊΙ-5·
triazolo/~4,3-a7Z~"i»47"benKodiazepin.
Nach der vorschrift von Beispiel 19 wurde 1,8-M"broiii-7~
trifluormethyl-6-(p-isopropylphanyl)-4H~Ej-tria2oloj/""4,3-a7~
Z""1147benzodiaEepin mit Katriummethylat in Methanol am
Rückfluß gekocht, dabei v/urde die 'Ütelverbindung erhalten.
8,9-Dicyan-4-äthyl-1 -äthoxy-6- ( p-nitrophenyl) -411-s-triazolo-,47bcn;.;odiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wurde 1-Brom-8f9-dicyan-4-äthyl-6-(p-nitrophenyl)-4H-s-triazolo^~4,5-a7Z""i
,4.7benzodiazepin mit Natriumäthylat in Äthanol am Rückfluß gekocht,
dabei v/urde die Titelverbindung erhalten.
8-Chlor-1 -diäthylamino-6-phenyl-4H-s-triaiuolo/~4,3-a7/~*1,47-benzodiazepin.
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Mn Gemisch aus 7,4o g (o,o2 KoI) i-Brora-b-cljlor-C-phenyl-4H-s-triaaolo/""4t3~a7/,~1
,47benzodiazcpin und 4,5 g (o,1 KoI)
Diäthylarain in 5ο ml Diraethyll'orriaiLiö. wurde 8 Ständen auf
8o°C erwärmt, dann abgekühlt und in 2oo ml kaltes Y/acser
gegossen, dann v/urde 3 x mit je 1oo ml Chloroform extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde
aus Äthylacetat/Skcllysolve B-Hexanen kristallisiert, dabei
wurde dae reine &~Chlor-1-diäthylamino-6-phenyl~4H~ü·-
triazolo/~4,3-a7/""i,4_7kenzodiazepin erhalten.
8-Chlor-1-dipropylamino-6-(o-chlorphenyl)-4H-ß-triazolo/~'4,3-a7-/~"1,47t>enzodiazepin.
o,oo2 Mol 1-Brom-0-chlor-6-(o=chlorphenyl)-/jH-s-triazolo-2r*4,2-a7/""i
,47^enzodiazepin wurden zu einer Lösung γοη o,o5
Hol Dipropylamin und o,o3 Mol Butyllithium in 'Ib ml Hexamethylphosphorßäuretriamid
TO£~U(CH-)^T·? zugegeben und das
Gemisch wurde 15 Stunden bei 6o°C geheilten, dann in V/asser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden
über Kaliumcarbonat getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Skellysolve B,-Hexanen
umkristallisiert, wobei das -B-Chlor-i-dipropylamino-ö-(o-chlorphenyl)-4H-s~triazolo/~4,3-a7/~~1,47"benzodiazepin
erhalten wurde.
8-Chlor-1-diisopropylamino-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-
,47benzodiazepin.
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Nach der Vorschx'ift von Beispiel 27 wurden 1,8-Dichlor--6-(2,6-0
if luorphenyl )-4H-s--triazolo/""4,3~a7/"~1,47fcsnzodiazepin,
Misopropylamin und Butyllithium in Hexamethylphosphorsäii.retriaraid
erhitzt, wobei die iCitelverbindting erhalten wurde.
8-Chlor-1-diäthylamino~6«(o-fluorphenyl)-4H-s~triazolo-
Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wurden 1,8-Dichlor-6-(o-fluorphenyD
)-4H-f5-triazolo/~4;3-"a7/~1.47t)enzodiazepin ,
Diäthylamin und Butyllithium in Hexamethy!phosphorsäuretriamid
erhitzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
7-Trifluormethyl-8-brom-1-diäthylamino-6-(p-isopropylphenyl)
4H~B-triazolo/"~4,3-a7/~1 ,^
Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wurden 7-Trifluormethyl-1,8-dibrom-6-(p-isopropylphenyl)-4H-s-triazoro/~4,3-a7/~"1,4.7-beiizodiazepin,
Diäthylamin und Butyllithium in Hexainethylphosphorsäuretriamid erhitzt, wobei die Titelverbindung
erhalten wurde.
8,9-Dicyan-1-dipropylamino-4-äthyl-6-(p-nitrophenyl)-4H-
^ 4,3-a7/~"i ,4_
209846/1213
Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wurden 1-Brom-6,9-
iaxopin, Dipropylamin. und Butyllithium in Hexamethyl
phosphorsäuretriamid erhitzt, v/o "bei die Tit e-!verbindung
erhalten wurde.
8-Chlor-1 -dimeihylamino-6-phenyl-4H-s«triasolo/""4,3-a7/"*1,4,7-benzodiazepin.
8-Chlor-1 -broia-6-pheriyl-'1H-s-triazolo(/i"~4 * 3-^7Z~1 i£
diazepin v/urde in mit Dimethylamin gesättigtem Diinethylforniamid
dispergiert. Das Gemisch vmrde in ein Rohr schweren Kalibers
eingeführt, dieses wurde verschlossen und 14 Stunden auf 65°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Rohr geöffnet,
das Reaktionsgeinisch wurde in.Wasser gegossen und dann
wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroforniextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft, der resultierende Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, dabei wurde da3 reine 8-Chlor-1-dimethylamino-6-phenyl-4H-s-triazolo^f"4,3-a
pin erhalten.
8-Chlor-6-phenyl-1-pyrroli^.dino-4H~s-triazolo/~4,3-a7i/~1 »47~
benzodiazepin.
Ein Gemisch aus o,374 g (o,oo1 Mol) i-Brom-e-chlor-e-phenyl-4H-s-triazoloi(/""4,3-n7Z'"1,47tenzodiazePin
und 2,5 ml Pyrrolidin
2098U/1213
wurde unter Rühren 5 Stunden in Stickstoffatmospbäre am
Rückfluß gekocht. Die ,resultierende Lösung blieb dann 18
Stunden 'bei iiaumteiaperatur stehen und v/urde einschließend
in Bisv/asser gegossen. Die gebildeten Feststoffe wurden
abfiltriert, mit V/asser gewaschen und iin Vakuum getrocknet, '
wobei man o,277 g Rohprodukt erhielt. Dieses Produkt wurde ausatmen mit einem Chloroformextrakt, der durch
Extrahieren des Filtrate erhalten worden war, in verdünnter Base suspendiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert.
Dieser Extrakt v/urde mit "wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in
/LösunE; Toluol gelöst, dann wurde diese, im Vakuum zur Trockene
eingedampft, der Rückstand wurde aus Methanol/Methylenchlorid
kristallisiert, wobei o,o51 g eines Nebenprodukts erhalten wurden.
Die Mutterlaugen v/urden eingeengt, der Rückstand v/urde aufgelöst
und mit Aktivkohle (Darco Co-6o) entfärbt, wieder eingeengt und der so erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat/
Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert, wobei man O,1629 g
8-Chlor-6--phenyl-1--pyrrolidino-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"*1,4J-benzodiazepin
vom F. 184,5-185»5°C erhielt.
Anal. Ber. für C20H1
15
C: 66,o2; H: 4,99; N:.19,25; 01: 4,75;
Gef.: C: 65,46; H: 4,95; N: 1-9,31; Cl: 9,68.
Verwendet man in Beispiel 33 anstelle von Pyrrolidin Piperidin
oder Morpholin, so erhält1 man die Verbindungen 8-Chlor-6-phenyl-1-pipei"idino-4H-&-triazoloJ£""4,3-s7if"i
r4,7ben2;oaiazepin
und 8-Chlor-6-phenyl-1-morpholino-4H-s-triazolo/~4,3-a7-
Nach der Arbeitsweise der vorstehenden Beispiele können andere
846/1213
1-substituierte 6~Phenyl-4H-s-triazolo/~4,3~a7/~1 ,^benzodiazepine
der li'ormel VI hergestellt werden, "beispielsweise
die Verbindungen:
9-Dipropylamino-1-chlor-6-(p-dipropylarainophenyl)-4H-s-
8-Methylsulfinyl-1-broia-6-(o-nitrophenyl)-4H-6-triazolo-/~4,3-a7/~"i»47"ben2iodiazepin;
7-Äthyi sulfonyl-6- (o-cyanphenyl) -4H-s-triazolo/*~4,3~a7/~1,4,7-benzodiazepin-1-carbonitril;
4-Propyl-1-methoxy-6-(m-raethylthio-phenyl)-4H-s-triazolo-
£~ά- f 3-27Z-I t Ajb&nzod iazepinj
1o-Fluor-T-chlor-i-diäthylamino-e-Cp-trifluorraethylphenyl)-4H-s-triazolo/*"4,3-a7/~1,4,7^enzodiazepin;
7,9-Diäthoxy-1-brom-6~(r«;-äthoxyphenyl)-4H-G-triazoloi//~"4,3-a7-
4-Äthy 1—1-mc thoxy-6-(o-äthylthio-phcnyl)=4H"D"triasolo/""4,3-0.7"
4-Methyl-7,1o-dichlor-1-äthoxy-6-(m-isopropoxyphenyl)-4H-striazolo/""4,3-a7/~1
f 4,7^cnsodiazepin; 9-Dipropylaraino-1-chlor-6-(m-propylthio-phenyl)-4H-s-triazolo-
7-Diisopropylamino-1-brom-6-(p-dipropylamino-phenyl)-4H-striazolo/~4,3-a7/""i
,^^f^nzodiazepin;
4-Isopropyl-7,9-difluor-1-inorpholino-6-phenyl-4H-s-triazolo-/"~4,3-a7/~"i
,47^enzodiazepin; 8-Chlor-1-piperidino-6-(3,4-dimethylphenyl)-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/"~1,
4jl3enzodiazepin; 6-(2-Hethyl-4-inethoxyphenyl)-4H-s-triazolo^""4,3-a7Z""i »4.7-benzodiazepin-1-carbonitril;
8-Methylthio-1 -methoxy-6-phemyl-4H-s-triazolo/~"4,3-a7/"i
"benzodiazepin;
8-Kethoxy-1-äthoxy-6-phenyl-4H-ü-triazolo/~4,3-a7/~1,47-
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iDenzodiaaepin;
1,1o~Dichlor-6-(m~isoprOpylphenyl)-4n-s~triasolo/~4,3-a7/""i ,4,7:
■benzodiazepin;
9-I)ipropyli;imino-1-brom-6-(p~dipropylaniino~phenyl)-4H-s-
8-Methylsulfinyl-1«'broni~6~(o~nitroph.enyl)-4H~s-triazolo-/~4,3-a7j/""i,^'bensodiazepin;
7-Äthylsulf onyl-1-propyloxy-6-(o-cyanpIienyl)~4H-s-triazolo-
_£~4 1 '5~άΙ£~Λ , 47"benzodiazepiii;
4-Propyl-1-isopropyloxy-6-(m-methylth.io-phenyl)-4H-s-
/~1,47"b^nzodiazepin;
-i-äthoxy-6-(p-trif luormethyl-phenyl)-4H-S-
7,9-Diäthoxy~6-(m-äthoxyphenyl)-4H-s-triazolo2r*4,3-a7/~1,4,7
■benzodiazepin-1-carbonitril;
■beixzodiazepin-i-carbonitril;
1-C]ilor-4-ätliyl-6-(o-äthylthio-phenyl)-4H-s-triazolo/~4|5-a7
7,1o-Dichlor-1-ätlioxy-4-methyl"6-(in-isopropyoxyphenyl)-4H-
9-Dipropylamino-1-propoxy-6-(ra-propylthio-plienyl)-4H-striazolo/"~4,3-a7/~1,47l3erizodiazepin;
7-Diisopropylamino-1-chlor~6-(p-dipropylainino phenyl )-4H-s-
8-Chlor-6-(3,4-dimethylphenyl)-4H-s-triazolo/~4f3-a7if"ifi7-benzodiazepin-i-carbonitril;
6- (2-I'iethyl-4-rae thoxyphenyl) -4H-s-triazolo/"*4,3-■benzodiazepin-i-carbonitrii;
8-Hethylthio-1 -"brom-6-p}ienyl-4H-s-t-riazolo/""4,3-a
diazepin;
8-i-lethoxy-1 -chlor-6-pllenyl-4H-vS-triazolo Λ"4»3-diazepin;
8-Chlor-1-pyrrolidino-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-ti'iazolo/~4»3-a7
2098A6/1213
8~Chlor-1-morpholino~6~(o-nitrophenyl)-4H-s-triasoloJ/g~4,!5-a7-/~Ί
,4_7t)enzodiazepin; 8-Ghlor-1-piperidino-6-(2,6-difluorphenyl)~4H-s-triazolo~
/"4,3-a7/""i ,47"benzodiazepin und dgl.
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Claims (19)
1. Verbindung der Formel
in der R ein Chloratom, ein Bromatom, einen Cyanorest oder
die Gruppe OR1, in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 „
^R
Kohlenstoffatomen darstellt, oder die Gruppe -
in der R" und R"1 jeweils Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden,
bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2» R-*» Ri( und R5 Wasserstoff
atome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Cyano-, Bifluormethyl-
oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylreste, bei denen die Kohlenstoffkette 1 bis
3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten.
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2.) Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
II
in der R X und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, R1
ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2, R-zj Rjj und R1- Wasserstoff atome,
Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chloroder
Bromatome, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylreste,
bei denen die Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten.
3.) l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo{>,3-a][l,iJ >
benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 2, wobei X der Formel ein Bromatom, R1, R2, R, und R5 Wasserstoffatome
und R1J ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.
4.) !,e-Dichlor-ö-phenyl-JlH-s-triazolo Pi,3~a3Cl,4 >benzodiazepin
als Verbindung nach Anspruch 2, wobei X der Formel ein Chloratom, R1, R2, R, und R,- Wasserstoffatome und R1.
ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.
209846/1213
5.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R der Formel einen Cyanorest bedeutet.
benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1 und 5, wobei
R der Formel einen Cyanorest, R1, R2» R^ und Rc Wasserstoffatome
und Rjj ein in 8-Stellung befindliches Chloratom
bedeuten.
7.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel eine Gruppe OR1 bedeutet, in der R' einen
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
8.) l-Methoxy-e-chlor-e-phenyl-ilH-s-triazolo [4,3-benzodiazepin
als Verbindung nach Anspruch 1 und 7» wobei R der Formel dfe Gruppe OR1 bedeutet, in der R' einen Methylrest
darstellt, und FL, Rp, R, und R,- Wasserstoff atome und
Rjj ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.
9.) l-Xthoxy-8-chlor-6-phenyl-ilH-8-triaz61o[4,3-a3[l,4>
benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1 und 7, wobei R der Formel die Gruppe OR1 bedeutet, in der R1 einen
Äthylrest darstellt, und R1, R , R, und Re Wasserstoffatome
und R^ ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.
10.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel die Gruppe -N^ bedeutet, in der R"
und R"' Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
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.- 34 -
11.) l-Dimethylamino-e-chlor-o-phenyl^H-s-triazolo-[4,3-a3Cl,4
3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch
und 10, wobei R der Formel die Gruppe -N^" bedeutet,
in der R" und R"1 Methylreste darstellen, und R1, R2, R,
und Rt- Wasserstoffatome und Rjj ein in 8-Stellung befindliches
Chloratom bedeuten.
12.) l-ßiäthylamino-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo C4,3-a>
Cl,4 3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1 und 10,
pll
wobei R der Formel die Gruppe -N-^ |f f bedeutet, in der
R" und R"· Äthylreste darstellen, und R1, R2, R, und R5
Wasserstoffatome und R1^ ein in 8-Stellung befindliches
Chloratom bedeuten.
13.) l-Pyrrolidino-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazoloC4,3-a3-Cl,4
3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1 und 10, wobei R der Formel einen Pyrroljdinorest, R1, R9, R, und
/in ± d } Rr- Wasserstoff atome und Rj. ein 8-Stellung befindliches
Chloratom bedeuten.
14.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Phenyl-4H-s-tnazolo
[4,3-a3[l,4 3-benzodiazepin der Formel (I)
R-
209846/1213
in der R1, R2, R5, Rh und R1- die vorstehend genannten Bedeutungen
besitzen, zusammen mit einem N-Chlor- oder
N-Brom-succinimid in einem inerten organischen Lösungsmittel auf eine Temperatur zwischen 40 - 760C erhitzt,
wobei das entsprechende 1-Chlor- oder l-Brom-6-phenyl-MH-s-triazole [4,3-a3[l,ii 3-benzodiazepin erhalten wird.
N-Brom-succinimid in einem inerten organischen Lösungsmittel auf eine Temperatur zwischen 40 - 760C erhitzt,
wobei das entsprechende 1-Chlor- oder l-Brom-6-phenyl-MH-s-triazole [4,3-a3[l,ii 3-benzodiazepin erhalten wird.
15.)Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
N=C
III
R.
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Phenyl-4H-s-triazolo-,1I
3-benzc^azepin der Formel (I)
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in der
und R5 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen, zusammen mit einem N-Bromsuccinimid
in einem inerten organischen Lösungsmittel auf eine Temperatur zwischen 40 - 760C erhitzt und das dabei erhaltene
entsprechende l-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo C4,3-a3Cl,4 l·
benzodiazepin der Formel (Ha) zusammen mit Kupfer-I-cyanid in einem .inerten, organischen Lösungsmittel mit einem
hohen Siedepunkt auf eine Temperatur von 120 - 1700C erhitzt.
16.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der R der Formel einen OR'-Rest bedeutet und R1,
R1, Rp, R,, R^J und R,- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Phenyl-4H-striazolo Pl,3-a JCl,1! 3-benzodiazepin der Formel (I)
209846/1213
in der R1, R„, R,, R1, und R die vorstehend genannten Bedeutungen
besitzen, zusammen mit einem N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid in einem inerten, organischen Lösungsmittel
auf eine Temperatur von 40 - 760C erhitzt und dann das dabei erhaltene entsprechende 1-Chlor- oder 1-Brom-6-phenyl-4H-s-träzolo
[4,3-a3El,4 3-benzodiazepin der Formel
(II) zusammen mit Natrium- oder Kalium-nieder-Alkoxid, dessen
Alkoxygruppe die Formel R1O besitzt,'in der R1 einen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem Überschuß eines niederen Alkanols der Formel ROH, in der R1
die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, auf eine Temperatur von 60 bis 97°C erhitzt.
17.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V nach Anspruch 1
in der R" und R"1, R1, Rp, R,, R1^ und R,- die in Anspruch
angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a 3Cl,4 3-benzodiazepin
der Formel (I)
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in der R1, Rp, R,, R1. und R1- die vorstehend genannten
Bedeutungen besitzen, zusammen mit einem N-Chlor- oder N-Bromsuceinimid in einem inerten, organischen Lösungsmittel
auf eine Temperatur von 40 bis 76°C erhitzt und das dabei erhaltene entsprechende 1-Chlor- oder l-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo
[4,3-a3Cl,4 3-benzodiazepin der Formel
pn
(II) zusammen mit einem Dialkylamin der Formel Η^
in der R" und R"f jeweils die angegebene Bedeutung besitzen,
auf 60 - 1000C erhitzt.
18.) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II in Gegenwart von
Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dioxan oder Hexamethylphosphorsäuretriamid
als Lösungsmittel mit einem Dialkylamin umsetzt.
19.) Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Butyllithium versetztes Hexamethylphosphorsäuretriamid
als Lösungsmittel verwendet.
Für The Upj
B^ILJV5TC
Company r Wolff
(Rechtsanwalt)
209846/1213
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2207722A1 (de) * | 1972-11-28 | 1974-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2509456A1 (de) * | 1974-03-21 | 1975-09-25 | Upjohn Co | 1-piperazino-6-phenyl-4h-s- triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, ein verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel |
| US3912753A (en) * | 1974-05-28 | 1975-10-14 | Upjohn Co | 1-Aminoalkyloxy, 1-aminoalkylthio and 1-aminoalkylamino-4H-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3882139A (en) * | 1973-02-14 | 1975-05-06 | Upjohn Co | 2-{8 3-(Hydroxymethyl)-5-(phthalimidomethyl)-4H,1,2,4-triazol-4-yl{9 benzophenones |
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| US4263310A (en) * | 1974-03-02 | 1981-04-21 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 8-Bromo-6-(o-chloro-phenyl)-4H-S-triazolo-[3,4,-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines and salts thereof |
| US3991070A (en) * | 1976-09-26 | 1976-11-09 | The Upjohn Company | Process for preparing halo triazolo benzodiazepine |
| DE2830782A1 (de) * | 1978-07-13 | 1980-01-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| US4455307A (en) * | 1982-01-04 | 1984-06-19 | The Upjohn Company | Antihypertensive use of triazolobenzodiazepines |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2012190A1 (de) | 1969-03-17 | 1970-09-24 | Upjohn Co | Neue benzodiazepinderivate |
-
1971
- 1971-04-28 US US00138291A patent/US3709899A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-03-29 GB GB1487872A patent/GB1331419A/en not_active Expired
- 1972-04-04 ZA ZA722261A patent/ZA722261B/xx unknown
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- 1972-04-21 CH CH596472A patent/CH571519A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-21 CH CH1214175A patent/CH578567A5/xx not_active IP Right Cessation
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- 1972-04-27 FR FR7215024A patent/FR2134587B1/fr not_active Expired
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- 1972-04-28 BE BE782847A patent/BE782847A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2012190A1 (de) | 1969-03-17 | 1970-09-24 | Upjohn Co | Neue benzodiazepinderivate |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Angewandte Chemie, 71, 1959, S. 349-65 |
| Weygand-Hilgetag: Organisch chemische Experimentierkunst, 4. Aufl., 1970, S. 204, 616 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2207722A1 (de) * | 1972-11-28 | 1974-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS4982698A (de) * | 1972-11-28 | 1974-08-08 | ||
| JPS5758352B2 (de) * | 1972-11-28 | 1982-12-09 | Ciba Geigy | |
| DE2509456A1 (de) * | 1974-03-21 | 1975-09-25 | Upjohn Co | 1-piperazino-6-phenyl-4h-s- triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, ein verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel |
| US3912753A (en) * | 1974-05-28 | 1975-10-14 | Upjohn Co | 1-Aminoalkyloxy, 1-aminoalkylthio and 1-aminoalkylamino-4H-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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