DE2403809A1 - Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2403809A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

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Description

  • Neue 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung (Zusatz zu DBP ... Patentanmeldung F 23 09 887.5) Im DBP . ... ... (deutsche Patentanmeldung P 23 o9 387.5) werden neue substituierte racemische oder optisch ;tive 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und deren äureadditionssalze, die Verwendung dieser neuen Verbindungen als Wirkstoffe in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, wobei die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel -(CH2)x-CN, -(CH2)x-NH2 oder -(CH2)x-OH, wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, -COOH, -COOR6, wobei R6 einen Alkylrest von 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, einen Alkenyloxy-oder Alkinyloxyrest mit 3 bis 6 C-Atomen, einen niederen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminorest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Nitro- oder Carbonamidogruppe, die Gruppe -NH-CO-NHR7R8, wobei R7 und R8 Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Heterocyclus wie den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten oder einen zgf. mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-, Cyano- oder Carboxygruppe substituierten Aryl- oder Aryloxy (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxy) rest, ein Wasserstoff- oder eine Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit R1 die 3,4-Methylendioxygruppe 1 ;,-ethy1CndioXyrue, R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl-oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusaslmen mit L2 die Gruppierung -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)n- (n = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, ein Wasserstoffatom oder Allylrest mit 1 bis C-Atomen und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe -(CH2)p-, wobei p für eine der ganzen Zahlen 4 bis ó steht, bedeuten, entsprechen.
  • Es wurde nun gefunden, daß solche Verbindungen, bei denen die Reste R2 bis R5 gegenüber dem Hauptpatent unverändert sind und R1 cine niedere Alkyl- (bzw. Dialkyl)aminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe, eine niedere Alkyl-(bzw.
  • Dialkyl-)aminoalkylgruppe, die Gruppe %-CONHR7R8, worin Q ein Sauerstoffatom, eine C1I2- oder eine CH2NH-Gruppe bedeutet und R7 sowie Hd die gleichen Bedeutungen wie im Hauptpatent (Patentanmeldung P 23 O9 687.5) haben oder einen mit einer Alkoxygruppe substituierten Aryl- oder Aryloxy-(vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxy)rest bedeuten, die gleichen wertvollen therapeutischen Ligenschaften aufweisen.
  • Gegenstand der Erfindung sind demgemäß neue Verbindungen der allgemeinen Formel worin worin R1 eine niedere Alkyl- (bzw. Dialkyl)aminogruppe, e niedere Alkoxyalhylgruppe, eine niedere Alkyl- (bzw.
  • Dialkyl-)aminoalkylgruppe, die Gruppe Q-CONHR7R8 worin ¼ ein Sauerstoffatom, eine OH2- oder eine CH2NH-Gruppe bedeutet und R7 sowie R8 die gleichen Bedeutungen wie im Hauptpatent (Patentanmeldung P 23 09 887.5) haben oder einen mit einer Alkoxygruppe substituierten Aryl- oder Aryloxy- (vorzugsweise Phenyl-oder Phenoxy)rest bedeutet, R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Amino-, oder Nitrogruppe oder zusammen mit R1 die 3,4-Methylendioxygruppe, R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl-oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis i C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)n-(u = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valensen in o-Stellung zueinander, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe -(HC2)p-, wobei p für eine der ganzen Zahlen 4 bis 6 steht, bedeuten sowie deren physiologisch vertragliche naureadditionssalze, die Verwendung in Arzneimitteln sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die @@@@@ werden: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der R1 bis R3 wie in Formel I definiert sind und Z die Gruppe oder -CHOH-CH2-Hal (Hal = Halogen) bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2-CR4R5-C#CH III in der R4 und R5 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
  • b) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel III in der R1 bis R5 wie in Formel I definiert sind und (T eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe, beispielsweise eine cyl- oder eine Acetalgruppe, bedeutet.
  • c) Abspaltung einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der bis bis wie in formel I definiert sind und Sch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise einen Acylrest oder den Oarbobenzoxyrest, bedeutet.
  • c) Hydrolyse eines Oxazolidin-Derivate der allgemeinen Formel VI in der R1 bis R5 wie in Formel I definiert sind und X eine -CO-, -CH2- oder -CH-niederalkyl-Gruppe bedeuten, beispielsweise mit Natron- oder Kalillauge in Wasser oder in einer Alkohol-Wasser-Mischung.
  • Das für die Durchführung der Verfahren a) bis d) benötigte Ausgangsmaterial ist z.T. bereits bekannt, z.T. kann es nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So lassen sich die Epoxide der Formel II leicht durch Umsetzung mit einem entsprechenden Phenol bzw. Phenolart der Formel in der R1 bis R3 die obengenannte Bedeutung haben und Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallkation) bedeutet, herstellen. Die epoxide können ihrerseits zur Herstellung weiterer Ausgangsmaterialien herangezogen werden, z.B. lassen sich die Halogenhydrine der Formel II durch Umsetzung der epoxide mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure darstellen.
  • Amine der Formel III sind bekannt und stellen in der Mehrzahl Handelsprodukte dar. Verbindungen der Formel IV lassen sich so gewinnen, daß man ein Halogenhydrin der Formel II mit einer die Schutzgruppe G ausbildenden Verbindung (wie etwa einen Vinyläther oder Dihydropyran) uriisetzt, und anschließend die erhaltene Verbindun der Formel Die tertiären Amine der Formel V werden so erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R4, R5 und Sch die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt. Dio Oxazolidinone der Formel VII (d.h. Verbindungen, bei denen X = CO darstellt) sind beispielsweise ausgehen, von den Epoxiden der Formel II herstellbar, indem man letztere mit einem (aus Chlorameisensäureäthylester und eines Amin der Formel II darstellbaren) Urethan der Formel in der R4 und R5 die obenbezeichneten Beaeutungen haben, umsetzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom an der CHOH-Gruppe und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Lettere kennen außer durch Racematentrennung mit üblichen Hllfssäuren wie Dibenzoyl- (bzw. Di-p-Toluyl-) D-Weinsäure oder D-3-Bromcampher-8-sulfonsäure auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangimaterial erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkinyl aminopropane der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäue, Schwefelsäure, Methansulfcnsäure Malei-nsäure, Essiäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
  • Di. Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von erkrankungs der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachyeardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Die Verbindungen haben gegenüber bekannten 3-Rezeptorenblockern, z.B. dem Handelprodukt 1-(1-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (Propranolol) den Vorteil beträchtlich verminderter Toxizität und überlegener Wirkung.
  • Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I herausgestellt, bei denen Ii. und ii5 4 jeweils eine Methylgruppe darstellen (substituierte l-Phenoxy-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanole). Verbindungen, bei denen Kl die Gruppe Q-CONHR7R8, insbesondere in der Bedeutung NH-CO-NH-R7R8 bzw. CH2-NH-NHR7R8 bedeutet, besitzen eine gute Cardioselektivität der ß-adrenolytischen Wirkung.
  • Die Einzeldosiß der erfindungsgemäßeii Substanzen liegt bei 1-300 mg, vorzugsweise 5-lO0 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral).
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Oarboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
  • Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Vtrirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. lXromastoffe, wie Vanillin oder OrangeneWtrakt, enthalten.
  • Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Injektionslösungen werden in üblicher Wiese, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
  • Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie z.B.
  • Coronardilatatoren, Sympathicomimetica, Herzglykosiden oder Tranquilizer geeignet.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken: Beispiel 1 l-(3-DiSåthylaminophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol : 2 HC1 11,05 g (0,05 Mol) 1-(3-Diäthylaminophenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 100 cm3 Alkohol gelöst. Nachdem 8,3 g (0,1 Mol) 2-Methylbutin-3-amin -2- zugefügt worden sind, wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nun wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wird zur Reinigung zweimal aus Essigester umkristallisiert.
  • Das reine Hydrochlorid erhält man durch Lösen der Base in Alkohol, Ansäuern mit alkoholischer HC1 und Versetzen mit Äther.
  • Ausbeute: 5,4 g, Fp.: 134 - 13700.
  • Beispiel 2 l-t4-Diäthylaminocarbonyloxyphenoxy)-3-(2-methylbutiny amino-2-)-2-propanol # HCl 12,7 g (0,048 Mol) 1-(4-Diäthylaminocarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 100 cm3 Alkohol gelöst. Nach Zugabe von 8,3 g (0,1 Mol) 2-Methylbutin-5-amin -2 wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit H2O versetzt unci mit HC1 1:1 angesäuert. Nun wird zweimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die H20-Phase wird mit 200%iger NaOH alkalisch gestellt und die abgeschiedene Base in Chloroform aufgenommen. Das Chloroform wird abgetrennt. Nach Trocknen und Verdampfen der Chloroform-Phase werden 10,3 g Base erhalten. Diese wird einmal aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert.
  • Nach Lösen der Base in Acetonitril, unter Zugabe von alkoholischer HC1 und anschließendem Versetzen mit Äther, wird das Hydrochlorid rein erhalten.
  • Beispiel 3 1- (4-Aminocarbonylmethvlphenoxy) -3- ( 2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol 7,5 g (0,0365 Mol) 1-(4-Aminocarbonylmethylphenoxy)-2,3-epoxypropane werden in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 8,3 g (0,1 Mol) 2-Methylbutin-3-amin -2 wird zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
  • Der feste Rückstand wird mit verdünnter HCl behandelt.
  • Von den wenigen unlöslichen Verunreinigungen wird abfiltriert.
  • Durch fraktioniertes Ausfällen und anschließendes Umkristallisieren aus Essigester werden 4 g Reinsubstanz vom Fp.: 108-110°C erhalten.
  • Bormulierungsbeispiele 1. Tabletten 1-(3-Diäthylaminophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol HC1 40,0 mg Maisstärke 164,0 mg sek. Calciumphosphat 240,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 445,0 mg Herstellung: Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält.
  • Anstelle des in diesem Beispiel genannten Wirkstoffs kann auch die Substanz 1-(4-Athylamino-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol HC1 in gleicher Menge verwendet werden.
  • 2. Gelatine-Kapseln Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen: 1-(4-Diäthylaminocarbonyloxyphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol HC1 25,0 mg Maisstärke 175,0 mg 200,0 mg Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg-Portionen der Mischung werden in Gelatine-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.
  • Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
  • 3. Iniektionslösung Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergesteilt: 1-(4-Aminocarbonylmethylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol HCl ,5 Teile Natriumsalz der EDTA (Äthylendiamintetraessigsäure G,2 Teile dest. Wasser ad 100,0 Teile Herstellung: Der Wirkstoff und das EDTA-Salz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierter Partikeln abfiltriert und in 1 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25.mg Wirkstoff.
  • 4. Depotdragées Kern: 1-(4-Ureidophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol # HCl 25,0 g Carboxymethylcellulose (CMC) 295,0 g Stearinsäure 20,0 g Celluloseacetatphthalat (CAP) 40,0 g 380,0 g Herstellung: Der Wirkstoff, die 0M0 und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CM> in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380 mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden.
  • Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.
  • 5. Tabletten 1-(4-Benzylureidophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2 ) -2-propanol 35,0 g 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinoryrimido [5,4-d]-pyrimidin 75,0 g Milchzucker 164,0 g Maisstärke 194,0 g kolloidale Kieselsäure 14,0 g Polyvinylpyrrolidon 6,0 g Magnesiumstearat 2,0 g lösliche Stärke 10,0 g 500,0 g Herstellung: Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Milchzucker, der Maisstärke, der kolloidalen Kieselsäure und dem Polyvinylpyrrolidon nach intensiver Durchmischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine wäßrige Lösung der löslichen Stärke verwendet. Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt und zu 1000 Tabletten von je 500 mg Gewicht verpreßt, die je 35 mg des ersten und 75 mg des zweiten Wirkstoffs enthalten.
  • - Patentansprüche -

Claims (3)

  1. Patent ansprüche 1. Neue 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane gemäß DBP . ... ... (Patentanmeldung P 23 09 bS7.5) mit der allgemeinen Formel worin R1 eine niedere Alkyl- (bzw. Dialkyl)aminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe, eine niedere Alkyl- (bzw.
    Dialkyl-)aminoalkylgruppe, die Gruppe Q-CONHR7R8, worin Q ein Sauerstoffatom, eine OH2- oder eine CH2NH-Gruppe bedeutet und R7 sowie R8 die gleichen Bedeutungen wie im Hauptpatent (Patentanmeldung P 23 09 887.5) haben oder einen mit einer Alkoxygruppe substituierten Aryl- oder Aryloxy- (vorzugsweise Phenyl-oder Phenoxy)rest bedeutet, R2 ein Wasserstoff- -oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis Z el-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit R1 die 3,4-Methylendioxygruppe, R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl-oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammeln mit R2 die Gruppierung -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)n (n = ganze Zahl Von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe (CH)p-, wobei p für eine der ganzen Zahlen 4 bis 6 steht und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilf s- und/oder Trägerstoffen.
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs-und/oder Trägerstoffen. 4. ilcthcdc ur 3coli In r7ds cllfrc«rdlellIllittols substanzen der nlliyenieine!i Formel I bz.w. ihrer physiologisch v täglichen Säureadditioslssallse. e. 5. Methode zur Behandlung von Hyperto mittels Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. rer physiologisch ver- träglichen Säureadditio alze. 6. Methode zur andlung und Prophylaxe von Erirankungen der He ranzgefäße mittels Substanzen der allgemeinen mel el I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säure- ad d itie5G B C . - -
    Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
    Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 7 , dadurch gekennzeichnet, daß man Substanzen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen galenischen Hilfs-und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin ìAl eine niedere Alkyl- (bzw. Dialkyl)aminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe, eine niedere Alkyl- (bzw.
    Dialkyl-)aminoalkylgruppe, die Gruppe Q-CONHR7R8, worin Q ein Sauerstoffatoin, eine CE2- oder eine CH2NH-Gruppe bedeutet und L7 sowie R3 die gleichen Bedeutungen wie im Hauptpatent (Patentanmeldung P 23 09 887.5) haben oder einen mit einer Alkoxygruppen substituierten Aryl- oder Aryloxy- (vorzugsweise Phenyl-oder Phenoxy)rest bedeutet, R2 ein Wasserstoff- oder eine Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit R1 die 3,4-Methylendioxygruppe, R3 ein Wasserstoff- oder ein IIalogenatom, eine Alkyl-oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit Rn die Gruppierung -CH=CII-CI1=CH- oder (CH2)n (n = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atom und einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe -(CH2)p-, wobei p für eine der ganzen Zahlen 4 bis 6 steht und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der 111 bis R3 wie iii Formel I definiert sind unc Z die Gruppe oder -CHOH-CH2-Hal (Hal = Halogen) bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2-CR4R5-C#CH III in der R4 und R5 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R5 wie in Formel I definiert sind und G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, die Gruppe G durch Wasserstoff ersetzt, oder das man c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R5 wie in Formel I definiert sind und Sch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Gruppe Sch durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man d) ein Oxazolidin-Derivat der allgemeinen Formel in der R1 bis R5 wie in Formel I definiert sind und X eine -CO-, -CH2- oder -CH niederalkyl-Gruppe bedeuten, hydrolysiert.
    Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man von optisch aktiven Ausgengsmaterialen ausgeht.
    Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbinaungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemischen Verbindungen der allgemeinen 2 arme durch Umsetzung mit geeigneten Bilfssäuren in ihre diastereomeren Salze überführt.und letztere durch fraktionierte Kristallisation auftrennt.
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