DE2308280A1

DE2308280A1 - Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten

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Publication number: DE2308280A1
Application number: DE19732308280
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Allgeier; Andre Dr Gagneux
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-11-15
Filing date: 1973-02-20
Publication date: 1973-09-06
Also published as: AT329063B; GB1439151A; SU517257A3; ATA173773A; US3870706A

Description

CIBA-GEiGY

ClBA-GElGY AG, CH-4002 Basel

D 4-8043/1+2/+

Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten.

Die neuen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I,

(I)

in welcher

R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3

Kohlenstoffatomen,

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A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R* die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Diarylmethoxygruppe, eine Dialkylamino-, N-Alkyl-aralkylamino- oder Diaralkylaminogruppe, worin Alkylgruppen 1 bis 6 und Aralkylgruppen 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, einen Polymethyleniminorest. mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche cyclischen Reste durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können und einschliess- lich diesen höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisen, oder

R^-A zusammen eine Dialkoxymethylgruppe, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweisen, oder eine Alkylendioxymethylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und

die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluor- methyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R, als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Aethyl- oder Propylgruppe. Unter einer Alkylengruppe A wird ein beliebiger zweiwertiger, gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis

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3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Aethyliden-, 1-Methyläthyliden-, Aethylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe verstanden; von besonderer Bedeutung ist unter diesen Gruppen die Methylengruppe.

R~ ist als Alkoxygruppe z.B. die Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppe, vorzugsweise jedoch die Methoxy- oder Aethoxygruppe, als Monoarylmethoxygruppe z.B. die Benzyloxy-, o-, m- oder p-Chlor-benzyloxy-, o-, m- oder p-Methyl-benzyloxy-, o-, m- oder p-Methoxybenzylo.xy- oder 3,4,5-Trimethoxy-benzyloxygruppe, und als Diarylmethoxygruppe insbesondere die Diphenylmethoxygruppe.

Die Alkylgruppen der Dialkylamino- und N-Alkyl-aralkylaminogruppen R_? sind beispielsweise Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methyl- oder Aethylgruppen, und Aralkylgruppen in Diaralkylamino- oder N-Alkyl-aralkylaminogruppen R~ z.B. Phenäthyl-, α-, ο-, m- oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenyl-propyl-, α-Methylphenäthyl- und insbesondere Benzylgruppen. Als Polymethyleniminorest ist R~ ein 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder HexahydrolH-azepin-1-yl-rest. Diese Reste können ebenso wie der Morpholinorest durch Aethyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein, sofern die maximale Zahl von 10 Kohlenstoffatomen nicht überschritten wird.

Als Dialkoxymethylgruppe ist R„-A z.B. die Dirnethoxymethyl- oder Dia'thoxymethylgruppe.

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Halogenatome als Substituenten der Ringe B und C sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes B befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring C ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I

und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, z.B. antikonvulsiv und antiaggressiv, ferner hemmen sie somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Elektroschock-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 2,0 mg/kg per os, im psychomotorischen Elektroschock-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,4 mg/kg per os, im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 1,5 mg/kg per os und im Pentetrazol-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,05 mg/kg per os feststellen. Die antiaggressive Wirksamkeit ist aus der Hemmung der Kampfreaktion der Maus nach oraler Verabreichung von Dosen ab ca. 0,3 mg/kg ersichtlich, während die allgemeine

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Dämpfung des Zentralnervensystems z.B. aus der Narkosepotenzierenden Wirkung und aus dem "test de la traction" nach oraler Verabreichung an der Maus sowie aus Beobachtungstests hervorgeht. Die genannten und weitere Wirkungsqualitaten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13., 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17., 561 (1967)] .erfasst werden können, charakterisieren dj.a Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers) und Antivonvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Wasserstoff als R,, der Hydroxylgruppe als R₂ und einer Alkylengruppe, insbesondere der Methylengruppe als A, und unter diesen Verbindungen vor allem diejenigen mit einem Chloratom in 8-Stellung, insbesondere das o-Phenyl-e-chlor-AH-s-triazolofA^-aHl.AJbenzodiazepin-lmethanol sowie das 6-(o-Fluorphenyl)- und das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-lmethanol. Verbindungen mit einer Mono- oder Diarylmethoxygruppe R₂ besitzen neben eigener pharraakologischer Wirksamkeit insbesondere Bedeutung als Zwischenprodukte zur Her-

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stellung von entsprechenden Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe R«. Bevorzugt sind deshalb unter diesen Verbindungstypen ebenfalls solche mit Wasserstoff als R-^ und der Methylengruppe als A, worunter besonders solche, in denen zugleich Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert ist, während der Ring C entweder keine Substituenten tragt oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist und der Rest R« vorzugsweise eine leicht spaltbare Gruppe, wie die Benzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy- oder Diphenylmethoxygruppe, ist. Durch eigene wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeichnen sich auch Verbindungen mit einer Benzyloxygruppe R« und einer Aethylengruppe A, wie das l-(2-Benzyloxy8thyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, aus. Von den Verbindungen mit einer disubstituierten Aminogruppe R« sind diejenigen von besonderer pharmakologischer Bedeutung, welche als solche Gruppe die Dimethyl amino- oder Diäthylaminogruppe zusammen mit einer Methylengruppe A, einem Wasser stoff atom als R-, und den vorstehend genannten Substitutionsmerkmalen für die Ringe B und C aufweisen, während entsprechende Verbindungen mit einer N-Methyl-benzylaminogruppe, N-Aethylamino-benzylaminogruppe oder Dibenzylaminogruppe R- vor allem als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit einer Methylamino-, Aethylamino- oder Aminogruppe R₂ von Interesse sind. Schliess-

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lieh sind Verbindungen der allgemeinen Formel I von be sonderer Bedeutung, in denen R₂-A zusammen die Dimethoxy- methylgruppe und insbesondere die Diä'thoxymethylgruppe dar stellen, wahrend R, Wasserstoff bedeutet und die Ringe B
und C die weiter oben genannten, bevorzugten Substitutions- merkmale aufweisen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze stellt man er findung sgema*s ε her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

in welcher

R„' die unter der Formel I für R„ angegebene-Bedeutung

mit Ausnahme der Hydroxylgruppe hat,

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R-, A bzw. R„'-A die unter der Formel I für R,, A bzw. R₂-A angegebene Bedeutung haben und der Ring B, wie dort angegeben, substituiert sein kann, oder ein Metallderivat derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

Mg-HaI

(III)

in welcher

Hai Brom oder Jod bedeutet

und der Ring C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein kann_; oder mit einer alkalimetallorganischen oder Cadmiumorganischen Phenylverbindung, die in gleicher Weise substituiert

sein kann, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Reaktionsprodukt der unter die allgemeine Formel I fallenden allgemeinen Formel Ia,

(Ia)

in welcher

R ' eine Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe ist,

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wahrend R, und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I spaltet, deren Rest R_? die Hydroxylgruppe ist, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia bzw. I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Bei der erfindungsgemässen Reaktion unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel III werden diese als Lösung in einem organischen Lösungsmittel, dessen Moleküle mindestens ein Aethersauerstoffatom enthalten, wie z.B. Tetrahydrofuran oder insbesondere Diäthyläther, mit der Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel zusammengebracht und die Umsetzung bei Temperaturen zwischen ca. 20° und 100 C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, falls diese niedriger ist, zu Ende geführt. Unter inerten organischen Lösungsmitteln sind hier solche zu verstehen, die mit Grignard-Verbindungen weder eine Zerewitinownoch eine Grignard-Reaktion eingehen. Zum Beispiel eignen sich neben den bereits genannten ätherartigen Lösungsmitteln aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol. Zur Erhöhung der Reaktionstemperatur

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kann der als Lösungsmittel für die Grignard-Verbindung in das Reaktionsgemisch gebrachte Aether, insbesondere Diäthylather, im Verlaufe der Reaktion weitgehend abgedampft werden.

Für Umsetzungen mit gegebenenfalls substituierten alkalimetallorganischen und Cadmium-organischen Phenylverbindungen können im wesentlichen die bereits für die Grignard-Reaktionen genannten Typen von Lösungsmitteln verwendet werden. Bei Verwendung von Lithium-organischen Pheny!verbindungen, wie Phenyllithium, sind ähnliche Reaktionstemperaturen einzuhalten wie bei entsprechenden Grignard-Reaktionen, wahrend Reaktionen mit Natrium- oder Kalium-organischen Pheny!verbindungen, wie Phenylnatrium oder Phenylkalium, bei niedrigeren Reaktionstemperaturen durchzuführen sind. Anderseits erfordern die Reaktionen mit Cadmium-organischen Phenylverbindungen, wie Diphenylcadmium, eher energischere Reaktionsbedingungen als die entsprechenden Grignard-Reaktionen.

Als Metallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen vor allem deren Alkalimetallderivate, wie z.B. deren Lihtium- oder Natriumderivate, in Betracht.

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Diese werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise in situ, d.h. unmittelbar vor der metallorganischen Reaktion in dem für diese eingesetzten inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, durch Umsetzung mit einem Alkalimetallderivat, wie Natriumhydrid oder -amid oder Lithiumhydrid oder -amid, unter Erwärmen und gegebenenfalls Abdampfen des Ammoniaks hergestellt.

Die gewlinschtenfalls auf die erfindungsgemässe metallorganisehe Reaktion folgende Spaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Rest R_ eine Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Rest R_? die Hydroxylgruppe ist, wird vorzugsweise mit Hilfe von Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff oder insbesondere Bromwasserstoff, vorgenommen. Es ist vorteilhaft, die Halogenwasserstoffsäuren in einem Lösungsmittel einzusetzen. Geeignete Lösungsmittel sind Carbonsäuren, wie Essigsaure. Die Reaktionstemperatur liegt bei ca. 20 bis 150⁰C.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen, die man z.B. herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha,

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(Ha)

in welcher

X einen abspaltbaren Rest, insbesondere die Aminogruppe, ferner z.B. ein Chloratom, die Methylamino-, Methylthio- oder Methoxygruppe bedeutet,

R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und der Ring B, wie dort angegeben, substituiert sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hb,

R₂ ¹ - A - CO --NH - NH₂ (lib)

in welcher A die unter der Formel I, R~' die unter der Formel II angegebene Bedeutung, bzw. R~'-A die unter der Formel I für R₉-A angegebene Bedeutung haben, kondensiert. Diese Kondensation wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 80 bis 180 C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyl'äther

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oder Dioxan, Amide, insbesondere N,N,N¹,N¹,N",N"-Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Ν,Ν-Dimethyl-acetainid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Alkohole, wie n-Butanol. Die Reaktionszeiten liegen vorzugsweise zwischen ca. einer und 24 Stunden.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel Ila wurden zwei Vertreter mit einer Aminogruppe als abspaltbare Gruppe X, das 2-Amino-3,4-dihydro-5H-l,4-benzodiazepin-5-on und das 2-Amino-3,4-dihydro-7-chlor-5H-l,4-benzodiazepin-5-on, von M. Julia et al., Chim.therap. .5 (5), 343-346 (1970) durch Kochen von 2-Amino-N-(cyanomethyl)-benzamid bzw. 2-Amino-5-chlor-N-(cyanomethyl)-benzamid mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran unter Rückfluss hergestellt. Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel Ila mit einer Aminogruppe X lasssen sich analog herstellen. Zu Verbindungen der allgemeinen Formel Hamit andern abspaltbaren Gruppen X gelangt man z.B. ausgehend von 3,4-Dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2,5-dion bzw. dessen im Ring B definitionsgemäss substituierten Derivaten unter Ausnützung der grösseren Reaktionsfähigkeit der in 1,2-Stellung befindlichen Lactamgruppierung im Vergleich zu derjenigen der in 5,4-Stellung befindlichen. Bereits bekannt ist die Umsetzung der genannten Verbindungen mit Methylamin in siedendem Tetrahydrofuran-Benzolgemisch unter Verwendung von Titantetrachlorid als Kondensationsmittel, bei der Verbindungen der allgemeinen Formel Ila mit einer Methylaminogruppe als X entstehen.

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Von den Verbindungen der allgemeinen Formel Hb sind einige bekannt, z.B. das Benzyloxyessigsäure-hydrazid, das . Methoxyessigsäure-hydrazid, Aethoxyessigsäure-hydrazid, das Ν,Ν-Dimethyl-glycinhydrazid und das Dimethoxyessigsäurehydrazid. Andere Hydrazide lassen sich z.B. durch Hydrazinolyse aus den in noch grösserer Zahl bekannten, entsprechenden Methyl- oder Aethylestern herstellen, z.B. das 2-(p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-hydrazid aus dem entsprechenden, bekannten Aethylester und das Diäthoxyessigsäure-hydrazid aus dem entsprechenden, bekannten Methylester.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. von Aceton, Methanol, Aethanol, Aether oder deren Gemischen.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre 5-Oxide und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht, doch können wässrige Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen auch parenteral angewendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,01 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5 - 25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. Die genannten Doseneinheitsformen wie auch.Ampullen mit wässrigen Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen können in üblicher Weise hergestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Als Petroläther wird stets solcher vom Siedebereich 40 bis 65° verwendet .

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Beispiel 1

a) Eine Lösung von 10,5 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4-dihydro^-chlor-SH-l^-benzodiazepin-S-on und 9,9 g (0,055 Mol) Benzyloxyessigsäure-hydrazid [vgl. Curtius und N. Schwan, J. prakt. Chem. [2] 51, 353 (1895)] in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 4 Stunden auf 140 erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von sirupartiger Konsistenz wird aus Aethylacetat-Petroläther (Siedebereich 40-65°) kristallisiert, wobei man das 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 157-159 erhält.

In analoger Weise erhält man die nachstehenden Verbindungen, wenn man das Benzyloxyessigsäure-hydrazid durch die angegebene, stets 0,055 Mol entsprechende Menge anderer Hydrazide ersetzt:

mit 11,5 g (p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-hydrazid (ölig, erhältlich durch Umsetzung von (p-Methoxybenzyloxy)-essigsäureäthylester [vgl. A. Viout und H. Gault, Compt.rend. 237, 1162 (1953)] mit 22,3 g Hydrazinhydrat in 800 ml abs. Aethanol, drei Tage bei 25°) das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

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mit 5,7 g Methoxyessigsäure-hydrazid (vgl. E.J. Browne und J.B. Polya, J.Chem.Soc. 1962, 5149-5152) das. 1-(Methoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on;

mit 6,5 g Aethoxyessigsäure-hydrazid [vgl. Curtius, J. prakt. Chem. [2] 95, 171 (1917)] das 1- (Aethoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on;

mit 7,3 g 3-Aethoxy-propionsäure-hydrazid (Kp. ca. 120°/O,001 Torr, Smp. 34 , erhältlich durch Umsetzung von 30 g 3-Aethoxypropionsäure-methylester [vgl. C.E. Rehberg et al., J.Am.Chem. Soc. 6£, 544-546 (1946)] mit 22,7 g Hydrazinhydrat in 800 ml abs. Aethanol, drei Tage bei 25°) das 1-(2-Aethoxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on, und

mit 10,7 g 3-Benzyloxy-propionsäure-hydrazid (Kp. ca. 150°/ 0,005 Torr, erhältlich durch Umsetzung von 96,5 g 3-Benzyloxypropionsäure-methylester [vgl. J.J. Bloomfield, J.Org.Chem. 27, 2742 (1962)] mit 49,6 g Hydrazinhydrat in 1000 ml abs. Aethanol, 3 Tage bei 25°) das 1-(2-Benzyloxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.

Ebenfalls analog erhält man durch Umsetzung von 8,8 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4-dihydro-5H-l,4-benzodiazepin-5-on mit 9,9 g (0,055 Mol) Benzyloxyessigsäure-hydrazid das 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on.

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b) Die unter Rückfluss siedende Lösung von 1,77 g (0,005 Mol) 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-e-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on in 80 ml Benzol wird unter Rühren mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Aether versetzt. Die entstandene Suspension wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zwischen Aethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand von sirupartiger Konsistenz wird mit Aethylacetart-Isopropanol (7:1) über Kieselgel chromatographiert. Das eluierte, rohe Reaktionsprodukt (R,- 0,56 in Aethylacetat-Isopropanol 7:2) wird aus Aethylacetat-Petroiather umkristallisiert, wobei man das 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin vom Smp. 162-164° erhalt.

In analoger Weise erhält man die nachstehenden Verbindungen, wenn man das 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on durch die angegebene, stets 0,005 Mol entsprechende Menge anderer Ausgangsstoffe ersetzt und die Rohprodukte aus Aethylacetat-Petroiather (Siedebereich 40-65°) kristallisiert:

mit 1,92 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl] -6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin vom Smp. 157-159°;

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mit 1,39 g l-(Methoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on das 1-(Methoxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 185-191°;

mit 1,46 g l-(Aethoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on das 1-(Aethoxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 161-165°;

mit 1,53 g l-(2-Aethoxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazoloI4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on das 1-(2-Aethoxyäthyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 128-132°;

mit 1,84 g l-(2-Benzyloxyäthyl)-4,5~dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on das 1-(2-Benzyloxyä*thyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 115-117 , und

mit 1,60 g 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-6H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-6-on das 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 167-168 .

Die Ausgangsstoffe für die Stufe a) des obigen Beispiels werden wie folgt hergestellt [vgl. M. Julia, Chim. therap. 5_ (5), 343-346 (1970)]:

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^) Zu einer Lösung von AO g (0,201 Mol) 6-Chlor-2H-3,l-benzoxazin-2,A(lH)-dion (5-Chlorisatosäure-anhydrid) und AO g (0,398 Mol) Triethylamin in 600 ml Pyridin gibt man 31 g (0,201 Mol) Aminoacetonitril-hydrogensulfat und erhitzt das Gemisch 3 Stunden auf 80°, bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist. Dann wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von sirupartiger Konsistenz wird in Aethylacetat-Methanol (9:1) gelöst und die Lösung durch eine Aluminiumoxid-Säule filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Aethylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-Amino-5-chlor-N-(cyanomethyl)-benzamid vom Smp. 15A-155⁰ erhalt.

In analoger Weise erhalt man unter Verwendung von 32,6 g (0,20 Mol) 2H-3,l-Benzoxazin-2,A(lH)-dion (Isatosäureanhydrid) das 2-Amino-N-(cyanomethyl)-benzamid.

d) Zu einer Suspension von 1,92 g (0,08 Mol) Natriumhydrid (als 50%-ige Suspension in Mineralöl = 3,85 g eingesetzt) in 200 ml abs. Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 11,0 g (0,055 Mol) 2-Amino-5-chlor-N-(cyanomethyl)-benzamid in 70 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten

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getropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss und Rühren gekocht und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wird mit Aethanol zersetzt und anschliessend das Gemisch eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Aethanol-Aethylacetat umkristallisiert, wobei man das 2-Amino-A-S-on vom Smp.

269-270° erhalt.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 9,38 g (0,055 Mol) 2-Amino-N-(cyanomethyl)-benzamid das 2-Amino-3,4-dihydro-5H-l,4-benzodiazepin-5-on vom Snip. 235°.

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Beispiel 2

Analog Beispiel Ib) erhält man durch Umsetzung von 1,92 g (0,005 Mol) l-[ (p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-A^-dihydro-ß-chlor-oH-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on in 80 ml Benzol

mit der Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) (o-Fluorphenyl)-magnesiumbromid in 10 ml Aether, der allmählich abdestilliert wird, das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(ο-fluorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 163,5-165 (aus Aethylacetat-Petroläther)

und mit der Lösung von 2,16 g (0,005 Mol) (o-Chlorphenyl)-magnesiumbromid in 10 ml Aether, der allmählich abdestilliert wird, das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]il,4]benzodiazepin vom Smp. 200-203° (aus Aethylacetat).

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- 13-

Beispiel 3

Eine Lösung von 1,77 g (0,005 Mol) 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 80 ml Benzol wird mit 0,12 g (0,005 Mol) Nätriumhydrid versetzt. Die entstandene Suspension wird Minuten bei 20° gerührt und anschliessend mit einer Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Aether versetzt. Die Suspension wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zwischen Aethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand von sirupartiger Konsistenz wird analog Beispiel Ib) mit Aethylacetat-Isopropanol (7:1) an Kieselgel chromatographiert Das eluierte rohe Reaktionsprodukt wird aus Aethylacetat-Petrol· ather umkristallisiert, wobei man das 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 162-164° erhält.

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Beispiel 4

a) Analog Beispiel la) erhält man durch Umsetzung von 10,5 g (0,05 Mol) Z-Amino-S^-dihydro-y-chlor-SH-l^- benzodiazepin-5-on

mit 6,44 g (0,055 Mol) Ν,Ν-Dimethyl-glycinhydrazid [vgl. M. Viscontini und J. Meier, Helv.Chim.Acta 33., 1773 (1950)] das l-[(Dimethylamino)-methyl]-4,S-dihydro-e-chlor-oH-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on, und

mit 7,97 g (0,055 Mol) Ν,Ν-Diathyl-glycinhydrazid (analog der N,N-Dimethyl-verbindung, siehe oben, herstellbar) das l-[(Diäthylamino)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.

b) Analog Beispiel Ib) erhält man durch Umsetzung von 1,46 g (0,005 Mol) l-[(Dimethylamino)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on in 80 ml Benzol

mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Aether das l-[(Dimethylamino)-methyl]-o-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 165-166° (aus Aethylacetat-Petroläther);

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nyl)-

mit der Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) (o-FluorphenyJ magnesiumbromid in 10 ml Aether, der langsam abdestilliert wird, das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolO[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 143-144,5 (aus Aethylacetat-Petroläther), und

mit der Lösung von 2,16 g (0,005 Mol) (o-Chlorphenyl)-magnesiumbromid in 10 ml Aether, der langsam abdestilliert wird, das 1-ί(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 198-200° (aus Aethylacetat-Petroläther).

Ebenfalls analog Beispiel Ib) erhält man durch Umsetzung von 1,60 g (0,005 Mol) l-[(Diäthylamino)-methyl]-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on

mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Aether das 1-f(Diäthylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 126-128° (aus Aethylacetat-Petroläther).

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Beispiel 5

a) Analog Beispiel la) erhalt man durch Umsetzung von 10,5 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4-dihydro-7-chlor-5H-l,4-benzodiazepin-5-on mit 8,91 g (0,055 Mol) Diäthoxyessigsäurehydrazid (Kp. 12O-15O°/O,OO5 Torr, Smp. 30-40°, herstellbar durch Umsetzung von 81,Q g Diäthoxyessigsäure-methylester mit 50,0 g Hydrazinhydrat in 800 ml abs. Aethanol, 20 Stunden bei 25°) das l-(Diäthoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.

Ebenfalls analog Beispiel la) erhalt man durch Umsetzung von 10,5 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4-dihydro-7-chlor-5H-l,4-benzodiazepin-5-on mit 7,32 g (0,055 Mol) Dimethoxyessigsäure-hydrazid (vgl. E.J. Browne und J.B. Polya, J.Chem.Soc. 1962, 5149-5152) das 1-(Dimethoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.

b) Analog Beispiel Ib) erhalt man durch Umsetzung von 1,68 g (0,005 Mol) 1-(Diathoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on in 80 ml Benzol

mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Aether das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diathylacetal vom Smp. 133-135 (aus Aethylacetat-Aether-Petroiather);

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mit der Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) (o-Fluorphenyl)-magnesiumbromid in 10 ml Aether, der langsam abdestilliert wird, das 6-₄(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diäthylacetal vom Smp. 120-121° (aus Aethylacetat-Petroläther), und

mit der Lösung von 2,16 g (0,005 Mol) (o-Chlorphenyl)-magnesiumbromid in 10 ml Aether, der langsam abdestilliert wird, das 6-(o-Chlörphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-carboxaldehyd-diathylacetal vom Smp. 120-121,5° (aus Aethylacetat-Petroiather).

Ebenfalls analog Beispiel Ib) erhält man durch Umsetzung von 1,54 g (0,005 Mol) 1-(Dimethoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Aether das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-carboxaldehyd-dimethylacetal vom Smp. 166-172° (aus Aethylacetat-Petroiather).

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Beispiel 6

Man löst 25 g 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in 200 ml Eisessig und versetzt die Lösung mit 170 ml 48%-iger wässriger Bromwasser st off säure. Das Gemisch wird 90 Minuten auf 80° erhitzt, auf 5° abgekühlt, unter Rühren mit konz. Natronlauge auf pH 6 eingestellt und mit Wasser sowie Methylenchlorid versetzt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird in Aethylacetat-Methanol (9:1) gelöst, die Lösung durch eine Säule von 150 g Silicagel (Merck^ , Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) filtriert und die Säule mit Aethylacetat-Methanol (9:1) bis (7:3) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Aethylacetat-Aether kristallisiert. Man erhält das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 210-211 .

In analoger Weise erhält man ausgehend von 5 g 1- (Benzyloxymethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in 40 ml Eisessig und 35 ml 48%-iger wässriger Bromwasserstoffsäure bei 105 Minuten Reaktionsdauer das 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 205-206° (aus Aethylacetat-Petroläther).

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Beispiel 7

Eine Lösung von 3,0 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a)[1,4]benzodiazepin in 30 ml Eisessig wird bei 25° mit 24 ml 48%-iger wässriger Bromwasserstoffs'äure versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten, neutralisiert es dann mit 30%-iger Natronlauge und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat-Aether-Petroläther ergibt 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 209-211°.

In analoger Weise erhält man

ausgehend von 3,23 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin bei 20° Reaktionstemperatur und 55 Minuten Reaktionsdauer das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 235-237 (aus Aethylacetat-Petroläther);

ausgehend von 3,12 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin bei 20 Reaktionstemperatur und 15 Minuten Reaktionsdauer

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das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 195-197 (aus Aethylacetat· Petroläther).

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Beispiel 8

Eine Lösung von 0,5 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a]fl,4]benzodiazepin-l-methanol in 1 ml Methanol und 1 ml Aceton wird bei 25° mit 0,13 ml 70%-ige Perchlorsäure versetzt. Man lässt das Gemisch 16 Stunden bei 0 stehen, nutseht die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methanol-Aceton um. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]fl,4]benzodiazepin-1-methanol-perchlorat schmilzt bei 247-250°. Die Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Aceton.

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Claims

Patentansprüche

ι Ii Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R„ die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Diarylmethoxygruppe, eine Dialkylamino-, N-Alkyl-aralkylamino- oder Diaralkylaminogruppe, worin Alkylgruppen 1 bis 6 und Aralkylgruppen 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, einen Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche, cyclischen Reste durch nieder

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Alkylgruppen substituiert sein können und einschliess· lieh diesen höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisen, oder

R₂-A zusammen eine Dialkoxymethylgruppe, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eine Alkylendioxymethy1gruppe mit insgesamt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und

die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,

und ihrer Additionssalze mit anorganischen u,nd organischen " Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(ID

in welcher

R₂ ¹ die unter der Formel I für R₂ angegebene Bedeutung

mit Ausnahme der Hydroxylgruppe hat, Rj, A bzw. R₂'-A die unter der Formel I flir R, , A bzw. R₂-

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angegebene Bedeutung haben und. der Ring B, wie dort angegeben, substituiert sein kann, oder ein Metallderivat derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

Mg-HaI

(III)

in welcher

Hai Brom oder Jod bedeutet

und der Ring C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein kann, oder mit einer alkalimetallorganischen oder Cadmiumorganischen Phenylverbindung, die in gleicher Weise substituiert sein kann, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Reaktionsprodukt der unter die allgemeine Formel I fallenden allgemeinen Formel Ia,

(Ia)

in welcher

R«¹ eine Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe ist,

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wahrend R, und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I spaltet, deren Rest R„ die Hydroxylgruppe ist, und/oder gewUnschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia bzw. I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel III als Lösung in einem organischen Lösungsmittel, dessen Moleküle mindestens ein Aethersauerstoffatom enthalten, mit der Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel zusammenbringt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 und 100° bzw. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, falls diese niedriger ist, durchführt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel III als Lösung in Diethylether einsetzt.

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5. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel III als Lösung in Tetrahydrofuran einsetzt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II als Lösung in Benzol einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-6-on verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]^,S-dihydro-e-chlor-oH-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das l-(2-Benzyloxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-6-on verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das 1-[ (Dimethylamino)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on verwendet.

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11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das l-[ (Di'äthylamino)-methyl] -4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das l-(Dimethoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-6-on verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II das l-(Diathoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-6-on verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III Phenylmagnesiumbromid verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III o-Fluorphenylmagnesiumbromid verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III o-Chlorphenylmagnesiumbromid verwendet.

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ekennzeichnet,
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gel

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher R, , R₂ ¹ und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und der Ring B, wie dort angegeben, substituiert sein kann, mit einer alkalimetallorganischen Phenylverbindung, die in der im Anspruch 1 für den Ring C angegebenen Weise substituiert sein kann, umsetzt.
18. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium, Phenylnatrium oder Phenylkalium verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on mit Phenylmagnesiumbromid umsetzt.
20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Spaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in welcher R ' eine Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe bedeutet, wahrend R, und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels einer Halogenwasserstoffsäure in Essigsäure durchführt.

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21. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 20, dadurch gelennzeichnet, dass man als Halogenwasserstoffsäure Bromwasserstoff säure verwendet.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel II,

(II)

in welcher

R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R«' eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Diarylmethoxygruppe, eine Dialkylamino-, N-Alkyl-aralkylamine- oder Diaralkylaminogruppe, worin Alkylgruppen 1 bis 6 und Aralkylgruppen 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, einen Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche cyclischen Reste durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können und einschliesslich diesen höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisen, oder

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R-'-A zusammen eine Dialkoxymethylgruppe, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eine Alkylendioxymethylgruppe mit insgesamt 3 bis Kohlenstoffatomen bedeuten und

der Ring B durch Halogen bis \tomnummer 35, eine Trifluormethyloder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
23. l-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazep in-6-on.
24. 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.
25. 1-(2-Benzyloxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.
26. 1-1(Dimethylamine)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a]tl»4]benzodiazepin-6-on.
27. 1-i(Diäthylamino)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on.
28. l-(Dimethoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.

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29. 1-(Diathoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-

triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-on.

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