DE2162096A1

DE2162096A1 - Verfahren zur Herstellung von Azapurinonen

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Publication number: DE2162096A1
Application number: DE19712162096
Authority: DE
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1970-12-15
Filing date: 1971-12-14
Publication date: 1972-07-06
Also published as: OA03930A; AR192689A1; FI53457B; IL38364A; AR199468A1; NL174943B; DK141249B; ZM18971A1; IS2047A7; BG20806A3; AT315838B; NL7117142A; BG20807A3; CH546779A; CH552610A; DE2162096C2; DK141249C; CH550814A; GB1338235A; CH555351A

Description

Dt, R, KoDrtic'::»- - - -·.,-:. .··■:■!·/:-,. R._: ichbaue?

';' a I s i! ; ti η w £ f t β ? MOn ch a a 2, BräuhauMtraüö 4/Jil

Case 682/685/706/707

MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex, England

Verfahren zur Herstellung von Azapurinonen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue therapeutisch verwendbare 8-Azapurin-6-on-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.

Es wurde nun gefunden, dass neue 8-Azapurin-6-on-derivate der allgemeinen Formel

in der R eine Phenyl- oder ITaphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten (vorzugsweise höchstens drei Substituenten) aus der Gruppe der Halogenatome (vorzugsweise der Fluor-, Chlor- oder Bromatome) und der Hydroxy-, Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkoxyalkoxy-, Phenoxy-, Aralkoxy- (z.B. Phenylalkoxy-), Alkylthio-, Hydroxyalkyl-, Nitro-, Alkansulfonyl-, Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Trifluormethyl- und Methylendioxy-

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gruppen und der Aminogruppen, die durch einen oder zwei Reste aus der Gruppe der Alkyl-, Phenyl-, Alkanoyl-, Alkansulf onyl-und Arensulfonyl- (z.B. Benzolsulfonyl-)Gruppen" substituiert sind, tragen können, oder R eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclohexyl), eine geradkettige o.der verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Isopropyl, Butyl oder Isobutyl) oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise

fc Methyl oder Äthyl), die einen oder mehrere (vorzugsweise höchstens zwei) Substituenten aus der Gm.ppe der Halogenatome, Hydroxygruppen, CycIoalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Cyclohexyl), geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Phenylgruppen trägt, die gegebenenfalls einen oder mehrere (vorzugsweise höchstens zwei) Substituenten aus der Gruppe

• der Halogenatome und der geradkettigen oder verzweigten A.lkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen und Phenylalkoxygruppen (z.B. Benzyloxy), in denen der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, tragen können, bedeutet, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze wertvolle

^/ pharmakologische Eigenschaften besitzen.

Vifenn R eine substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe bedeutet, so enthalten Alkylgruppen und Alkylteile von Phenylalkyl-, Alkylthio-, Aralkoxy-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl-, Hydroxyalkyl- und Alkoxycarbonylsubstituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome·, jeder Alkylteil eines Alkoxyalkoxysubstituenten enthält 1 bis 6 Kohlenstoffatome; Alkoxysubstituenten enthalten 1 bis 10 Kohlenstoffatomen Alkenyloxy- und Alkinyloxysubstituenten enthalten 2 bis 10 Kohlenstoffatome, und Alkyl- und Alkanoylgruppen an Aminosubstituenten und Alkanteile der Alkansulfony!gruppen an Aminosubstituenten enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Phenoxysubstituenten und Phenylgruppen an Aminosubstituenten können einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor

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oder Brom) und Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen tragen; Arylteile (z.B. Phenylteile) von Aralkoxysubstituenten können einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom) und Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Nitrogruppen tragen; Arenteile (z.B. Benzol) von Arens.uIfonylgruppen an Aminosubstituenten können eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl) tragen. Die Kohlenstoffatome in den Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Alkan-., Alkenyloxy- und Alkinyloxygruppen oder -teilen können in gerader oder verzweigter Kette vorliegen. ■ '

Es sei bemerkt, dass die Verbindungen der Formel I Tautomerie aufweisen, so dass jedes der Wasserstoffatome, die als an den Stickstoffatomen in der 1- und 9-Stellung gebunden dargestellt sind, an irgendeinem der Stickstoffatome in der 1-, 3-» 7-, 8- und 9-Stellung gebunden sein können oder an dem Sauerstoffatom,, das an dem Kohlenstoffatom in der 6-Stellung gebunden ist, und dass alle diese Formen in grösserem oder geringerem Ausmaß vorliegen können und sich in einem dynamischen Gleichgewichtszustand untereinander befinden. Ausserdem ist in gewissen Fällen durch den Substituenten R eine optische Isomerie \ und/oder eine Stereoisomerie vorhanden. Die Erfindung umfasst ι alle diese Formen.

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch verwendbaren Basen. Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Salze" sind Salze zu verstehen, deren Kationen gegenüber dem Organismus bei Verwendung in therapeutischen Dosen verhältnismässig unschädlich sind, so dass die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der Stannylverbindungen der allgemeinen Formel I nicht durch Nebenwirkungen, die den Kationen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Zu geeigneten Salzen gehören die Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, und Ammoniumsalze und Salze von Aminen, von denen bekannt ist, dass

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sie pharmazeutisch verwendbar sind, wie beispielsweise Äthylendiamin, Cholin, Diethanolamin, Triäthanolamin, Octadecylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, 2-Amino-2-(hydroxymethyl) -propan-1 ,~5-diol und l-(3^-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthahol.

Me pharmazeutisch verwendbaren Salze können durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Verbindung der Formel I und der geeigneten Base, d.h. einer Base, wie sie zuvor beschrieben wurde, beispielsweise bei erhöhter Temperatur mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter anschliessender TMkristallisation des so gebildeten Salzes aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem hydroxylischen Lösungsmittel, z.B. Wasser, hergestellt werden.

Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel

II

in der E die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Einwirkung einer Quelle für salpetrige Säure, beispielsweise eines Alkalinitrits, z.B. von Natrium- oder Kaliumnitrit, zusammen mit einer Säure, wie beispielsweise verdünnter wässriger Salzsäure, vorzugsweise als Reaktionsmedium, bei einer Temperatur in der Nähe oder unterhalb Zimmertemperatur, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen O und 30 G, hergestellt.·

Verbindungen der Formel II können beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

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in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie beispielsweise ITatriumdithionit in Wasser oder einem wässrigen niedrigen Alkanol, z.B. wässrigem Äthanol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Triäthylamin, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel II können auch durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

P=N-Ar

IV

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar eine Arylgruppe, beispielsweise eine Pheny!gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe von beispielsweise Halogenatomen, Alkylgruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Nitrogruppen tragen kann, bedeutet, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumdithionit in V/asser oder einem wässrigen niedrigen Alkanol, z.B. wässrigem Äthanol, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel III können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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R-C

'MI

χ""

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Xⁿ~ das Anion einer geeigneten Säure, z.B. einer anorganischen Säure (beispielsweise von Chlorwasserst off säure), oder einer starken organischen Säure (z.B. Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure) bedeutet und η die Basizität dieser Säure ist, mit

einem Alkyl-o<-oximinocyanoacetat, beispielsweise Äthyl- o( oximinocyanoacetat, in Anwesenheit eines niedrigen Alkylats eines Alkalimetalls in einem niedrigen Alkanol, beispielsweise Katriumäthylat in Äthanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, vorteilhafterweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel III können auch durch Fitrosation von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, r.it einer Quelle für salpetrige Säure, beispielsweise einem Alkalinitrit, z.B. Natrium- oder Kaliumnitrit, zusammen mit einer Säure, beispielsweise verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise als Reaktionsmedium, hergestellt werden.

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Verbindungen der Formel IV können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Ar-K=N-CH-COOR^{1 VI1}

in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeutet, in Anwesenheit eines niedrigen Alkylats eines Alkalimetalls in einem niedrigen Alkanol, beispielsweise von Hatriumäthylat in Äthanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, vorteilhafterweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches,hergestellt werden.

Verbindungen der Formel IV können auch durch Umsetzung alkalischer wässriger Lösungen von Verbindungen der Formel VI mit Lösungen von Verbindungen der allgemeinen Formel

VIII η

in der Ar, X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in V/asser oder einer verdünnten Säure der Formel HX, in der X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorzugsweise unterhalb Zimmertemperatur, beispielsweise bei 0 - 10⁰C, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel V können durch Einwirkung von Säuren der allgemeinen Formel HX, in der X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, auf Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt

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iezöäe

werden, wobei die Verbindungen der Formel IX ihrerseits beispielsweise durch katälytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R-C

IOH

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator, hergestellt werden können.

Verbindungen der Formel X können durch Umsetzung von Hydroxylamin-hydrochlorid mit Verbindungen der allgemeinen Formel

RCN

XI

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem basischen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise mit Natriumcarbonat in wässrigem Äthanol, Natriumhydrid in Athylcellosolve oder Triäthylamin, das auch als Lösungsmittel wirkt,, "hergestellt werden.

Verbindungen der Formel IX können auch durch Umsetzung von alkoholischem Ammoniak mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R-C

NH

XII

in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y"" ein geeignetes' Anion, beispielsweise ein Chlorid-, Borfluorid- oder Fluorsulfonation, bedeutet, bei Temperaturen zwischen beispielsweise 0 und 60^GC hergestellt werden.

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_ 9 — ■

Verbindungen der Formel IX, für welche R eine andere Bedeutung als eine substituierte oder unsubstatuierte Phenyl- oder Naphthylgruppe hat, können auch durch Umsetzung_Äeiner Verbindung MIHp", wobei M ein Natrium- oder Kaliumatom bedeutet, mit Verbindungen der Formel XI nach der von J. Newbery und W. Webster, J. Chem. Soc, 1947, 738, beschriebenen Methode hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XII, für welche R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (jedoch vorzugsweise weder eine Phenylgruppe mit einem Substituenten in der 2- oder 6-r-Stellung, noch eine Naphthyl-1-yl-gruppe, noch eine Naphthyl-2-yl-gruppe mit einem Substituenten in der 1- oder 3-Stellung bedeuten) und Y~ ein Chloridion ist, können durch Einwirkung einer wasserfreien lösung von Chlorwasserstoff in dem entsprechenden Alkanol der Formel R OH auf Verbindungen der Formel XI, für welche R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XII, für welche R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y~ ein Borfluorid- oder Fluorsulfonation ist, können durch Umsetzung des geeigneten Trialkyloxoniumborfluorids bzw. Alkylfluorsulfonats (worin die Alkylgruppe bzw. Alkylgruppen eine Gruppe R ist bzw. Gruppen R sind) mit Verbindungen der allgemeinen Formel

RCOFH₂ ■ XIII

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise wasserfreiem Methylenchlorid, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Zimmertemperatur, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel VI können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit einem Alkylcyanoacetat, z.B. Äthyleyanoacetat, in Anwesenheit eines niedrigen Alkylats eines Alkalimetalls in einem niedrigen Alkanol, bei-

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- ίο -

spielsweise Natriumäthylat in Äthanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, vorteilhafterweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, hergestellt-werden.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R-C

Ml

XIV

in der R, X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R und R jeweils ein Wassersto ffatom oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeuten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylainino- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, wobei die Alkoxygruppe und die Alkylgruppen in den Alkylamino- und Dialkylaminogruppen jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 150 bis 250⁰C, in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise in Anwesenheit von Natriumacetat, und vorteilhafterweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise Polyäthylenglykol 200, in einer Weise hergestellt, die der von B.R. Baker und J.A. Kozma, J. Med. Chem., 1968, JM_-, 656, beschriebenen entspricht.

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Verbindungen der Formel XIV können durch Einwirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel ä X, in der X und ή die öberi angegebenen Bedeutungen besitzen, auf Verbindungen der aligemeinen Formel

in der R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden, welch letztere ihrerseits durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

NHR³R⁴ XVII

in der R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der Formel XII bei Temperaturen zwischen beispielsweise 0 und 6O⁰C und vorteilhafterweise in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise ei-, nes niedrigen Alkanols, z.B. Äthanol, hergestellt v/erden können.

Die Verbindungen der Formel XV, für welche R^ eine Aminogruppe bedeutet (d.h. 5-Amino-4-carbamoyl-1H-1,2,3-triazol) oder .eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, können nach den von J.R.E. Hoover und A.R. Day, J. Amer. Chem. Soc, 1956, 78, 5832, und A. Albert, J. Chem. Soc, 1969(0), 2076, beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel XV, für welche R eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, können beispielsweise aus Verbindungen der Formel XV, für welche R eine Alkoxygruppe ' bedeutet, durch Umsetzung mit dem geeigneten Amin,' vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, z.B. in Anwesenheit von '■■·-' Natriumäthylat in Äthanol, oder alternativ durch En4rben"zylierung von Verbindungen der im folgenden angegebenen Formel

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5 ■ ■■·
XXI, in der R eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeu-

7 .

tet und R eine Benzylgruppe darstellt, beispielsweise mittels Natrium in flüssigem Ammoniak, hergestellt werden,

G-emäss einem weiteren Merkmal der Erfindimg werden Verbindungen der Formel I, für welche dasjenige Kohlenstoffatom der Gruppe R, durch welches diese Gruppe R an der 2-Stellung des Azapurinonrings gebunden ist, kein Wasserstoffatom trägt, wobei· eine solche Gruppe R durch das Symbol R bezeichnet wird, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁶-CZ₅ ' XVIII

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt, mit 5-Amino-4-carbamoyl-1H-1,2,3-triazol bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 50 und 150⁰C und in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Kalium-tertrbutylat und eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise wasserfreiem tert-Butanoli, hergestellt.

Gemäss einem noch weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XV mit Verbindungen der Formel XII bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 200⁰C, in einem geeigneten Lösungsmittel, v/ie beispielsweise wasserfreiem Äthanol oder wasserfreiem Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumäthylat, hergestellt.

Gemäss einem noch anderen Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel I, für welche R eine Gruppe R , v/ie sie zuvor definiert wurde, bedeutet, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁶-C(SR¹)₅ XIX

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in der R und R die. oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit 5-Amino-4-earbamoyl-iH--1,2,3-triazol bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 100 bis 200⁰C, in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Xylol), und in Anwesenheit einer Säure (z.B. p-Toluolsulfonsäure) oder einer Lewis-Säure (z.B. Bortrifluorid) hergestellt.

Verbindungen der Formel XIX können nach der yon L,G. Rinzema, J. Stoff elsiäa und J.F. Arens, Rec. Trav. Ghim,,. 1959, 78* 354, beschriebenen Methode hergestellt werden.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel I aus'Verbindungen.der allgemeinen Formel

XX

7 * in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R eine Gruppe darstellt, die bisher zum Schutz von Stickstoffatom-Bestandteilen von heterocyclischen Ringen verwendet oder in der Literatur beschrieben wurden, wie beispielsweise eine Benzyl-, p-Toluolsulfonyl- oder Phenaeylsulfonylgruppe oder eine solche durch beispielsweise eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Gruppe, nach üblichen Methoden zum Ersatz solcher Schutzgruppen R¹ durch

7 ein Wasserstoffatom hergestellt. Vorzugsweise stellt R eine Benzylgruppe dar, die durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird, wobei Verbindungen der Formel I aus den entsprechenden Verbindungen der Formel XX hergestellt werden, beispielsweise mittels konzentrierter wässriger Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, mittels Natrium in flüssigem Ammoniak oder anderweitig durch Hydrierung in Anwesenheit eines Hydrierungs-

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-H-

katalysators, wie beispielsweise Palladium-Kohle, und in Anwesenheit einer starken Säure, wie beispielsweise Trifluormethansulfonsäure.

Verbindungen der Formel XX können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

XXI

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in der R und 1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, * mit Verbindungen der Formel XlV unter Bedingungen hergestellt werden, die den zuvor für die Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XV mit Verbindungen der Formel XIV beschriebenen ähnlich sind.

Verbindungen der Formel XXI können nach den von J.R.E. Hoover und A.R. Day, J. Amer. Chem. Soc, 1956, J78, 5832 und A. Albert, J. Chem. Soc, 1969(C), 2379, beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XX, für welche R eine Gruppe R , wie sie zuvor definiert wurde, bedeutet, können auch durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

H₂NCO

XXII

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel XIX unter Bedingungen hergestellt werden,

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die den zuvor für die Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von 5-Amino-4-carbamoyl-1H-1,2,3ⁱ-triazol mit Verbindungen der Formel XIX beschriebenen entsprechen.

Verbindungen der Formel XXII können nach Methoden hergestellt werden, die den von J.R.E. Hoover und A.R. Day (loc, cit») beschriebenen ähnlich sind.

7 Verbindungen der Formel XX, für welche R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R eine Gruppe R , wie sie oben definiert wurde, darstellt, können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXII mit Verbindungen der Formel XVIII bei erhöhten Temperaturen» Vorzugspreise bei Temperaturen zwischen 50 und 150 G, und in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Kalium-tertrbutylat, und eines geeigneten Lösungsmittels, v/ie beispielsweise wasserfreiem tertrButanol, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XX können auch durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

RCOZ XXIII

in der R und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit (a) Verbindungen der Formel XXII, vorzugsweise bei 10 bis 3O⁰G, in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, v/ie beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure oder wasserfreiem Pyridin, oder (b) mit Verbindungen der allgemeinen Formel

H₀NCOv. JSS

Tl ^N XXIV

HCONH-

η
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise bei 0 bis 30⁰G, in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise

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Natriumhydroxyd, und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, und anschliessende Cyclisierung des erhaltenen acylierten Produkts durch Erhitzen auf eine Temperatur von vorzugsweise zwischen ^:50 und 15O⁰C in Anwesenheit einer Säure oder vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise wässrigem Äthanol oder Wasser, oder eines Natrium- oder Kaliumalkylats (vorzugsweise des Methylats oder Äthylats ) in einem trockenen Alkanol (vorzugsweise Methanol oder Äthanol) hergestellt werden. .

Verbindungen der Formel XXIV können nach der von A. Albert, J. Chem. Soc, 1969(C), 152, beschriebenen Methode hergestellt werden, - - . ·

Verbindungen der Formel XX können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXI mit Verbindungen der allgemeinen Formel XII bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 200⁰C, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise wasserfreiem Äthanol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Baj3e, wie Natriumäthylat, hergestellt werden.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von 5-Amino-4-carbamoyl-1H-1,2,3-triazol mit Verbindungen der Formel XXIII, vorzugsweise bei 10 bis 30⁰C in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure oder wasserfreiem Pyridin, und anschliessende Cyclisierung des erhaltenen acylierten Produkts , vorzugsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur

zwischen 50 und 150⁰C in Anwesenheit einer Säure oder vorzugsweise in Anwesenheit einer Base .·( beispielsv/eise Natrium- oder Kaliumcarbonat) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise wässrigem Äthanol oder Wasser, hergestellt·

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Gemäss einem noch anderen Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel

XXV

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Einwirkung einer Quelle für salpetrige Säure, wie beispielsweise eines Alkalinitrite,,. z.B. von Natrium- oder Kaliumnitrit, zusammen mit einer Säure, wie "beispielsweise verdünnter -wässriger Chlorwasserstoff säure, vorzugsweise als Reaktionsmedium,: bei erhöhter· Temperatur, vorzugsweise zwischen 60 und 100 G, hergestellt.

Verbindungen der Formel XXV können beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel

NH,

XXVI

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Einwirkung einer Quelle- für salpetrige Säure, wie beispielsweise eines Alkalinitrits, z.B. von Natrium- oder Kaliumnitrit, zusammen mit einer Säure, beispielsweise verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure,vorzugsweise als Reaktionsmedium, bei einer Temperatur in der Nähe oder unterhalb Zimmertemperatur, beispielsweise zwischen 0 und 30⁰G, hergestellt werden.

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Verbindungen der Formel XXVI können durch Anwendung oder Anpassung von üblichen Methoden, beispielsweise der Methode von J. Weinstock, R,Y, Dunoff und J.G. Williams, J. Medicin. Chem«, 1968, JH., 542, hergestellt werden.

Es ist ersichtlich, dass Umwandlungen zwischen verschiedenen Verbindungen der Formel I möglich sind, wie beispielsweise:

(a) Verbindungen der Formel I, für welche R eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt,

|) können in entsprechenden Nitrophenyl- oder Nitronaphthylverbindungen dei Formel I durch Anwendung von für die Nitrierung von Phenyl- und Naphthylteilen an sich üblichen Methoden übergeführt werden,

(b) Nitroverbindungen der Formel I, wie sie unter (a) gebildet werden, können in die entsprechenden Aminoverbindungen durch Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise einem Platinoxyd-Kohle-Katalysator übergeführt werden oder

(c) Verbindungen der Formel I, für welche R eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxyphenylgruppe bedeutet, können

* durch Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise einem Palladium-Kohle-Katalysator in die entsprechenden Hydroxypheny!verbindungen der Formel I übergeführt werden.

Unter dem Ausdruck "bekannte Methoden" oder "übliche Methoden" sind Methoden zu verstehen, die bisher angewendet oder in der Literatur beschrieben wurden.

Me erfindungsgemässen 8-Azapurin-6-one besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Eigenschaften, die bei der ^Behandlung von Atmungsstörungen von Wert sind, die sich durch die Zwischenwirkung von gewebegebundenen Antikörpern

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mit spezifischen Antigenen manifestieren, wie "beispielsweise allergisches Bronchialasthma.

Bei pharmakologisehen Prüfungen unterdrücken die neuen Verbindungen die passive cutane anaphylaktische Reaktion (PCA Reaktion), die aus der Kombination von gewebegebundenen reaginischen Antikörpern mit dem geeigneten antigenen Material (Reägin-Allergen-Kombination genannt) · resultiert und in einer Y/eise durchgeführt wird, die der von Ogilvie ^Hature (Lond.), (1964), 204, 91-92; Immunology, (1967), lg, 112-131_7 beschriebenen ähnlich ist. Bei der zur Prüfung dieser Verbindungen verwendeten Methode wurden Sera aus Ratten erhalten, die mit Larven des Nematodenparasiten Nippostrongylus brasiliensis infiziert worden waren. Infolge der Parasiteninfektion werü-en Reagin-Antikörper in dem Wir'ttier gebildet und finden sich in den aus solchen Tieren entnommenen Sera. Andere nicht-infizier'te Ratten erhielten intradermal Injektionen geeigneter Verdünnungen solcher Sera, und sie erhielten dann 48 Stunden später intravenös das alleTgenische Material zusammen mit Evans'Blaufarbstoff. .

Das allergenische Material bestand aus der nach Zentrifugieren von Homogenaten von ausgewachsenen Würmern Nippostrongylus brasiliensis, die in Tyrode-LÖsung mazeriert worden waren, erhaltenen überstehenden Flüssigkeit. Die Stellen der PCA-Reaktionen wurden durch Austreten von Evans' Blaufarbstoff aus der Zirkulation in diejenigen Bereiche infolge einer erhöhten Kapillarpermeabilität, bedingt durch die Freisetzung biologisch aktiver Substanzen aus Zellen, in denen eine Reagin-Allergen-Kombination erfolgt war, sichtbar gemacht. Die neuen Verbindungen vermochten bei intravenöser Verabreichung an Ratten kurz vor der Injektion von Allergen bei Dosen von beispielsweise 0,01 bis 20 mg/kg oder bei oraler Verabreichung 15 oder 45 Minuten vor der intravenösen Injektion von Allergen bei Dosen von beispielsweise 0,5 bis 200 mg/kg, die Entwicklung der Reaktion zu verhindern.

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Bei biochemischen Prüfungen inhibieren . die neuen Verbindungen die Hydrolyse von cyclischera Adenosin-3',5'-monophosphat (cyclisches AMP) zu Adenosin-5' -monophosphat durch cyclisch-Nucleotid-Phosphodiesterase von menschlichen Lungenmikrosomen. In einem Test, der im wesentlichen in einer ?/eise durchgeführt. wurde, die der von G. Brooker, L. J. Thomas und M₄M, Appleman, Biochemistry, 1968, 7.» 02), 4177, beschriebenen entsprach, wurde das durch die Wirkung von Mikrosomen von menschlichem

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Lungengewebe aus cyclischem H-AIJP erhaltene H-Adenosin-5'-monophosphat in H-Adenosin und Phosphat mittels 5'-Fucleotidase übergeführt. Zur Adsorption von unverändertem cyclischem ^H-AMP Wurde Anionenaustauscherharz Dowex 2-X8 verwendet und so ' die Enzymreaktion beendet, und das H-Adenosin in Lösung wurde durch Szintillationszählung gemessen.

Bei der verwendeten Methode wurde ein Gemisch (0,20 ml), bestehend aus Mikrosomen, die aus makroskopisch normalem menschlichem Lungengewebe hergestellt waren» das durch Operationen erhalten wurde, cyclischem ^H-AMP (10 Mol), Magnesiumsulfat (5 mMol), 5'-Nucleotidase (0,1 mg) und einer erfindungsgemässen neuen Verbindung, enthalten in einem Trishydroxymethylmethylammoniumhydrochlorid-Puffer (0,1m, pH 7,5) 15 Minuten bei 37 C inkubiert. Die Enzymreaktion wurde dann durch Zugabe von Anionenaus,taus,cherharz Bov/ex 2-X8 (0,5 g) beendet, und Szintilla-

silgkeit
tionsflüs/(10 ml einer 0,5/&igen Lösung γοη 2,5-Diphenyloxazol in einem 1:2-Gemisch von Triton Z-100 und Toluol) warde zugegeben, und das ^H-Adenosin wurde durch Zählen der durch das Tritium ( H) erzeugten Szintillation gemessen. Die Bestimmung wurde unter Verwendung verschiedener Konzentrationen der neuen Verbindungen der Formel I wiederholt und mit ; dem in Abwesenheit der neuen Verbindungen erhaltenen Ergebnis verglichen.

Die neuen Verbindungen bewirkten eine 50$ige Inhibierung der durch die Phosphodiesterase bewirkten Hydrolyse bei Konzen-

-6 "5

trationen von beispielsweise 5 · 10 bis 5 .· 10 m.

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Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind diejenigen . 8-Azapurin-6-on-derivate der allgemeinen Formel I, für welche R eine Phenyl- oder Faphthylgruppe "bedeutet, die gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Hydroxy-, Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkoxyalkoxy-, Phenoxy-, durch eine Alkoxygruppe substituierten Phenoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Alkansulf onyl-, Amino-, Trifluormethyl-, Methylendioxy- und Dialkylaminogruppen tragen kann, oder R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine gerad-' kettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome, der Hydroxygruppen, der Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Gycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und der Phenylgruppen trägt, bedeutet. Von^diesen Verbindungen sind diejenigen, die ganz besondere Bedeutung haben, die 8-Azapurin-6-on-derivate der allgemeinen Formel

XXVII

in der R eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxygruppe (z.B. Phenylalkoxygruppe), in der der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise eine Ben-

q
zyloxygruppe, bedeutet, R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe

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mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxygruppe (z.B. eine Phenylalkoxygruppe), in der der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise eine Benzyloxygruppe, darstellt und m den Wert 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei die Atome oder Gruppen, die durch das Symbol R dargestellt werden, gleich oder voneinander verschieden sein können, wenn m den Wert 2 darstellt, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die wichtigsten Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII sind 8-Aza-2-(2-hydroxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-äthoxypheny1)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-isopropoxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-n-butoxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-sec-butoxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-isobutoxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-n-pentyloxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-isopentyloxyphenyl)-purin-b-on, 8-Aza-2- (5-ter tr-butyl-2-methoxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-n-hexyloxyphenyl)-purih-6-on, 8-Aza-2-(2-benzyloxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(5-hydroxy-2-methoxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2,5-dibenzyloxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(5-benzyloxy-2-methoxyphenyl) -purin-6-on, 8-Aza-2-(2,5-dihydroxyphenyl)-purin-6-on, . 8-Aza-2-(2-methoxy-5-methylphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-methoxy-3,5-dinitrophenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-methoxy-5-trifluormethylphenyl) -purin-6-on, 8-Aza-2-(2-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(2-allyloxyphenyl)-purin-6-on und insbesondere 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on und 8-Aza-2-(2-propoxyphenyl)-purin-6-on und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.

Andere wichtige erfindungsgemässe Verbindungen sind 8-Aza— 2-phenylpurin-6-on, 8-Aza-2-(3-n-hexyloxyphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(5-trifluormethylphenyl)-purin-6-on, 8-Aza-2-(3-methylphenyl)-purin-6-on und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.

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Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Herstellung der 8-Azapurin-6-on-derivate der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Eine lösung von 50 ml konzentrierter Salzsäure in 50 ml Wasser wurde unter Rühren bei O⁰C gehalten und mit 1,5 g Natriumnitrit behandelt, Die erhaltene Losung wurde unter Rühren bei O⁰C gehalten und mit 2,54- g 4,S-Diamino-^—(2-methoxyphenyl)-pyrimid-6-on 30 Minuten behandelt und anschliessend mit einer weiteren Menge von 1,5g Hatriumnitrit» Man liess dann das Gemisch unter Rühren sich auf Zimmertemperatur erwärmen, wonach die Pestsubstanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und in einer verdünnten wässrigen Ammoniaklösung gelöst wurde. Die Lösung wurde filtriert und durch Zugabe von Eisessig auf pH 6 gebracht. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, trockerigesäugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt so 1,9 g 8-Aza--2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 239°Ö (Zers,)*.

Eine weitere Reinigung wurde durch Umkristallisation eines Anteils aus Pyridin und anschliessend es Waschen■■ mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser vorgenommen. Man erhielt 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 254-255⁰G (Zers.).

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von 4t5-Diamino-2-(3-methoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(4-methoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Mamino-2-phenylpyrimid-6-on, 4f5-Diamino-2-(2-tolyl)-pyrimid>-6-on, 4,5-Diamino-2-(3-tolyl)-pyrimid-6-on, 4,^-Diamino-S-(4-toly1)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2-chlorphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(4-chlorphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2-bromphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2—(2-fluorphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(4-hydroxyphenyl)-pyrimid-6-on, rohem 4,5-Diamino-2-(2-äthoxyphenyl)-pyriinid-6-on, rohem 4,5-Diamino-2-(2-propoxyphenyl)-pyrimid-6-on, rohem 4,5-Diamino-2-(2-isoprop—

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oxyphenyl)-pyrimid-6-on, rohem 4,5-Diamino~2-(2-butoxyphenyl)— pyrimid-6-on, 4,5-Diainino-2-(2-isobutoxyphenyi)-pyrimid-6-on, rohem 4, 5-Diamino-2-(2-sec.-butoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2-pentyloxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4» 5-Diamino-2-(2-isopentyloxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2-hexyloxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5~Diamino-2-(3-hexyloxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(4-hexyloxyphenyl)-pyrimid-6-on, rohem 4,5-Diamino-2-₍/5-(2-äthoxyäthoxy)-phenyl/-pyrimid-6-on, rohem 4,5-Diamino-2-(2-methylmercaptophenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(3-methylmercaptophenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2-phenoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4> 5-Diamino-2-^2*- (4-methoxyphenoxy)-phenyl7-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2rbenzyloxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2-methansulfonylphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(4-methansulfonylphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2-butansulfonylphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(3-trifluormethylphenyl)-pyrimid-6-on, rohem 4,5-Diamino-2-( 2-d,ime thy !aminophenyl )-pyrimid—6-on, 4,5-Diamino-2-(5-dimethylaminophenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2,3-dimethoxyphenyi)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4»5-Diamino-2^r-(2,5-dimethoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2,6-dimethoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-pyrimid-6-on, rohem 4,5-Diamino-2-(4-benzyloxy-2-methoxyphenylJ-pyrimid-ö-on, 4,5-Diamino-2-(5-benzyloxy-2-möthoxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2,5-dibenzyloxyphenyl)-pyrimid-6-on, rohem 4,5-Diamino-2-(2-methöxy-5-triflüormethylphenyl)-pyrimid-6-on, rohem 4,5-Diamino-2-(2,3-methylendioxyphenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(1-naphthyl)-pyrimid-6-on und 4,S-Diamino-?- . (2-naphthyl)-pyrimid-6-on an Stelle des bei der obigen Herstellung als Ausgangsmaterial^verwendeten 4,5-Diamino-2-(2-methoxyphenyl)-pyrimid-6-ons wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 8-Aza-2-(3-methoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 272-273⁰C ( Zers,),. 8-Aza-2-(4-methoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 272⁰C (Zers.), 8-Aza-2-phenylpurin-6-on vom F= 280⁰C (Zers,), 8-Aza-2-(2-tolyl)-purin-6-on vom P = 263 265⁰C, 8-Aza-2-(3-tolyl)-purin-6-on (mit einem G-ehalt von

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0,25 Mol Kristallwasser) vom F = 280-281⁰C, 8-Aj3a-2-(4-tolyl)-purin-6-on vom F = 285-287⁰C, 8-Aza-2-(2-chlorphenyl)-purin~6-on vom F = 268-270⁰C, 8-Aza-2-(4-chlorphenyl)-purin-6-on vom F = 294-⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(2-bromphenyl)-purin-6-on vom F = 24-7-25O⁰C, 8-Aza-2-(2-fluorphenyl)-purin-6-on vom F = 251,5-252,5 C, 8-Aza-2-(4-hydroxyphenyl)-purin-6-on (mit einem Gehalt von 0,2 Mol Kristallisationsessigsäure) vom F = 33O⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(2-äthoxyphenyl)-purin-6-on vom F. = 216-218⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 238-24O⁰C, 8-Aza-2-(2-isopropoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 218-219⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(2-butoxyphenyl)-purin~6-on vom F = 188-190⁰C, 8-Aza-2-(2-isol3utoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 226-227⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(2-sec_c-butoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 205-208⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(2-pentyloxyphenyl)-purin-6-on vom F = 175-176⁰C, 8-Aza-2-(2-isopentyloxyphenyl)-purin-6-on vom F = 186-188⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(2-hexyloxyphenyl)-purin-6-on vom F = 130-132⁰C, 8-Aza-2-(3-hexyloxyphenyl)-purin-6-on vom F = 220-221⁰C, 8-Aza-2-(4-hexyloxyphenyl.)-purin-6-on vom F = 225°C (Zers.), 8-Aza-2-_</2-(2-äthoxyäthoxy)-phenyl7-purin-6-on vom F = 162-164⁰C, 8-Aza-2-(2-methylmercaptophenyl)-purin-6-on-monohydrat vom F = 223-226⁰C, 8-Aza-2-(3-methylmercaptophenyl)-purin-6-on (mit einem Grehalt von 0,75 Mol Kristallisationswasser) vom F = 278,5-280⁰C, 8-Aza-2-(2-phenoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 224-227°C, 8-Aza-2-/2-(4-methoxyphenoxy)-phenyl7-purin-6-on-monohydrat vom. F = 249-250⁰C, 8-Aza-2-(2-lDenzyloxyphenyl)-purin-6-on vom F = 240-242⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(2-methansiilfonylphenyl)-purin-6-on vom F = 274-275°C (Zers.), 8-Aza-2-(4-methansulfonylphenyl)-purin-6-on vom F = 31O-315°C (Zers.), 8-Aza-2-(2-butansulfonylphenyl)-purin-6-on vom F = 282⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(3-trifluorrnethylphenyl)-purin-6-on vom F = 268⁰C (Zers*), 8-Aza-2-(2-dimethylaminophenyl)-purin-6-on vom F = 250-251⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(3-dimethylaminophenyl)-purin-6-on vom F = 273-275⁰C, 8-Aza-2-(2,3-dimethoxyphenyl)purin-6-on vom F = 252-254⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 257-258⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 252-255°C (Zers.), 8-Aza-2-(2,6-dimethoxyphenyl)-purin-6-on

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vom F = 274-276⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 299-30O⁰C (Zers.)» 8-Aza-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 270-272⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(4-benzyloxy-2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 242-244⁰C, 8-Aza-2-(5-henzyloxy-2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 258-260⁰C, 8-Aza-2-(2,5-dibenzyloxyphenyl)-purin-6-on vom F = 212-214⁰C, 8-Aza-2-(2-methoxy-5-trifluormethylphenyl)-purin-6-on vom F = 221-223⁰C, 8-Aza-2-(2,3-methylendioxyphenyl)-purin-6-on vom F s= 269-271⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(1-naphthyl)-purin-6-onhemihydrat vom F = 272-274°C und 8-Aza-2-(2-naphthyl)-purin-6-on-monohydrat vom F = ^00 C (Zers.).

Beispiel 2

3 g wie in Beispiel 1 hergestelltes 8-Aza-2-phenylpurin-6-on wurden in Anteilen zu einem Gemisch von 5 ml konzentrierter Salpetersäure (Dichte: 1,42) und 6 ml konzentrierter Schwefesäure unter Rühren und unter Halten der Temperatur bei 20-3O⁰C zugegeben. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann über Nacht stehengelassen und anschliessend in 50 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 0,8 g 8-Aza-2-(3-nitrophenyl)-purin-6-on-monohydrat in Form einer blassgelben Festsubstanz vom F = 160-165⁰C

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) und 8-Aza-2-(2-hydroxyphenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) an Stelle des als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendeten 8-Aza-2-phenylpurin-6-ons wurde 8-Aza—2-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-purin-6-on vom F = 260-261⁰C (Zers.) und 8-Aza-2-(2-hydroxy-3,5-dinitrophenyl)-purin-6-on hergestellt, das in Form seines Ammoniumsalzes charakterisiert wurde, das sich ohne Schmelzen bei 315⁰C zersetzte.

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Beispiel 3

Eine Lösung von 1,0 g 8-Aza-2-(2-benzyloxyphenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 1 teschrieben) in 100 ml Methanol mit einem Gehalt von 0,2 g 5$iger Palladium-Kohle wurde bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur hydriert» Das theoretische Volumen (71 ml) Yfasserstoff wurde während 75 Minuten aufgenommen. Das feste Material wurde abfnitriert und das FiI-trat eingedampft, wobei 0,25 g Rohprodukt erhalten wurden. Der abfiltrierte Katalysator wurde mit 2n-Natriumhydroxydlösung extrahiert, und der Extrakt wurde filtriert und mit 2n-Salzsäure angesäuert, wobei weitere 0,4 g Rohprodukt erhalten wurden. Die vereinigten Rohprodukte wurden aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und lieferten 0,4 g 8-Aza-2-(2-hydroxyphenyl)-purin-6-on vom F = 283-284⁰O (Zers«).

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von 8-Aza-2-(5-benzyloxy-2-methoxyphenyl)-purin-6-on und 8-Aza-2-(2,5-dibenzyloxyphenyl)-purin-6-on an Stelle des bei der obigen Herstellung als Ausgangsmaterial verwendeten 8-Aza-2-(2-benzyloxyphenyl)-purin-6-ons wurde 8-Aza-2-(5-hydroxy-2-methoxyphenyl)-purirt-6-on vom F= 288,5-290⁰C (Zers.) bzw. 8-Aza-2-^5(oder 5)-benzyloxy-5(oder 2)-hydroxyphenyl/-purin-6-on vom F = 268-272⁰C (Zers.) hergestellt.

Beispiel 4 /Γ ^T

200 mg 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-pürin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wurden in 4 ml einer wässrigen 2n-Natriumhydroxydlösung geliöst, und die I»ösung v/urde unter Rühren tropfenweise mit Eisessig behandelt. V/ährend sich der pH-V/ert nocTi über 11 befand, wurde eine cremefarbene Festsubstanz ausgefällt. Diese wurde äbfiltriert,aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert xmid über Hacht an der Luft trocknengelassen. Man erhielt das Natrium— salz von 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on als ein kristallines Hydrat (100 mg), wobei jedes Mol des Salzes mit 2,4 Mol Wasser vereinigt war , wobei das Produkt ein Schmelzen unter

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Zersetzung über dem Bereich von 50-25O⁰C zeigte.

Beispiel 5

Eine lösung ron 85$igen Kaliumhydroxydkörnern (0,33 g) in 13 ml trockenem Methanol wurde zu einer heissen Lösung von 0,7 g Cholinchlorid in 36 nil Isopropanol zugegeben« Das Gemisch wurde auf O⁰C abgekühlt, und das Kaliumchlorid wurde abfiltriert und 2-mal mit j« 3 ml Isopropanol gespült« 1,13 g 8-A2a-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wurden zu dem mit den Waschflüssigkeiten vereinigten Filtrat zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt* Das v/arme Gemisch wurde filtriert und mit 100 ml trockenem Diäthyläther verdünnt* Die abgeschiedene Schmiere kristallisierte bei Stehenlassen über Nacht "bei O⁰C, und die so gebildeten Erlstalle wurden äbfiltriert_f mit trockenem Diäthyläther gespült, aus einem Gemisch von trockenem Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert und getrocknet* Matt erhielt so 1,2 g des öholinsalzes von 8-Äza-2-(2«methoxyphenyl)-purin-6-on in der Hemihydrat-Förm vom F =.158~16Ö°C,

Beispiel 6

2,4 g 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on wurden 5 Minuten mit einer Lösung von 0,23 g Natrium in 25 ml wasserfreiem Äthanol unter Rückfluss gehalten und abgekühlt. 15 ml-Wasserfreier Diäthyläther wurden zugegeben, und die Festsubstanz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von wässerfreiem Äthanol und wasserfreiem Diäthyläther umkristallisiert. Man erhielt so 0,75 g Natriumsalz von 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on-hemihydrat, F etwa 310⁰C (Zers.),

Beispiel 7

Ein Gemisch von 237 g 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on, 400 ml Triäthanolamin und 3 1 wasserfreiem Äthanol wurde 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde filtriert und bei O⁰C 2 Stunden stehengelassen. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus wasserfreiem Äthanol um-

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kristallisiert. Man erhielt 216 g Triäthanolaminsalz von 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 138-139°C.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von Diäthylamin und- Triäthylamin an Stelle des bei der obigen Herstellung, als Ausgangsmaterial verwendeten Triäthanolamins wurde das Diäthylaminsalz von 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on (mit einem Gehalt von 0,4 Mol Kristallwasser) vom P = 138-142⁰C und das Triäthylaminsalz von 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 184-197°C hergestellt.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 4,0 g 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on,

4 ml Diäthanolamin und 40 ml wasserfreiem Äthanol wurde 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit 60 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt. Die abgeschiedene Pestsubstanz wurde aus 55 ml wasserfreiem Äthanol umkristallisiert.. Man erhielt 3,4 g Diäthanolaminsalz von 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 142-143°G.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von Äthylendiamin und üctadecylamin an Stelle des bei der obigen Herstellung als Ausgangsmaterial verwendeten Diäthanolamins stellte man das Äthylendiaminsalz von 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on (mit einem Gehalt von 0,25 Mol Kristallisationswasser) vom P = 208-209 C (Zers.) bzw. das Octadecylaminsalz von 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 97-98⁰C her.

Beispiel 9

1,15 g 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanolsulfat wurden 5 Minuten mit einer Lösung von 0,1 g Natrium in 10 ml wasserfreiem Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Das Natriumsulfat wurde abfiltriert, und 1,0 g 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on wurden zu dem Piltrat zugegeben. Das Gemisch wurde

5 Minuten unter Rückfluss gehalten. Dann wurde das Gemisch filtriert und das Piltrat mit wasserfreiem Diäthyläther Ver-

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dünnt. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 0,35 g 1-(3»4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanolsalz von 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on (das 0,33 Mol Kristallisationswasser enthielt) vom F = 155°C (Zers.) nach Erweichen bei etwa 105°C.

Beispiel 10

1»04 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurden in 80 ml unter Rückfluss gehaltenem Xylol 3 1/2 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur erhitzt, um Wasser zu entfernen. 1»52 g 5-Amino-4~carbamoyl-1H-1,2,3-triazol wurden dann zugegeben und anschliessend 3 ml Triäthyltrithioorthobenzoat. Das Erhitzen unter Rückfluss wurde 5 1/2 Stunden fortgesetzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit wässriger 2n-Uatriumhydroxydlösung extrahiert, und die wassrige Schicht wurde abgetrennt und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Es schieden sich 0,9 g einer dunkelbraunen Festsubstanz ab, die abfiltriert und mit siedendem Isopropanol extrahiert wurde. JPiach Abkühlen des Isopropanolextrakts wurden hellbraune Kristalle erhalten, die nach einer weiteren TJmkristallisation aus "Isopropanol unter Verwendung von Adsorptionskohle 0,12 g 8-Aza-2-phenylpurin-6-on in Form braungelber Kristalle vom F = 278⁰C (Zers.) lieferten.

Beispiel 11 .

0,7 g 5-Amino-4-carbamoyl-1H-1,2,3-triazol, 1,5 ml Triäthyltrithioorthobenzoat und 0,38 ml Bortrifluorid-ätherat wurden zusammen über Nacht in 25 ml unter Rückfluss gehaltenem wasserfreiem Xylol erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemische wurde mit wässriger 2n-Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Adsorptionskohle behandelt und erwärmt. Die Kohle wurde dann abfiltriert, und das FiItrat wurde mit wässriger Salzsäure angesäuert, worauf 0,2 g 8-Aza-2-phenylpurin-6-on vom F = 273°C (Zers.) ausfielen.

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Beispiel 12

0>8 g 5-Amino-4-carbamoyl-1H-1,2,3-triazol, 1,0 g Benzamidinhydrochlorid und 1,2 g wasserfreies Fatriumacetat wurden zusammen 24 Stunden "bei 190 C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml wässriger 2n-Lithiumhydroxydlösung behandelt, und die ungelöste Festsubstinz wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt und 2 Stunden bei O⁰C stehengelassen. Die ausgefallene Festsubstanz (0,46 g) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 0,17 g 8-Aza-2-phenylpurin-6-on vom F = 283⁰C (Zers.).

Beispiel 13 ⁱ

3 g Natriumnitrit wurden langsam zu einer Lösung von 100 ml konzentrierter Salzsäure in 100 ml Wasser, die bei einer Temperatur zwischen -5 und O⁰C mittels eines Eis/Salz-Bades gehalten wurde, unter Rühren zugegeben, 5,1 g 2-(2-Allyloxyphenyl)-4,5-diaminopyrimid-6*Dn wurden dann in Anteilen während 30 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur zwischen -5 und O⁰C zugesetzt. Das Kühlbäd wurde entfernt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert und in einer Lösung von 10 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Kohle erhitzt und filtriert, und das Filtrat wurde mit Eisessig angesäuert. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,7 g 2-(2-Allyloxyphenyl)-8-azapurin-6-on vom F = 173-175°C. .

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von 4,5-Diamino-2-(2-methoxy-3-methy!phenyl)-pyrimid-6-on, rohem 4,5-Diamino-2-(2-methoxy-5-methy!phenyl)-pyrimid-6-on, 4,5-Diamino-2-(2-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-pyrimid-6-on, rohem 4,5-Diamino-2-C5-tertrbutyl-2-methoxyphenyl)-pyrimid-6-on und 4,5~Diamino-2-(4-benzylphenyl)^pyrimid-6-on an Stelle des bei der obigen Herstellung als Ausgangsmaterial verwende-

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ten 2-(2-Allyloxyphenyl)-4,5-diaminopyrimid-6-ons stellte man ' 8-Aza-2-(2-methoxy-3-methylphenyl)-purin-6-on vom F = 248-24-9⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(2-methoxy-5-methylphenyl)-purin-6-on vom F = 230-232⁰C (Zers.), 8-Aza-2-(2-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-, purin-6-on vom F = 223-224⁰C (Zers.)» 8-Aza-2-(5-tert_rbutyl-2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 260-262 C (Zers.) bzw. 8-Aza-2-(4-benzylphenyl)-purin-6-on vom F = 272-274°C (Zers.) her.

Beispiel 14

Eine Lösung von 1,87 g 2-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-8-azapurin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) in 50 ml 2-Äthoxyäthanol wurde bei Zimmertemperatur mit 0,12 g eines Platinoxyd-Katalysators unter Wasserstoff ( 5 kg/cm ) geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoff auf na.hme wurde die filtrierte Lösung zur Trockne eingeengt, und die zurückbleibende braune Festsubstanz wurde aus wässrigem ^^-Dimethylformamid umkristallisiert. Ein Teil dieses Materials wurde weiter durch Auflösen in 2n-Ammoniumhydroxydlösung und anschliessendes Ansäuern der filtrierten Lösung mit 2n-Essigsäure gereinigt. Der braune Niederschlag v/urde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,2 g 2-(5-Amino-2-methoxyphenyl)-8-azapur"in-6-on-hemihydrat in Form einer braunen Festsubstanz vom F = 204-206⁰C (Zers,, Sinterung bei etwa _ 175⁰C).

Beispiel 15

1,8 g Natriumnitrit Avurden zu einer Lösung von 15,5 ml konzentrierter Salzsäure in 15,5 ml Wasser bei 0 C zugegeben. Die Lösung wurde bei O⁰C gerührt, während 2,8 g 4,5-Diamino-2-benzylpyrimid-6-on in Anteilen während 30 Minuten zugegeben wurden. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur weitere 2 Stunden gerührt und dann 3 Stunden stehengelassen. Die Festsubstans wurde abfiltriert, mit Wasser-, gewaschen und in 25 ml Wasser suspendiert. Konzentriertes wässriges Ammoniak v/urde tropfenweise zugegeben, bis sich der

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grösste Teil der Festsubstanz gelöst hatte. Eine Spur von unlöslichem festen Material wurde durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde mit Eisessig, angesäuert. Die ausgefallene Festsubstanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 2,35 g 8-Aza-2-benzylpurin-6-on-hydrat in Form einer nicht ganz weissen .Festsubstanz (Schmelzen bei 13O⁰G, Verfestigung und Wiederschmelzen bei 220⁰G unter Zersetzung). Durch TJmkristallisation aus Wasser und anschliessendem Erhitzen der Festsubstanz im Vakuum bei HO⁰G wurden 0,55 g wasserfreies 8-Aza-2-benzylpurin-6-on vom F = 236⁰G (Zers.) erhalten. : . ""-"■:"

Beispiel 16

0,95 g Natriumnitrit wurden langsam zu einer Lösung von 20 ml konzentrierter Salzsäure in 20 ml Wasser, die bei 5⁰C gehalten wurde, unter Rühren zugegeben. 1,58 g 4,5-Diamino-2-(2-phenyläthyl)-pyrimid-5-on wurden dann innerhalb von 5 Minuten zugesetzt, wobei das Gemisch bei 5⁰C. gehalten wurde. Das Rühren wurde bei 5 G für weitere 15 Minuten fortgesetzt. Ein weiterer Anteil Natriumnitrit (0,95 g) wurde dann zugesetzt, das Rühren bei 5⁰C wurde weitere 20 Minuten fortgesetzt, und das Gemisch wurde dann über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und in verdünntem wässrigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wurde filtriert-und mit Eisessig auf pH 4 angesäuert. Die erhaltene Festsubstanz (1,36 g) vom F = 267-269°G (Zers.) wurde aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert und bei 100⁰G unter einem Druck von 0,2 mm Hg über Silicagel getrocknet. Man erhielt 0,82 g 8-Aza-2-(2-phenyläthyl)-purin-6-on vom F = 275-277°G (Zers.).

Durch Arbeiten in entsprechender V/eise, jedoch unter Verwendung von 4,5-Diamino-2-(3-phenylpropyl)-pyrimid-6-on an Stelle des hei der obigen Herstellung als Ausgangsmaterial verwendeten 4,5-Diamino-2—(2-phenyläthyl)-pyrimid-6-ons wurde 8-Aza-2-(3-phenylpropyl)-purin-6-on vorn F = 197-199°C (Zers.) (bei

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- 34 einem Gehalt von 0,1 Mol Kristallisationsäthanol) hergestellt.

Beispiel 17

2,4 g 4,5-Diamino-2-isopropylpyrimid-6-on wurden unter Erhitzen in einem Gemisch von 50 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml T/asser gelöst, die Lösung wurde heiss filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in warmem Wasser gelöst, die Lösung wurde unter TO⁰C abgekühlt, und 1,55 g Hatriumnitrit wurden in Anteilen langsam zugegeben. Das Geraisch wurde 1 Stunde bei einer Temperatur unterhalb 10 G gerührt und dann über Nacht bei O⁰C stehengelassen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, und die Mutterlaugen wurden mit Äthylacetat extrahiert, wobei"weiteres" Produkt erhalten wurde. Die vereinigten Produkte wurden aus 7/asser umkristallisiert und lieferten 0,79 g 8-Aza-2-isopropylpurin-6-on vom F = 25O-255°C (Zers.). Eine weitere Menge von 0,43 g 8-Aza-2-isopropylpurin-6-on vom F = 255-256⁰C (Zers.) wurde . aus den wässrigen Umkristallisationsmutterlaugen erhalten. '

Durch Arbeiten, in entsprechender 7/eise, jedoch unter "Verwendung von 4,5-Diamino-2-isobutylpyrimid—6-on an Stelle des bei der obigen Herstellung als Ausgangsmaterial verwendeten 4,5-Diamino-2-isopropylpyrimid-6-ons v/urde 8-Aza-2-isobutylpurin-6-on vom F = 225-23O⁰C hergestellt.

Beispiel 18

6,0 g Natriumnitrit wurden zu einer Lösung von 24 ml konzentrierter Salzsäure in 24 ml V'asser bei 0⁰C zugegeben. Die Lösung wurde bei O⁰C gerührt, während 6,0 g 4,5-Diamino-2-cyclohexylpyrimid-6-on in Anteilen innerhalb von 30 Minuten zugesetzt wurden. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann 4 Stunden stehengelassen. Die Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhielt 3,2 g 8-Aza-2-cyclohexylpurin-6-on vom F = 239-241⁰C.

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Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von 4,5-Diamino-2-(1,1-diphenyläthyl)-pyrimid-6-on an Stelle des bei der obigen Herstellung als Ausgangsmaterial verwendeten 4,5-Dianiino—2-cyclohexylpyrimid-6-ons wurde 8-Aza-2-(1,1-diphanyläthyl)-purin-6-on vom F = 267,5-269°C (umkristallisiert aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser) hergestellt.

Beispiel 19

3,0 g 2-n-Butyl-4,5-diaminopyrimid-6-on wurden in einem heissen Gemisch von 50 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde heiss filtriert und das PiI-trat zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in 50 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde während der langsamen Zugabe von 1,86 g Natriumnitrit und 1 Stunde anschliessend gerührt und bei einer Temperatur zwisehen 0 und 10⁰C gehalten. Das Gemisch wurde dann über Wacht bei 0 C stehengelassen und anschliessend eingeengt. Die erhaltene Pestsubstanz (2,95 g) wurde abfiltriert und aus Wasser (Entfärbung mittels Kohle) umkristallisiert, wobei 0,73 g Natriumsalz von 2-n-Butyl-8-azäpurin-6-on erhalten wurden, das unter 340⁰C nicht schmilzt.

Beispiel -20 · .

Eine Lösung von 0,5 g 6-Amino-8-aza-2~phenylpurin in 100 ml 1n-Salzsäure wurde mit einer Lösung von 0,75 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser behandelt und auf einem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Eine weitere Menge von 0,75 g Natriumnitrit wurde dann zugesetzt, und das Erhitzen wurde weitere 12 Stunden fortgesetzt. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus wässrigen Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 0,25 g 8-Aza-2-phenyipurin-6-on vom P =: 278-280⁰C (Zers.).

Beispiel 21 . : :

2,5 g 5-Araino-4-carbamoyl-1H-1,2,3-triazol (hergestellt nach der Methode von J.R.E. Hoover und A.R, Day, J. Amer. Chem. Soc,

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- 56 -

1956* 78, 5832), 4,2 g If-Methylbenzamidin-hydrochlorid und 3,3 g wasserfreies Natriumacetat wurden zusammen 3 Stunden bei 200⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in 25 ml wässrigem 15/aigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wurde mit Kohle gerührt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, mit Äthanol gekocht und heiss filtriert* Man erhielt 0,12 g 8-Aza-2-phenylpurin-6-on vom F = 274-276⁰C (Zers.).

t Beispiel 22

6,8 g Natriumnitrit wurden in 150 ml Wasser gelöst und mit 54 ml wässriger 2n-Natriumhydroxydlösung gemischt. Die Lösung wurde gleichzeitig mit einer Lösung von 11,1 g rohem 4,5-Diamino-2-(3-benzylphenyl)-pyrimid-6-on in 54 ml Eisessig zu 33 ml eisgekühltem Eisessig unter Rühren so Zugegeben, dass die Temperatur unter 15⁰C blieb* Das Rühren wurde-eine weitere Stunde fortgesetzt, und das Gemisch wurde über Üaeht bei O⁰C gehalten. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert# Man erhielt 2,1 g 8-Aza-2-(3-ben2ylphenyl)-purin-6-on vom F = 249-251⁰C (Zers.),
Beispiel 23

3»5 g 8-Aza-9-benzyr-2-(2-methoxyäthyl)-purin-6-on wurden in 70 ml redestilliertem flüssigem Ammoniak gelöst. 0,55 g Natrium wurden in Anteilen unter Rühren und unter Rückfluss zu-• gegeben. Das Rückf lie ssen wurde weitere 30 Llinuten fortge-. setzt, der Kühler wurde entfernt, ein Überschuss an Ammoniumchlorid wurde zugegeben, und das Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Der Rückstand wurde in Y/asser gelöst, mit 2n-Salzsäure auf pH 5 eingestellt und kontinuierlich mit Äthylacetat übe.r Nacht extrahiert. Der Extrakt wurde verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit 2n-Salzsäure auf pH 3 eingestellt und erneut kontinuierlich mit Äthylacetat über Nacht extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum'eingedampft, wobei ein 01 als ·

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Rückstand erhalten wurde, das langsam kristallisierte. Die erhaltene Festsubstanz wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert und lieferte 0,6 g 8-Aza-2-(2-methoxyäthyl)-purin-6-on vom F = 128-131⁰O.

Beispiel 24

Eine Lösung von 2,57 g 4,5-Diamino-2-(2-äthoxyäthyl)-pyrimid-6-on in einem (gemisch von 12,4 ml 1n-Salzsäure und 12,4 ml Wasser wurde auf O⁰C abgekühlt und mit 1,4 g Natriumnitrit langsam in Anteilen behandelt und anschliessend über Nacht bei 0 C gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, wobei eine !Pestsubstanz (a) und ein Filtrat (b) erhalten wurden.

Die Festsubstanz (a) / rohes 8-Aza-2-(2-äthoxyäthyl)-purin-6-onr 1,4 g_7 wurde in 15 ml trockenem Methanol gelöst und mit 2,0 ml Äthylendiamin behandelt. Das Gemisch wurde 5 Minuten erwärmt und mit einem Überschuss von trockenem Diäthyläther (100 ml) bei 0 G behandelt, und die erhaltene Schmiere wurde mit trockenem Diäthyläther verrieben, wobei 1,5 g einer Festsubstanz erhalten wurden. Diese Festsubstanz wurde aus einem Gemisch von 25 ml trockenem Äthanol und 35 ml Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,66 g Äthylendiaminsalz von 8-Aza-2-(2-äthoxyäthyl)-purin-6-on vom F = 191-194°C (Zers.) erhalten wurden.

Das Filtrat (b) wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es wurde so eine weitere Menge von 1,4 g rohem 8-Aza-2-(2-äthoxyäthyl)-purin-6-on erhalten.

Beispiel 25

1,7 g 8-Aza-9-benzyl-2-phenylpurin-6-on wurden zu 40 ml redestilliertem flüssigem Ammoniak unter Rühren und unter Rückfluss zugegeben. 0,26 g Natrium wurden dann in Anteilen zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 30 Minuten ge-

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rührt. Der Kühler wurde entfernt, überschüssiges Ammoniumchlorid vorsichtig zugesetzt und das Ammoniak verdampfen gelassen. Der Rückstand wurde mit kaltem Wasser extrahiert, und dar Extrakt wurde filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Festsubstanz wurde abfiltriert. Man erhielt so 0,5 g 8-Aza-2-phenylpurin-6-on vom F = 266⁰C (Zers.).

Beispiel 26

1,7 g 8-Aza-9-benzyl-2-isobutylpurin-6-on wurden zu 40 ml unter Rückfluss befindlichem redestilliertem flüssigem Ammoniak unter Rühren zugegeben. 0,28 g Natrium wurden dann in Anteilen unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wurde unter. Rückfluss 30 Minuten gerührt. Der Kühler v/urde entfernt, überschüssiges Ammoniumchlorid vorsichtig zugesetzt und das Ammoniak verdampfen gelassen. Der Rückstand v/urde mit kalten Wasser extrahiert und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure auf pH 5 gebracht und kontinuierlich mit Äthylacetat über Nacht extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockne eingedampft und die zurückbleibende-Festsubstanz aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther (Siedebereich: 60-8O⁰C) umkristallisiert. Man erhielt so 0,58 g 8-Aza-2-isobutylpurin-6-on vom F = 223-224°C (Zers.).

Beispiel 27

2 g rohes Natriumsalz von 4-Amino-2-(2-decyloxyphenyl)-5-nitrosopyrimid-6-on wurden in 100 ml Wasser suspendiert, und eine ausreichende Menge Natriumhydroxyd v/urde zugegeben, um eine klare Lösung bei 65 C zu ergeben. 1,8 g Natriumdithionit wurden in Anteilen bei 65°C zugesetzt, und das Gemisch v/urde auf 1O⁰C abgekühlt. 25 ml konzentrierte Salzsäure v/urden unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Gemisch v/urde auf 0⁰C abgekühlt, und 2 g Natriumnitrit wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde verrieben und die überstehende Flüssigkeit nach 4 Stunden durch Dekantieren entfernt. Der teerige Rückstand wurde in wässriger 2n-Ammoniaklösung gelöst, mit Kohle behandelt und filtriert.

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Das Filtrat wurde mit 2n-Salzsäure angesäuert, und der wachsartige Niederschlag wurde mit A'thylacetat extrahiert* Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, und der Rückstand, wurde mit Petroläther (Siedebereich: 40-6O⁰C) verrieben. Die erhaltene Festsubstanz wurde mit 40 ml wasserfreiem Diäthyläther extrahiert, und der Extrakt wurde in eine lösung von 1 ml Äthylendiamin in 10 ml wasserfreiem Diäthyläther filtriert. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert, gründlich mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und aus einem Gemisch von wasserfreiem Äthanol und wasserfreiem Diäthyläther umkristallisiert. Man erhielt so 0,15 g Äthylendicjninsalz von 8-Aza-2-(2-decyloxyphenyl)-purin-6-on vom F = 115—118⁰G. Dieses Salz wurde mit 2n-Essig.säure verrieben, und die Festsubstanz wurde abfiltriert, mit VTasser gewaschen und bei 56⁰G unter 0,3 mm Hg über Phosphorpentoxyd 5 1/2 Stunden getrocknet. Man erhielt so 0,11 g 8-Aza-2-(2-decyloxyphenyl)-purin-6-on vom F= 113-115⁰C,

Beispiel 28

4 g Natriumnitrit wurden in einer Lösung von 120 ml konzentrierter Salzsäure in 120 ml Wasser bei O⁰C gelöst. 6,0 g rohes 4,5~Diamino-2-(3,5-dichlor-2-methoxypTienyl)-pyrimid-6-on wurden in Anteilen während 30 Minuten xmter Rühren bei O⁰C zugesetzt. Eine v/eitere Menge von 4 g Natriumnitrit wurde zugegeben, und das Rühren wurde 30 Minuten bei O⁰C fortgesetzt, wonach bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt wurde. Die erhaltene Festsubstanz würde abfiltriert und in wässriger 2n-Ammoniaklösung gelöst. Die Lösung wurde mit Kohle gekocht und filtriert, und das Filtrat wurde mit Eisessig angesäuert. Die ausgefallene FestSubstanz Wurde abfiitriert und aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 3,58 g 8-Aza-2-(3,5-dichlor-2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 211-213°C (Zers.) erhalten wurden.

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Durch. Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von rohem 4,5-Diamino-2-cyclohexylmethylpyrimid-6-on an Stelle des bei der obigen Herstellung als Ausgangsmaterial verwendeten 4,5-Diamino-2-(3,5-dichlor-2-methoxyphenyl)-pyrimid-6-ons wurde 8-Aza-2-cyclohexylmethylpurin-6-on-acetat vom P = 198-199 C (nach Umkristaliisation aus Eisessig) hergestellt.

Beispiel 29

5 g 8-Aza-2-(2,5-dibenzyloxyphenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wurden mit 100 ml einer 55';'igen (Gew./Gew.) Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig 20 Minuten/ erhitzt. Eine v/eitere Menge von 25 ml der Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wurde zugegeben, und das Erhitzen wurde weitere 40 Minuten fortgesetzt. 300 ml V/asser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und mehrere Male aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 1,8 g 8-Aza-2-(2, 5-dihydroxyphenyl)-purin-6-on, das sich langsam bei 300-31O⁰G zersetzte.

Beispiel 30

1,2 g 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wurden zu einer heissen Lösung von 0,7 g 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-1,3-diol in 20 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben, und die Lösung wurde 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurden 60 ml wasserfreier Diäthylather zugesetzt, und die erhaltene Pestsubstanz wurde abfiltriert, mit einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wurden 1,1g 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-1,3-diolsalz von 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on-monohydrat vom P = 148-152⁰C (Zersetzung nach Erweichen bei 135⁰C) erhalten.

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Beispiel 31

1,1 g Natriumnitrit wurden zu einem G-emisch von 15 ml konzentrierter Salzsäure und 15 ml V/asser bei O⁰G unter Rühren zugegeben. 2,1 g 4, 5-Diamino-2-(5-methyl~2-propoxyphenyl)-pyrirnid-6-on wurden unter Rühren innerhalb von 10 Minuten bei O⁰C zugesetzt, und das Ruhren bei O⁰O wurde weitere 30 Hinuten fortgesetzt. Eine v/eitere Menge von 1,1 g Natriumnitrit wurde dann zugegeben, das Kühlbad wurde entfernt, und das Rühren wurde weitere 4 Stunden fortgesetzt. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen und in wässriger 2n-Ammoniaklösung gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit Eisessig angesäuert. Die erhaltene Pestsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 0,95 g 8-Aza~2-(5-methyl-2-propoxypbenyl)-purin-6-on vom P = 235 - 236⁰C (Zers.).

Beispiel 32

Eine Lösung von 0,5 g 8-Aza-9-benzyl-2-phenylpurin-6-on in 20 ml 48^f/'iger (Gew./Gew. ) wässriger Bromwasser stoff säure wurde bei 120 C in. einem verschlossenen Rohr 17 Stunden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde dann in V/asser gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde kontinuierlich 20 Stunden mit Äthylacetat extrahiert und der organische Extrakt zur Trockne eingeengt. Der Rückstand .wurde mit Isopropanol verrieben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus 'Yasser umkristallisiert. Man erhielt 0,01 g 8-Aza-2-phenylpurin-6-on vom F = 260-262⁰C (Zers.), dessen Infrarotspektrum mit dem des gemäss Beispiel 25 hergestellten 8-Aza-2-phenylpurin-6-ons identisch war.

Beispiel 33

Eine Lösung von 0,51 g 8-Aza-9-benzyl-2-phenylpurin-6-on in 50 ml Trifluormethansulfonsäure wurde 6 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur mit 0,51 g eines 5/°igen Palladium-Kohle-Katalysators unter Wasserstoff (4,9 kg/cm') geschüttelt. Das Re-

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aktionsgeinisch wurde dann vorsichtig in 500 ml Eiswasser gegossen, und der Katalysator wurde abfiltriert und mit. Äthanol in einer Soxhlet-Apparatur extrahiert. Die äthanolische Losung wurde von einer kleinen Menge fester Verunreinigung abfiltriert, und das Piltrat wurde eingedampft, wobei ein viskoser Rückstand erhalten wurde, der mit Wasser verrieben wurde. Die wässrige Suspension wurde mit iTatriumhydroxydlösung auf pH 6 eingestellt, und die Pestsubstanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Pestsubstanz wurde dann mit einer kleinen Menge siedendem Isopropanol extrahiert, das Gemisch abkühlen gelassen und die Pestsubstanz abfiltriert. Durch Eindampfen des Piltrats wurden 0,021 g 8-Asa-2-phenylpurin-6-on vom P = 257 G (Zers.) erhalten, dessen Infrarotspektrurn mit dem des gemäss Beispiel 25 erhaltenen 8-Aza-2-phenylpurin-6-ons identisch war.

Beispiel 34

0,5 g 5-Benzamido-4-carbamoyl-1H-1 ,2,3-triazol wurden 15 1/2 Stunden in 15 ml unter Rückfluss befindlicher wässriger 1n-Natriumcarbonatlösung gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und ergab eine Pestsubstanz (0,08 g), die abfiltriert wurde. Nach Stehen schied sich eine weitere Menge Pestsubstanz (0,15 g) aus dem Piltrat ab, die abfiltriert wurde. Die Reinigung der vereinigten Pestsubstanzen durch Chromatographie lieferte 0,045 g 8-Aza-2-phenylpurin-6-on vom P = 258⁰C (Zers.).

Beispiel 35

Eine Lösung von 0,87 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 150 ml Xylol wurde unter Rühren 5 Minxiten tinter Rückfluss erhitzt, und Wasser wurde dann azeotrop durch Abdestillation von etwas Xylol (etwa 25 ml) entfernt. .1,27 g 5-Amino-4-carbamoyl-1H-1,2,3-triazol (hergestellt wie von J.R.E. Hoover und A.R. Day, J. Amer. Chem. Soc, 1956, 2§.» "58.32 beschrieben) wurden zugegeben, und nach 5 Minuten unter Rückfluss wxirde ein v/eiterer Teil Xylol (etwa 25 ml) abdestilliert. 5,02 g

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Triäthyl-2-methoxytrithioorthobenzoat wurden dann zugesetzt, und das Reaktionsgernisch vmrde unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Festsubstanz wurde.abfiltriert und das Filtrat abgekühlt und mit Petroläther (Siedebereich: 60-80⁰C) verdünnt, worauf eine zweite Fraktion Festsubstanz erhalten wurde. Die vereinigten Festsubstanzen wurden dreimal mit je 25 ml siedendem Äthanol extrahiert, und die äthanolischen Extrakte wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, Me erhaltene Festsubstanz wurde zweimal mit Kohle in siedendem Äthanol behandelt. Die Lösung wurde filtriert, und das FiI-trat wurde zur Trockne eingedampft. Die Festsubstanz wurde dann in verdünnter wässriger TTatriumhydroxydlösung gelöst und die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Festsubstanz wurde aus Isopropanol umkristallisiert und lieferte 0,065 g 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 241⁰C (Zers.), dessen InfrarotSpektrum mit dem des gemäss Beispiel 1 hergestellten 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-onsidentisch war.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemässen Verbindungen normalerweise oral, sublingual, nasal, rektal oder parenteral verabreicht.

Zu festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate, In solchen festen Zusammensetzungen ist die aktive Verbindung oder sind die aktiven Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie es übliche Praxis ist, andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, enthalten. Zu flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen

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und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise verwendet werden, wie beispielsweise Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie beispielsweise Netzmittel und Suspendiermittel, Süßstoffe, geschmacksverbes- ■ sernde Stoffe, Aromastoffe, Parfüms und Konservierungsmittel enthalten. Zu Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung ge- hören auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie beispielsweise Gelatine, die die wirksame Verbindung oder die wirksamen Verbindungen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipientien enthalten.

Die Verbindungen können auch sublingual durch Verabreichung von sich verhältnismässig langsam lösenden Tabletten verabreicht werden.

Zu festen Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung gehören Suppösitorien, die in an sich bekannter Weise zubereitet sind und die wirksame Verbindung oder die wirksamen Verbindungen enthalten.

Zu Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie beispielsweise Olivenöl,und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterienzurücldrialtendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen zubereitet werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor dem Gebrauch gelöst werden können.

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BAD ORIGINAL

Die wirksame Verbindung oder die wirksamen Verbindungen kann bzw. können auch nach den für die Inhalation von Drogen, die selbst nicht gasförmig unter normalen Bedingungen der Verabreichung sind, verabreicht werden. So kann eine Lösung der Verbindung oder der Verbindungen in einem geeigneten pharmazeutisch verwendbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise V/asser, durch einen mechanischen Zerstäuber, beispielsweise einen Wright Nebulizer, zerstäubt werden, um ein Aerosol von feinzerteilten Flüssigkeitsteilchen zu ergeben, die zur Verabreichung zur oralen oder nasalen Inhalation geeignet sind. Die Lösungen können Stabilisierungsmittel und Puffermittel enthaltenem einen isotonischen Charakter zu ergeben,wie beispielsweise Natriumchlorid, ITatriumcitrat und Citronensäure.

Die Verbindung oder Verbindungen kann bzw. können auch oral oder nasal durch Inhalation in Form von Aerosolen, die aus selbstzerstäubenden pharmazeutischen Zusammensetzungen erzeugt werden, verabreicht werden. Zusammensetzungen, die sich für diesen Zweck eignen,können durch Auflösen oder Suspendieren der wirksamen Verbindung oder der wirksamen Verbindungen in feinzerteilter Form, vorzugsweise auf eine durchschnittliche Teilchengrösse von weniger als 5/U feinstzerkleinert, in pharmazeutisch verwendbaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Äthanol, die Colösungsmittel sind, die die Auflösung der Verbindung oder Verbindungen in dem flüchtigen flüssigen Treibmittel unterstützen, oder pharmazeutisch verwendbaren Suspendier- oder Dispergiermitteln, wie beispielsweise aliphatischen Alkoholen, z.B. Oleylalkohol, Span/85 und Isopropylmyristat, und Einbringen der erhaltenen Lösungen oder Suspensionen mit pharmazeutisch verwendbaren flüchtigen flüssigen Treibmitteln in übliche Druckverpackungen, die aus irgendeinem geei-gneten Material, v/ie beispielsweise Metall, Kunststoff oder Glas, das dem durch die flüchtigen Treibmittel in der Verpackung erzeugten Druck ausreichend widerstehen kann, hergestellt v/erden. Pharmazeutisch verwendbare, unter Druck stehende Gase, wie beispielsweise Stickstoff, können auch als Treibmittel verwendet werden.

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Die Verbindung oder Verbindungen kann bzw. können auch oral durch Inhalation in Form eines trockenen feinstzerkleinerten Pulvers verabreicht v/erden, das mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutisch verwendbaren inerten festen Verdünnungsmitteln verdünnt sein kann, die beispielsweise unter Lycopodium, Borsäure, Stärke, Y/ismutsubcarbonat und Magnesiumcarbonat gewählt sein können.

Die verwendete Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt von der gewünschten therapeutischen \7irkung, den Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab. Bei einem Erwachsenen liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 0,02 und 0,4 mg/kg Körpergewicht je Tag bei Vera/breichung durch Inhalation in unterteilten Dosen,

Die folgenden Beispiele dienen zur -weiteren Erläuterung erfindungsgernässer pharmazeutischer Zusammensetzungen.

Beispiel 36

100 mg feinstzermahlenes Natriumsalz von 8-Aza-2-n-butylpurin-6-on und 200 mg Oleylalkohol wurden in eine mit Polyvinylchlorid übergezogene Glasflasche (Passungsvermögen 20 ml) eingebracht, und die Flasche wurde mit einem Gemisch von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan gefüllt, um ein Gesamtvolumen von 6,2 ml zu erhalten. Die Flasche wurde mit einem Dosierventil (mit Eintauchrohr) verschlossen, das 0,1 ml Dosen abgibt. Jeder Strahl (erzeugt von 0,1 ml Lösung) Aerosol aus der so erhaltenen Druckpackung enthielt 1 mg 8-Aza-2-n-butylpurin-6-on (ausgedrückt als freies 8-Aza-2-n-butylpurin-6-on).

Beispiel 37

73 mg Cholinsalz von 2-(2-Methoxyphenyl)-8-azapurin-6-onhemihydrat wurden in 0,95 ml absolutem Äthanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde in eine mit Polyvinylchlorid überzogene Glasflasche (Volumen: 20 ml) eingebracht. Die Flasche mit Inhalt wurde dann auf -6O⁰C abgekühlt, und 1,72 ml (2,88 g)

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Dichlordifluormethan und 2,28 ml (3,37 g) Dichlortetrafluoräthan, die beide auf -60°C abgekühlt waren, wurden zugegeben, um.eine selbstzerstäubende Zusammensetzung (5 ml) mit einem Gehalt von 10 mg 2-(2-Methoxyphenyl)-8-azapurin-6-on /"ausgedrückt als freies 2-(2-L!ethoxyphenyl)-8-azapurin-6-on_7 je ml Lösung zu ergeben.

Die Flasche mirde mit einem Dosierventil (mit Eintauchrohr) verschlossen, das 0,1 ml Dosen abgibt, und der Inhalt wurde durch Schütteln homogen gemacht, während man die Flasche mit Inhalt auf Zimmertemperatur kommen liess. Jeder Ausstoss (erzeugt aus 0,1 ml Lösung) des aus der so erhaltenen Druckpackung freigesetzten Aerosols enthielt 1 mg 2-(2-I.iethoxyphenyl)-8-azapurin-6-on /"ausgedrückt als freies 2-(2-Methoxyphenyl)-8-azapurin-6-on7.

Beispiel 38

100 ing feinstvermahlenes Triäthanolaminsalz von 2~(2-Methoxyphenyl)-8-azapurin-6-on und 200 mg Oleylalkohol wurden in eine mit Polyvinylchlorid überzogene Glasflasche (Fassungsvermögen: 20 ml) eingebracht und mit einem Gemisch von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan auf ein Gesamtvolumen von 6,2 ml aufgefüllt. Die Flasche wurde mit einem Dosierventil (mit Eintauehrohr) verschlossen, das 0,1 ml Dosen abgibt. Jeder Ausstoss (erzeugt aus 0,1 ml Lösung) des aus der so erhaltenen Druckpackung abgegebenen Aeroso-ls enthielt 1 mg 2-(2-Hethoxyphenyl)-8-azapurin-6-on /"ausgedrückt als freies 2-(2-Methoxyphenyl)-8-azapurin-6-on_7.

In entsprechender Y/eise wurde eine Druckpackung hergestellt, die 2-(2-Propoxyphenyl)-8-azapurin-6~on enthielt, indem das Triäthanolaminsalz von 2-(2-Propoxyphenyl)-8-azapurin~6~on (F= 138-140⁰C, hergestellt durch Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 7) an Stelle des Triäthanolaminsalzes von 2-(2-I,lethoxyphenyl)-8-azapiirin-6-on verwendet wurde.

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Claims

Patentansprüche

8-Azapurin-6-on-derivate der allgemeinen Formel

in der R eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Hydroxy-, Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkoxyalkoxy-, Phenoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkyl-, Hitro-, Alkansulfonyl-, Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl—, Amino-, Trifluormethyl- und Methylendioxygruppen und der Aminogruppen, die durch einen oder-zwei Reste aus der Gruppe der Alkyl-, Phenyl-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl- und Arensulfony!gruppen substituiert sind, tragen kann, oder R eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis TO Kohlenstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome, Hydroxygruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Phenylgruppen, die gegebenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der geradket-

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tigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen und Phenylalkoxygruppen, in denen der Alkoxyteil 1 "bis 6 Kohlenstoff atome enthält, tragen können, trägt, bedeutet, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
2. 8-Azapurin-6-on-derivate nach Anspruch 1, für welche R eine Phenyl- oder Faphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Hydroxy-, Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy—, Phenoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkyl-, Nitro-, Alkansulfonyl-, Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Aminogruppen und der durch eine oder zwei .Reste aus der Gruppe der Alkyl-, Phenyl-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl- und Arensulfonylgruppen substituierten Aminogruppen tragen kann, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
3. 8-Azapurin-6-on-derivate nach Anspruch 1, für welche R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Phenylgruppen trägt, die gegebenenfalls durch einen oder riehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeutet, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
4. 8-Azapurin-6-on-derivate nach Anspruch 1, für welche R eine Phenyl- oder Faphthylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Alkoxyalkoxy-, Trifluormethyl- und Uethylendioxygruppen trägt, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.

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5. 8-Azapurin-6-on-derivate nach Anspruch 1, für welche R eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome, der Hydroxygruppen, der Cycloalkylgrupperi mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der Phenylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Hydroxygruppen und Phenylalkoxygruppen aufweisen, in denen der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, tragen, bedeutet, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
6. 8-Azapurin-6-on-derivate nach Anspruch 1, für welche R eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Hydroxy-, Alkyl-, Phenylalkyl- . Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkoxyalkoxy-, Phenoxy-, durch eine

' Alkoxygruppe substituierten Phenoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Alkansulfonyl-, Amino-, Trifluormethyl-, Kethylendioxy- und Dialkylaminogruppen tragen kann, oder R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen oder zv/ei Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome,, der Hydroxygruppen, der Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und der Phenylgruppen trägt, bedeutet, und deren pharmazeutisch verwendbare. Salze.
7. 8-Azapurin-6-on-derivate der allgemeinen Formel

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in der R eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig

oder verzweigt sein kann, bedeutet, R ein Fluor-, Chloroder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe,.eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig öder verzweigt sein kann, darstellt und m den Y^ert 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei

die Atome oder Gruppen, die durch das Symbol R dargestellt sind, gleich oder voneinander verschieden sein können, wenn m den Wert 2 darstellt, und deren pharmazeutisch verwenbare. Salze.
8. 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
9. 8~Aza-2-(2-propoxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
10, 8-Aza-2—(2-hydroxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.

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11. 8-Aza-2-(2-äthoxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
12. 8-Aza-2-(2-isopropoxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
13. 8-Aza-2-(2-n-butoxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
14. 8-Aza-2-(2-sec,-butoxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
™ 15. 8-Aza,-2-(2-isobutoxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
16. 8-Aza-2-(2-n-pentyloxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
17. 8-Aza-2-(2-isopentyloxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
18. 8-Aza-2-(5-tertrbutyl-2-methoxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
fe 19. 8-Aza-2-(2-n-hexyloxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
20. 8-Aza-2-(2-benzyloxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
21. 8-Aza-2-(5-hydroxy-2-methoxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
22. 8-Aza-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.

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23. 8-Aza-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze,
24. 8-Aza-2-(2,5-dibenzyloxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
25. 8-Az-a-2-(5-benzyloxy-2-methoxyphenyl )-purin-6-on und ■ dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
26. 8-Aza-2-(2,5-dihydroxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
27. 8-Aza-2-(2-methoxy-5-methylphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
28. 8-Aza-2-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
29. 8-Aza-2-(2-methoxy-3,5-dinitrophenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
30. 8-Aza-2-(2-methoxy-5-trifluormethylphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
31. 8-Aza-2-(2-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
32. 8-Aza-2-(2-allyloxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
33. 8-Aza-2-phenylpurin-6-ön und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
34. 8-Aza-2—(3-n-hexyloxyphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.

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35. 8-Aza-2-(3-trifluormethylphenyl)-purin-6-on und dessen
pharmazeutisch verwendbare Salze.
36. 8-Aza-2-(3-methylphenyl)-purin-6-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
37." Verfahren zur Herstellung von 8-Azapurin-6-on-derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) den Triazolring durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel

HH-.

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Quelle für salpetrige Säure bildet oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-

_rn-

in der X das Anion einer geeigneten

Säure bedeu 3

tet und η die Basizität dieser Säure darstellt, R

4
und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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-DD-

in der R eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe "bedeutet, wobei die Alkoxygruppe und die Alkylgruppen in den Alkylamino- und Dialkylaminogruppen jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, umsetzt oder.

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁶-CZ,

in der R eine Gruppe R, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, bedeutet, in der das Kohlenstoffatom, an welchem diese Gruppe an der 2-Stellung des Azapurinonrings gebunden ist, kein Wasserstoffatom trägt, und Z ein Halogenatoia bedeutet, mit 5-Amino-4-carbamoyl-1H-1,2,3-triazol umsetzt oder

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

5
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel

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'OR

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y "ein Anion darstellt und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder

(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁶-C(SR¹),

in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit 5-Amino-4-carbamoyl-1H-1,2,3-triazol umsetzt oder

7
(f) die Gruppe R einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R eine zum Schutz von Stickstoffatom-Bestandteilen von heterocyclischen Ringen bisher verwendete oder in der Literatur beschriebene Gruppe bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, durch ein Wasserstoffatom nach üblichen Methoden ersetzt oder

(g) 5—A-mino-4-carbamoyl-1H-1,2,3-triazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RCOZ, in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und das erhaltene acylierte Produkt cyclisiert oder

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(h) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Quelle für salpetrige Säure behandelt

und gegebenenfalls ein so erhaltenes 8-Azapurin-6-onderivat der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen !Formel in eine andere Verbindung innerhalb dieser allgemeinen Formel überführt.
38. Verfahren nach Anspruch 37 (a), dadurch gekennzeichnet, dass man die 4,5-Diaminopyrimid-6-on-Reaktionskomponente mit einem Alkalinitrit zusammen mit einer Säure bei einer Temperatur zwischen O und 3O⁰C behandelt.
39. Verfahren nach Anspruch 37 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei erhöhter Temperatur in Anwesenheit einer Base durchführt.
40. Verfahren nach Anspruch 37 (b) oder 39, dadurch gekennzeichnet, daes man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 150 und 25O⁰C durchführt.
41. Verfahren nach Anspruch 37 (c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei erhöhten Temperaturen in Anwesenheit einer Base und eines Lösungsmittelmediums durchführt.

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42. Verfahren nach Anspruch 37 (c) oder Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 50 und 150 G durchführt.
43. Verfahren nach Anspruch 37 (d), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei erhöhten Temperaturen in einem Lösungsmitte!medium durchführt.
44. Verfahren nach Anspruch 37 (d) oder 43, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 50-und 200 C durchführt.
45* Verfahren nach Anspruch 37 (e), dadurch gekennzeichnet,, dass man die Reaktion bei erhöhten Temperaturen in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Säure oder einer Lewis-Säure durchführt.
46. Verfahren nach Anspruch 37 (e) oder- 45» dadurch gekennzeichnet, da.ss man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 100 und 200⁰C durchführt.
47. Verfahren nach Anspruch 37 (-f), dadurch gekennzeichnet,

7 dass man eine Verbindung verwendet, für welche R eine Benzyl-, p-Toluolsulfonyl— oder Phenacylsulfonylgruppe oder eine solche durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Gruppe bedeutet.
48. Verfahren nach Anspruch 37 (f), dadurch gekennzeichnet,

7 dass man eine Verbindung verwendet, für welche R eine Benzylgruppe bedeutet, und die Gruppe durch ein Wasserstoffatom mittels konzentrierter Bromwasserstoffsäure bei erhöhten Temperaturen oder Natrium in flüssigem Ammoniak oder durch Hydrierung in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators und in Anwesenheit einer starken Säure ersetzt.

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49. Verfahren nach Anspruch 37 (g), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion zwischen dem Triazol und dem Halogenid in Anwesenheit eines Katalysators durchführt und das erhaltene acylierte Triazol durch Erhitzen in Anwesenheit einer Säure oder Base und in einem Lösungsmittelmedium cyclisiert.
50. Verfahren nach Anspruch 49» dadurch gekennzeichnet, dass man das acylierte Triazol-Zwischenprodukt bei einer Temperatur zwischen 50 und 150⁰C erhitzt.
51. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R in den verschiedenen Reaktionskomponenten eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Faphthylgruppe bedeutet und das erhaltene O-Azapurin-6-onderivat zu der entsprechenden Fitrophenyl- oder Nitronaphthylverbindung "nach üblichen Methoden nitriert wird.
52. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R in den verschiedenen Reaktionskomponenten eine nitrosubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet oder nach Anspruch 51-gearbeitet wird und das erhaltene 2— (nitro-subst,-Phenyl- oder ~Naphthyl)-8-azapurin-6-on zum entsprechenden 2- ( anino-sub st.-Phenyl- oder -Naphthyl)-8-azapurin-6-on nach üblichen Methoden reduziert wird.
53. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R in den verschiedenen Reaktionskomponenten eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxyphenylgruppe bedeutet und das erhaltene 8-Azapurin-6-on in die entsprechende Hydroxyphenylverbindung nach üblichen Methoden umgewandelt wird.
54. Verfahren nach einem der Ansprüche 37 bis 53, dadurch gekennzeichnet, dass ein so erhaltenes 8-Azapurin-6-on-Produkt in ein pharmazeutisch verwendbares Salz nach

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üblichen Methoden übergeführt wird.
55. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem 8-Azapurin-6-on-derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 36 und/oder zumindest einem pharmazeutisch verwendbaren Salz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug.
56. Zusammensetzungen in flüssiger.Form, geeignet zur Erzeugung von Aerosolen zur Verabreichung an Menschen, gekennzeichnet durch eine Lösung oder Suspension von zumindest einem 8-Azapurin-6-on-derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 36 und/oder zumindest einem pharmazeutisch verwendbaren Salz hiervon in einem pharmazeutisch verwendbaren flüssigen Medium und ein flüchtiges flüssiges Treibmittel.
57. Druckpackungen, die mit einem Ventil versehen sind, das ■ die Abgabe eines Aerosols ermöglicht, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Lösung oder eine Suspension von zumindest einem 8-Azapurin-6-on-derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 36 und/oder zumindest einem pharmazeutisch verwendbaren Salz hiervon in einem pharmazeutisch verwendbaren flüssigen Medium unter einem Gasdruck enthalten, der die 8-Azapurin-6-on-Lösung oder -Suspension in dem Behälter in ein Aerosol bei Freigabe durch das Ventil überführen kann.

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