DE2220615A1 - Neue 1-substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neue 1-substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- DE2220615A1 DE2220615A1 DE19722220615 DE2220615A DE2220615A1 DE 2220615 A1 DE2220615 A1 DE 2220615A1 DE 19722220615 DE19722220615 DE 19722220615 DE 2220615 A DE2220615 A DE 2220615A DE 2220615 A1 DE2220615 A1 DE 2220615A1
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Description
pj·-. r*ifr&Ji waiter bei* 25, April
Unsere Nr. 17 785
The Upjohn Company
Kalamazoo, Michigan, V.St.A.
Kalamazoo, Michigan, V.St.A.
Neue 1-substituierte 6-Phenyl-^H-s-triazolo- Pt,3-a JCl,4 3-benzodiazepine
und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-Phenyl-JlH-striazolo
[i|,3-a][l,4 i»enzodiazepine und Verfahren zu ihrer
Herstellung.
Die neuen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
können wie folgt dargestellt v/erden;
-C-C-NH-NH2
H , .
(M)
H , .
(M)
In den Obigen Formeln bedeutet R1 eine Cyangruppe, ITitrogruppe
Hydroxylgruppe, Dialkylaminogruppe mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit Alkylresten mit 1 bis
Kohlenstoffatomen oder Alkylmercaptogruppe mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R1 ein Vasserstoffatom oder
einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Rp, R.,, R.
und R^ Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Halogenatome, Nitrogruppen, Cyangruppen,irifluormethylgruppen
oder Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminoreste, deren
Kohlenstoffketen 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Ver-
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"bindung der Formel IHa, in welcher R1 eine Cyangruppe ist,
ergibt "bei der Hydrolyse eine Verbindung der Formel III, in
der H=COOR11, wobei R11 ein Alkylrest gemäß obiger Bedeutung
ist.
Me Verbindungen der Formel III sind somit 1-substituierte
6-Phenyl-4ii-B-triazolo/~4,3-a7Z~1,^"benzodiazepine der
Formel
R-CH,
III
in der R
Rp, R^, R- und R1- die obige Bedeutung besitzen und R
R1 oder -Cuök'5' darstellt, injiem R' ' die obige Bedeutung
besitzt.
Das erfindunssgcmäßo Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß Di3.ii' i',;;-J)ihydro-5~phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
dei- i-'orwel 1 in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem
niedrigen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder in Cyclohex?.no] mit einem Siiurebydrazid der Formel II bei einer
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Temperatur zwischen 6o-12o°C kondensiert, wobei man das entsprechende 1-substituierte 6-Phenyl-4H-B-triazolo/~4,3-a7/~1,<£/-bsnzodiazepin
(HIa) erhält. Die Verbindungen der Formel HIa, · in welchen R1 ein Cyangruppe ist, können hydrolysiert werden
unter Umwandlung dieser Gruppe in einen Rest der Formel
RIt-Q-Q- t wobei man ein Produkt der Formel III erhält,
in welchem R ein Rest -COOR»♦ ist.
Niedrige Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind z.B. der Melhyl-, Äthyl-, Propyl- und Isoprppylrest.
Die Kohlenstoffkette der Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-Alkylsulfonyl-
und Dialkylaminoreste besitzt, wie oben definiert
1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Die Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist eine Formamide-, Acetamido- oder Propionamidogruppe.
Mit Halogen werden Fluor, Chlor, Brom und Jod bezeichnet.
■ Die neuen Verbindungen der Formel III einschließlich ihrer
Säureadditionssalze besitzen sedierende, Tranquilizer- und
muskelentspannende Wirkung bei Säugetieren und Vögeln.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III, d.h. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate,
Phosphate, Cyclohexansulfamate, Hethansulfonate und dgl.,
werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel III mit einem Überschuß der entsprechenden pharmakologisch
zulässigen Säure behandelt.
Die sedierende Wirkung von 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triaeolo-Z~"4,3-a7/~~1,4;7benzodia2epin-1
-acetonitril wurde durch folgende
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Tests an Mäusen festgestellt: '·
Kamintest: (Med. Exp. ^, 11 /(1961) )i Die wirksame intraperitoneeLe
Dosis für 5o$ der Mäuse (EDc0) beträgt o,"3 mg/kg.
Der Test ermittelt die Fähigkeit der Mäuse, innerhalb 3o Sekunden einen vertikalen Glaszylinder zu erklimmen und zu
verlassen.. Bel der wirksamen Dosis gelang dies 5o°/o der
Mäuse nicht. .
Schalentest: Aus Petrischalen (Durchmesser 1o cm, Höhe 5 cm,
teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandeIte
Mäuse in kurzer Zeit heraus'. Verbleibt eine Maus mehr als 3 Minuten in der Schale, so liegt ein Hinweis auf Tranquilisierung
vor. Die ED1- igt die Dosis der Testverbindung, bei
welcher 5&/o der Mäuse in der Schale verbleiben. Sie beträgt
in diesem Test (intraperitoneale Verabreichung) o,3o mg/kg.
Podest-Test: Unbehandelte Mäuoe verlassen das Podest innerhalb
weniger als 1 Minute und klettern auf den Boden des Mäusekäfigs zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf
dem Podest. Die ED1- (intraperitoneale Verabreichung) beträgt
in diesem Test o,7 mg/kg.
Nikotin-Antagonismus: In einer Sechsergruppe wird Mäusen die
Testverbindung 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"*1,4.7-benzodiazepin-1-acetonitril
injiziert. 3o Minuten epäter wird diesen Mäusen und unbehandelten Vergleichstieren
Nikotinsalicylat in einer Menge von 2 mg/kg injiziert. Die Vergleichstiere zeigen Überstimulierung, d.h. (1) aufeinanderfolgende
Krumpfe, gefolgt von (2) tonischen Extensor-Anfallen,
gefolgt von (3) dem Tod. Durch eine intraperitoneaile
Dosis von o,13 mg/kg der Testverbindung werden 5o$ der
Mäuse gegen (2) und durch o,15 mg/kg (EDc0) gegen (3) ge-.
schützt. ., .,
/besitzen
Folgende Verbindungen (intraperitoneale Verabreichung) eine
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_, gemäß der nachstehenden Tabelle:
ED50 (in mg/kg)
Verbindung K Sch P Ni
8-Chlor-1-(äthoxymethyl)-6-phe-
nyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7/"*1 ,£7-
benzodiazepin 1·, ο 1,6 1,4 ο,6
8-Chlor-1 -/""(diäthylai^no )-methyl7--6-phenyl-4H-s-triazolo/"~4,3-a7-,£7beIlzodiazepin
o,63 o,11 0,4 0,08
K «= Kamintest
Sch = Schalentest
P = Podest-Test
Ni= Nikotinantagonismus-(3)-Test
I ' Als pharmazeutische Zubereitungsformen eigenen
819h für die erfindungsgemäßen Produkte solche zur oralen,
parenteralen und rektalen Verwendung, z.B. Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen,
Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien und dgl. Als Träger oder Beschichtungsmassen können geeignete
Verdünnungsmittel und Trägermassen wie Kohlehydrate (lactose), Proteine, lipoide, Calciumphosphat, Kaisstärke, Stearinsäure,
Methylcellulose und dgl. verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können öle, z.B. Kokosnußöl,
Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl und dgl. verwendet werden. Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und
Aromen zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel kann man Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, hehl und dgl.
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herstellen. I
Als Tranquilizer werden die Verbindungen der Formel III in 1*0 β en von o,1 Ms 1o.rag/kg in oraler oder in j i Ei erbarer
Form verabreicht zur Erleichterung von Spannungs-. und
Angstzuständen bei Säugetieren oder Vögeln, wie sie bei-■spielsweise
bei einer Verfrachtung auftreten.
Auch andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, z.B. die Salze mit Fluokieseisäure,
die als Mottenschutzmittel geeignet sind* oder die Trichloracetate, die als Herbizide gegen Jdnson-Gras,
Bermuda-G-ras, gelben und grünen Fuchsschv/anz und Quecken
wirksam Gind.
Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrene der Formel I, d.h. die substituierten oder unsubstituierten
1,3-Mhydro-5"phenyl-2H-1.,4-benzodiazepin-2-thione, wurden
von ü.A. Archer und L.H. Sternbach (J. Org. Chem. 25, 251
(1964) und U.S. PS 3 422 o91) beschrieben. Diese Verbindungen
I werden erhalten, indem man die bekannten substituierten oder unsubstituierten 1,3-Dihydro-5~phenyl~2H-1,4-benzodiazepin-2-one
mit Phosphorpentasulfid in Pyridin etwa 45 Minuten erhitzt (Archer et al., loc. eit.), Folgende Verbindungen
seien als Beispiele der Ausgangsmaterialien I ge~
nannt:
6-Chlor-1,3-dihydro-5-(m-bromphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin~2-thiofl
7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl~2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
8-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Brom-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1^-benzodiazepin-^-thion;
7-Chlor-1,3-dihydro-5-(3,4-dimethylphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
1,3-Dihydro-5-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;.
■
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9~Brom-1,J-dihydro-iü-phenyl-^H-i,4-benzodiai3epin-2-thion; "
7-Kethyl~1)3~dihydro-5-piienyl-2H-1,4-ben.zodiazepin-2-th.ion;
7-Nitro-1,2~dihydro-5-phenyl-2H-1,4-^θηζοάίαζΘρ1η-2-ΐ3ιίοη;
7-Pluor-1,2-dihydro-5-phenyl~2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Trifluormethyl~,1,3-dihydro-5-plaenyl-2H-1,4-"ben2odiazepin-2-thion;
9-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5~(p-propionylaminophenyl)-2H-1
t4-t>enzodia2epin-2-thion;
7-Cyan-1,3-dihydro-5-phenyl~2H-1,4-"benzodiaaepin-2-thion;
8-Cyan-1,3-dihydro-5~(p-trifluormethylphenyl)-2H-1,4-ben2O»
diazepin-2thion; 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodj.azepin-2-thion;
6-Athylthio-1,3-dihydro-5-(o-bromphenyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion;
6,8-Dichlor-1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
8-Propox3''-7-."hrom-1,3-dihydro-5-(m-äthylsulfiTiylphf5nyl)-2H-1,4-t>enzodiazepin-2-thion;
9-Misopropylaraino-7-methyl-1-,3-dihydro-5-(ni-propylsulfonylphenyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion;
7-Brom~1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
3-I'Iethyl-1,3-dihydr'o-5-(.o-fluorphenyl)-2H-1 f4-benzodiazepin-2-thion;
7-i'luor-1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-ben2Odiazepin-2-thion;
3-Äthyl-1,3-dihydro~5-(p-fluorphenyl)-2II-1 ^-beiiZodiaZepin-2-thion;
7-NitrO"1,3~dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thionj
8-Nitro-1,3-dihydro-5-(o-chloi'phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Brom-1,3-dihydro-5-(o-"bromphenyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion;
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7-Metliylsulfinyl-1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-henzodiaacpin-2-thion;
7-Hethyl-1,3--ihydro-5~(p-chlorphenyl')-2H-1,4-henzodiazepin-
2-thion; " .
7-Methylthio-1f3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-t>enzodiazepin-2-thion;
7-Cyan-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion;
3,6,8-Trimethyl- 1, 3i-dihydro-5— (m-chlorphenyl )-2H-1,4-"benzo~
diazeoin-i2-thion;
9-Propylsulfonyl-7-methyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-henaodiazepin-2-thion;
7-Trif l.uormethyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion;
7-Dimethylamino-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-henzodiazepin~2-thion;
7-Fluor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-henzodiazepin-2-thion;
7,ö-i)icyan-1,3-dihydro-5-(p-methylöülfonylphenyl)-2II-1,4-■benzodiazepin-2-thion;
6,9-Mchlor-1,3-dihydro-5-(p-isopropylphenyl)-2H-1 ,.4"benzodiazepin-2-thion;
6,8-Diäthyl-1,3-dihydro~5-(m-äthylphenyl)-2H-1,4-henzodiazepin-2-thion;
6-Nitro-1,3-dihydro-5-(o-propylthiophenyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion;
7,9-Bis-jfdipropylamino/-1,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion;
9-Acetylamino-1,3-dihydro-5-(p-cyanphenyl)-2H-1,4-henzodiaze··-
pin-2-thion; und dgl.
Bei der JJurchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
das Jeweilige 1,3-JJihydro-5-phenyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion
(I) in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in ein.em niedrigen Alkanol, z.B. 1-Butanol, 2~Butanol,
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Hexanol oder dgl., auf eine Temperatur zwischen 6o-12o°C und vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des Gemische
erhitzt, in Gegenwart des betreffenden Säurehydrazids"
der Pormel „ 0
Ri-C-C-WH-HH9 (II) wobei die Erhitzung 2 bis 48-Std.
dauert. Gemäß . einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
wird das Hydrazid in einem 2- bis 5-fachen Überschuß
über die theoretisch benötigte Menge eingesetzt; die. Reaktion findet jedoch auch bei Anwesenheit kleinerer
oder größerer Mengen dieses Reaktionsteilnehmers statt. Die Reaktionszeit beträgt 2 bis 18 Stunden. Nach beendeter
Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingeengt, wobei man ein Rohprodukt erhält, das aus dem gewünschten 6-Phenyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7/""i
,4,7henzodiazepin IHa besteht. Dieses Rohprodukt IHa wird dann in konventioneller V/eise
gereinigt, z.B. durch Chromatographieren oder Umkristallisieren aus Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Kethylenchlorid,
Chloroform, Acetonitril oder dgl.
6-Phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7i/~1,4;7henzodiasepin-1 -acetonitrile
{d.h. Verbindungen der formel IHa, in welchen R1
eine Cyangruppe ist) können in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol; Äthanol, Propanol oder 2-Propanol, in Gegenwart
von wasserfreiem Chlorwasserstoff hydrolysiert v/erden. Während der Chlorwasserstoffzugabe muß gekühlt werdet, da
die Umsetzung .vorzugsweise bei O bis 5o°C erfolgt. Als Verdünnungsmittel
kann Äthyläther eingesetzt v/erden. Nach beendeter Umsetzung wird das Ileaktionsgemisch mit Wasser vermischt,
neutralisiert, z.B. mit Natrium- oder Kaliumbicarbonat',
dann wird das Produkt in konventioneller Veise aufgearbeitet, z.B. durch Extraktion und Eindampfen, Chromatographieren,
Umkristallisieren oder eine Kombination dieser Maßnahmen.
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8-Chlor-1-(ätlioxymethyl)-6-plienyl-4H-s-triazolo/~4,5-a7
Eine Lösung von 5,74 g (o,o2 Mol) 1,3-Dihydro-7~chlor-5-phenyl-2H~1^-benzodiazepin-^-thion
und 7,o8 g (0,06 Mol) Athoxyessigsäure-hydrazid in 3oo ml n-Butylalkohol wird
etv/a 3 Stunden am Rückfluß gekocht, während ein langsamer Stickstoffsirom durch das Reaktionsgemisch geleitet wird.
Das Gemisch wird dann abgekühlt und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in Wasser suspendiert und mit Methylen-»
Chlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingeengt,
dieser Rückstand wird aus Methylenchlorid/Methanol kristallisiert, wobei man o,66 g Ausgangsmaterial zurückgewinnt.
Die Mutterlaugen werden eingeengt und an 4oo g Silikagel unter Verwendung von 405$ Äthylacetat/60^ Skellysolve B-Hexanen
bis 1oo?b Äthylacetat chromatographiert. Das aus der Säule
erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen kristallisiert, dabei erhält man 1,74 g 8-Chlor-1-(äthoxymethyl)-6-phenyl-4H~s-triazolo/~4,3-a7,Z"~1,47benzodiazepin
vom i1. 168-17o°C. Die analysenreine Probe schmolz bei 168-1690C,
Anal. Ber. für C19H17GlN4O:
C: 64,68; H: 4,86; Cl: 1o,o5; N: .15,88; Gef.i C: 64,7o; H: 4,72; Cl: 9,98; N: 15,5o, 15,99.
8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47benzodiazepin-1·
acetonitril. .. . ■
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Ein Gemisch aus 5,72 g (o,o2 Mol) 1,3-üihydro-7-chlor-5-phenyl-2ii-1
^-"benaooiazepin^-thion, 5,95 g (0,06 Hoi) Cyanessigsäurehydrasid.
und 275 ml n-Butylalkohol wird 7 1/2 Stunden
am Rückfluß gekocht, während ein langsamer Stickstoffstrom
durch das Gemiscii geleitet v/ird. Dann wird das Reaktionsgemisch
im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in Wasser suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet und zur Trockene eingeengt, der Rückstand v/ird an 4oo g Silikagel unter Verwendung von 2;£ Methanol/
98$ Chloroform chromatographiert. Das aus der Säule eluierte
Produkt v/ird aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen kristallisiert,
dabei erhält man 2,62 g 8-Chlor-6-phenyl-4H-striazolo^~4,3-a7/~~1,4_7"benzodiazepin-1
-acetonitril vom P. 198-2010C.
Anal. Ber. für C0H-10ClNr-:
Anal. Ber. für C0H-10ClNr-:
C: 64,77; H: 3,63; Cl: 1o,62; Gef.: C: 64,52; H: 3,86; Cl: 1o,51.
8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i,47benzodiazepin-1-essigsäure-methylester.
Ein Gemisch aus 1,oo g (o,oo3 Hol) 8-Chlor-6-phenyl-4H-striazolo/~"4,3-a7/~1
,^bensodiazepin-i-acetonitril, 2 ml Methanol
und 6 ml Äther wird unter Rühren in einem Salz-Eisbad abgekühlt und mit einem Strom wasserfreien Chlorwasserstoffs
15 Minuten lang gesättigt. Dann läßt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und 18 Stunden stehen, anschließend
wird es in V/asser gegossen. Die resultierende Mischung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform
extrahiert, der Extrakt v/ird mit Natriumchloridlüsung ge-
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waschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und.
eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, dabei erhält man o,149 g eines Nebenprodukts vom P. 184,5-1880C
(Zersetzung). Die Rückstände der Mutterlauge werden aus Methanol/Ä Hiylaeetat kristallisiert und ergeben o,126 g
eines Nebenprodukts, 1-(Arninomethyl)-7-chlor-5-phenyl-striazolo/~4f3-a7chinolin-1-carbonsäure-methylester
vom Schmelzpunkt' 2o5,5-2o7,5°C (Zersetzung). Die Mutterlaugen dieser Kristallisation werden eingeengt und an 5o g Silikagel
mit 2fo Methanol/98/ί Chloroform chromatographiert. Die erste,
aus der Säule eluierte Verbindung wird aus Kethanol/Äthylacetat
ki'istallisiert und ergibt O,169 g 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/~"4,3-a7/~1,47henzodiazepin-1-essigsäuremethylester
vom P. 2o2,5-2o3,5°C (Zersetzung) und o,125 g dieses Produkts vom P. 2oo,5-2o2,5°C (Zersetzung). Die analysenreine
Probe schmolz bei 2o2-2o3°C.
Anal. Eer. für C1QH15^2
C: 62,21; H:4,12; Cl: 9,67; N: 15.28;
Gef.: C: 62,32; H: 4,14; Cl: 1o,15; K: 15,33.
8-Chlor-1-diäthylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazoloi/~'4,3-a7
] ,4_7henzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 werden 1,3--Dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepJn-2-thion
und (Diäthylamino)-essigsäurehydrazid
in Lösung umgesetzt unter Bildung der Titelverbindung, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/
ökellysolve B-Hexanen einen Schmelzpunkt von 131,5-132,5°C
besaß.
Anal. Ber. für C21H22ClHr:
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C: 66,39; H: 5,84; Cl: 9,33; N: 18,44; Gef.: G: 66,2o; H: 6,ο6; Cl:'9,29; N: 18,55.
8-Nitro-1 -diäthylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triaaoloJ/""4,3-a7-
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde eine Lösung von 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion
in n-Butanol mit Diäthylaminoessigsäurehydrai'.id am Rückfluß
gekocht, wobei man die Tite!verbindung erhielt.
9-Äthyltnio-1-propoxymethyl-6-(o-cnlorphenyl)-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/""i
,47benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde eine Lösung von 1,3-Dihydro-8-äthylthio-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-"benzodiaze·
pin-2~thion in n-Butanol mit Propoxyessigsäurehydrazid am
Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhielt.
7-lilluorr1-methoxymethyl-6-(o-bromp!ienyl)-4H-s-triazolo/ 4,3-^7-
£~λ ,4,7tenzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde eine Lösung von 1,5-i)ihydx'o-6-fluor-5-(o-bromphenyl)-2H-1,4-benzociiazepin~2-thion
in n-Butanol mit Methoxyessigsäurehydrazid am Rückfluß gekocht,
wobei man die Titelverbindung erhielt»
7~Trifluormethyl-6-(m-methylsulfonylphenyl)-4H-s-triazolo~
/*"4,5~a7/""i ,_47benzoaiazepin-1 -acetonitril.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde eine Lösung von 1, 5-Mhydro-6-trifluormethyl-5-(In-methylsulfonylphenyl)-2H-1
^-benzodiazepin-^-thion in n-Butanol/am Rückfluß gekocht,
wobei man die l'it elver bindung erhielt.
f mit Cyanessigsäurehydrazid
9-Joa-1--metliOxymethyl-6-(2,6-difluorHphenyl)"4H-s-triasolo-/""4,3-a7Z~"1
147benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde eine Lösung von 1,3-Dihydro-8-jod~5~(2,6-difluorphenyl)-2H~1,4-benzodiazepin-2-thion
in n-Butanol mit Methoxyessigsäurehydrazid am Rückfluß gekocht, wobei.man die Titelverbindung erhielt.
T-Äthylsulfinyl-i-isopropoxymethyl-e-Cp-trifluormethylphenyl)-
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde eine Lösung von 1,3 Dihydro-6-äthylsulf inyl-5- (p-trif luorinethylphenyl )-2H-1,4-
209847/1 186
benzodiazepin-2-thion in n-Butanol mit Isopropoxyessigsäurehydrasid
am Rückfluß gekocht, v/obei man die Titelverbindung erhielt.
9-lilethyl-1~dipropylaminomethyl-6-(p-isopropylphenyl)-4H-striazolo/~4,3-a7/,""i
,4_7benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde eine Lösung von
1,5-Dihydro-8-methyl-5-(p~isopropylphenyl)-2ii-1,4-benzodiazepin-2-thion
in n-Butanol mit Dipropylaminoessigsäureh3''drazid am Rückfluß gekocht, wobei "man die l'itelverbindung
erhielt.
7,9-Diäthyl-6-(2,4-diäi-hylphenyl)-4H-s-triazolo/ 4,3-a7/*~1,47·
benzodiazepin-1-acetonitril.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wurde eine Lösung von 1,3-Dihydro-6r8-diäthyl-5-(2,4-diäthylphenyl)-2H-1f4-benzodiazepin-2-thion
in h-Butanol mit Cyanessigsäurehydrazid
am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhielt.
7,8-Dinitro-6-(2,4-dibromphenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1 »l7-benzodiazepin-1-acetonitril.
209847/1 186
Nach der Forschrift von Beispiel 2 wurde eine Lösung von 1,3·
Dihydro-6,7-dinitro-5-(2-,4-di"bromphenyl)-2H-1,4-benzodi-
aάepin-2-thion in n-Butanol mit Cyanessigsäurchydrazid am '
Rückfluß gekocht, v/obei man die Tite!verbindung erhielt.
7-Trifluormethyl-6-(in-raethylsulfonylphenyl)-4iI-s-triazolo~
Nach der Vorschrift von Beispiel 3wurde 7-Trifluormethyl- ·
6- (m-Eiethylsulf onylphenyl) -4H-s-triazolo/~4»3-a7/~1 »4.7-"benzodiazepin-i-acetonitril
in Äthanol mit wasserfreiem Chlorwasserstoff hydrolysiert, wobei man die ^'itelverbindung
erhielt.
7,9-I)iäthyl-6- (2,4-diäthylphenyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7/"i ,47-benzodiazepin-1-essigsaure-propylester.
Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wurde 7,9-Mäthyl-6-(2,4-diäthylpheriyl)-4H-s-triazolo/~*4,3-a7Z""i
f 47"benzodiazepin-1-acetonitril
in 1-Propanol mit wasserfreiem Chlorwasserstoff hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhielt.
7,8-Jjinitro-6- ( 2,4-dibromphenyl )-4H-s-triazolo/"~4,3-a7/~1 ',4,7-in-1
-öf]o j.gsäure-iuethylester.
onQRA7/11ftß
Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wurde 7,8-Dinitro-6-(2>4·
di"bromphenyl)-4H-s-triazolo/""4,2-a7/""i ,^Tbenzoäiazepin-I-aoetonitril
in Methanol mit wasserfreiem Chlorwasserstoff . hydrolysiert, wo"bei man die fi'i te !verbindung erhielt.
8-Chlor-1*-nlethylthioaethyl-6-(o-chlorpheJnyl)-4H-s-triazolo
»4,7benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde eine Lösung von
1,3-Dihy<aro-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-2H-1^-benzodiazepinethion
in n-Butanol mit Methylrnercaptoessigsäurehydrazid
am Rückfluß gekocht, wobei man die '^itelverbindung erhielt.
9-Nitro-1-äthylthiomethyl-6-(m-propylßulfonylphenyl)-4H-s
i ,4,7^enzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde eine Lösung von 1,3-I)ihydro-8-nitro-5-(m-propylsulfonylphenyl)-2H-1
",4benzodiazepin-2-thion in n-Butanol mit Äthylmercaptoessigsäurehydrazid am Rückfluß gekocht, v/obei man die Titelverbindung erhielt.
8"Chlor-1-hydroxymethyl-6-(o~chlorphenyl)-4H-s-triasolo/ 4,3-a/-
Kine Lösung von 9,63 g (o,o3 Mol) 1,3-Dihydro-7~chlor-5-'
(o-ohlorphenyl)-2H-1,4-T3enzodiazepin-2-th.ion und 6,66 g
Hydroxyessigsäurehydrazid in 3oo ml n~Butanol wurde etwa
115 stunden am Kückfluß gekocht, v/o bei während der ersten
Stunde ein langsamer Stickstoffstrorc durch das Reaktionsgemisch
geleitet wurde. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert,
mit wenig Äther behandelt und zur Kristallisation gebracht..
Der Feststoff v/urde abfiltriert, im Vakuum getrocknet und
aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert, dabei erhielt man 4,96 g 8-Chlor-1-hydroxymethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-B-triazolo/~4,3-a7/~1,47banzodiazepiii
vom F. 239,5-2410C, 1,58 g dieses Produkts vom F. 236~239°C und o,365 g vom
F. 232-2360C. Die analysenreine Probe schmolz bei 239,5-
Anal. Ber. für C17H12Cl2N4O:
C: 56,84; H: 3,37; Cl: 19,74; N: 15,60;
Gef.: C: 56,27; H: 3,28; Cl: 19,75; N: 15,55.
Die KDt- des 8-Chlor-1-hydroxymethyl-6-(o-ch!lorphenyl)-4K--s
triazolo/^,3-&7Ζ~Ί ,47^enzodiazepin bei Hausen beträgt:
Schalentest 0,08 mg/kg
Kamintest ■ o,o4 mg/kg
Podesttest ' 0,08 mg/kg
Nikotin-(3)-test . O,o32 mg/kg
Bernsteinsäurehalbester von 8-Chlor-1-hydroxymethyl^6-(ochlorphenyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7,/f*
1,47benzodiazepin.
209847/1186
Mn inniges Gemisch aus 4,61 g (ο,ό13 Mol) 8-CLlor-i-hydroxymethyl-6-(o~chlorphenyl)-4H-s~triazolo/~4,3-a7/~1
,47benzoaiazepin und 2,6 g (o,o26 Mol) Bernsteinsäureanhydrid v/ird
5 bis 1o Minuten bei vermindertem Druck bei 12o-15o°C geschmolzen.
Die abgekühlte Schmelze wird aus Methanol/Methylenchlorid kristallisiert, dabei erhält 4,59 g der ^itelverbindung
vom Schmelzpunkt 245-2480C. Anal. Ber. für C21H16Cl2N4O.:
C: 54,91; H: 3,51; Cl: 15,55; N: 12,2o.
Gef.: C: 55,00; H: 3,41; Cl: 15,45? N: 12,27.
Pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze werden erhalten,
indem man zu einem Moläquivalent des Diazepins III 1 bis Äquivalente einer pharmakologisch zulässigen Säure zusetzt.
Vorzugsweise erfolgt der Zusatz in einem wasserfreien Medium, z.B. in Äther, Äthanol oder dgl., worin das Salz
entweder ; ausfällt oder aus dem es durch Abdampfen des
Lösungsmittels erhalten werden kann. Zur Herstellung pharmazeutischer .Dosierungsformen eignen sich insbesondere die
Hydrochloride Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate,
Tartrate, Zitrate, Sulfamate und dgl.
Nach der Arbeitsweise der vorstehenden Beispiele können andere 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thione der
Formel I mit Säurehydraziden der Formel II umgesetzt werden
unter Bildug weiterer neuer 1-substituierter e-Ihenyl^H-striazolo/~4t3-a7/"~1
,^benzodiazepine III, beispielsweise der Verbindungen:
io-Chlor-1-inethylthiomethyl-6-(m-isopropylphenyl)-4H-s-triasolo-
L 4,3-a7/~1,4.7bensodiazepin;
g-Dipropylamino-i-dimethylaminomethyl-G-Cp-propionylaminophenyl)·
4H-s-triazolOj/""4,3-a7/"~1,47benzod.iazepin;
> χ-. 3 -H 7 I I
8-Methylsulfinyl-1-diäthylarüinoinethyl-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1
,47"benzodiazepin; * 7-^thylsulf onyl-Ί -dipropylarninoinethylr-6- (o-cyanphenyl )-4H-s-
4-Propyl-1-diisopropylarainomethyl-6~(m-methylthiophenyl)~
4H-s-triazolo_(/'"4,3-a7/""'i ,4,7"benzodia2epinj
1o-l·ll·uoΓ-7~chlor-1-äthoxymethyl-6-(p~trifluormetllylpl·leriyl)-4H
7,9-Mäthoxy-1-methoxyraethyl-6-(ni-äthoxypjaonyl)-4H-s-tria2;olo
7-Propyltliio-6-(m-jodphenyl)-4H-s»triazoloi/~4,5-a2Zr"i ,4,7-benzodiazepin-1-acetonitril;
8-Acetylamino-6-(p-jodphenyl)«4H~s~triazolo/~4,3-a7/"i»47-benzodiazepin-1-acetonitril;
4-Propyl-1-nitromethyl-6-(o-jodphenyl)-4H-s-triazolo2f"4,3-a7
4-Propyl-1-nitromethyl-6-(o-jodphenyl)-4H-s-triazolo2f"4,3-a7
4-Äthyl-1-methylthicraethyl-6-(o-äthylthiophenyl)-4H-s-
4-Metliyl-7, lo-dichlor-i-athylthiomethyl-o-Cm-isopropwloxypiienyl)
4Η-ε-ΐΐ'ίΒζο1ο/""4,3-3,7/"~1,47^enzodiazepin;
9-Dipropylaraino-1"propylthiomethyl-6-(m-propylthiophenyl)-4HTS-
7-Misopropylamino- 1-nitrorne thyl-6-(p-dipropylamino phenyl )-'
4H-B-triazolo/""4,3-a7/~i ,47^6HZOdIaZePIn;
4-Isopropyl-7,9-di3od-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~"i |47-"benzodiazepin-1-essigsäureäthylester;
8-Chlor-6-(3,4-diinethylphenyl)-4H-s-triazoloi/""4,3-a7/""i ,47-■benzodiazepin-1-essigsäurepropylester;
6- (2~Methyl-4-methoxyphenyl) -4H-s-triazolo/""4,3-a7/""i ,47-benzodiazepin-1-acetonitril;
8-Methylthio-1-iöopropoxyI^etiαyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-
8-Methylthio-1-iöopropoxyI^etiαyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-
4,8-]Jimethoxy-1-ätlioxymethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4»3-a7-/~1
jAjhe-iiZoaiiizcTpin und dgl.
209847/1186
Claims (11)
- Patentansprüche:(lj) In 1-Stellung substituiertes 6-Phenyl-4H-s-triazolo 4 3-benzodiazepin der allgemeinen Formel IIIR-CHin der R einen Cyano-, Hydroxy-, Nitro-, Dialkylaminorest, in dem der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkoxyrest, in dem der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkylthiorest, in dem der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, -COOR", wobei R" einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Rp, R-7, R/| und R5 Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminoreste, bei denen die Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, bedeuten, und dessen pharmazeutisch209847/11862220618* verträgliche Säureadditionssalze.
- 2.) 8-Chlor-l-(äthoxymethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo Dl ,3-a [1,4D-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, in der R der Formel einen Äthoxyrest, R1, Rp, R-z und R,- Wasserstoffatome und R1J ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.
- 3.) 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4 3-benzodiazepin-!-acetonitril als Verbindung nach Anspruch 1, in der R der Formel -CN, R1, Rp, R, und R^ Wasserstoffatome und R|| ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.
- 4.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel _§_0R» bedeutet, wobei R" einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 5.) 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-aD[l,4 azepin-1-essigsäuremethylester als Verbindung nach Anspruch 4, in der R" tier Formel einen Methylrest, R1, R2, R, und Rg Wasserstoffatome und Rh ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.
- 6.) 8-Chlor-l-(diäthylaminomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-1 DCl,4 Dbenzodiazepin als Verbindung nach Anspruch!, in der R der Formel einen Diäthylaminorest, R1, Rp j R-z und R1- Wasserstoffatome und R^ ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.
- 7.) 8-Chlor-l-(hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo-[4,3-a][l,4 3benzodiazepin als Verbindung nach209847/ 1186Anspruch 1, in der R der Formel einen Hydroxyrest, R1, R, und Rf- Wasser st off atome, Rp ein in o-Stellung befindliches Chlpratom und R1, ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.
- 8.) Verbindung nach Anspruch 7 in Form des Hydrogensuccinates.
- 9.) Verfahren zur Herstellung eines l-substituierten-6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a3Cl,4 Dbenzodiazepirs der allgemeinen Formel UI nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l^-Dihydro-S^ thion der allgemeinen Formelin der R1, R2, R,, R1J und R^ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Hydrazid der allgemeinen Formel209847/1186HlI1-C-C-NH-NH9C ii)in der R' einen Cyano-, Nitro-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Alkoxy- oder Alkylthiorest, wobei die Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeutet., auf eine Temperatur zwischen 60 und 120°C erhitzt, und^ mit einem Gemisch aus Alkohol, Wasser und Salzsäure hydrolysiert. / ^Vyii.heA.xJL-x^PaJi&j tCrC^^v.. K-' QjC^ Q^x Cvj<sU«U)\ft^ t
- 10.) Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 8-Chlorl-(äthoxymethyl)-6-phenyl-4H-s-triazoloC4,3-a3Cl,4 3tenzodiazepin, dadurch gekennzeichnet, daß man l,3-Dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin mit Äthoxyessigsäurehydrazid erhitzt.
- 11.) Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 8-Chlorl-(hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-triazolo C4,3-a][l,4 3-benzodiazepin, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion mit Hydroxyessigsäurehydrazid umsetzt.PurThe UpjoWh CompanyDr. H. J. WoHf(Rechtsanwalt)209847/118« ■ORG INSPECTED
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Legal Events
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