DE2511599B2 - 3,7-Dihydro-5-phenyl-6-methyl- pyrrole [3,4-e] [1,4] gleich diazepin-2 (lH)-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

3,7-Dihydro-5-phenyl-6-methyl- pyrrole [3,4-e] [1,4] gleich diazepin-2 (lH)-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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Description

worin R die Methylgruppe und Ri ein Wasserstoffatom oder R ein Wasserstoffatom und Ri die Ethylgruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phthalimidoacetamidopyrrolderivat der allgemeinen Formel Il
10
15
20
R — N
CO-CH2-NR5R6
(M)
Das Verfahren wird in der Weise durchgeführt, daß man die Phthalimidoderivate in einem niedrigen Alkanol mit Hydrazin unter Rückfluß erhitzt Vorzugsweise verwendet man wasserfreies Hydrazin in einem 3-bis 3,5fac!ien molaren Überschuß. Nachdem das niedrige Alkanol entfernt ist, erhitzt man den Rückstand mit einer starken Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure, auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen wird das Phthalhydrazid, das sich durch die Abspaltung der Phthalimidogruppe gebildet hat, abfiltriert und die Lösung mit verdünntem Alkalihydroxid alkalisch gemacht. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus niedrigen Alkanolen {vereinigt.
Die neuen Pyrrolodiazepinverbindungen sind einigermaßen gut in den meisten gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln und wäßrigen sauren Lösungen löslich.
Die S-BenzoyM-glycyclaminopyrrolderivate der allgemeinen Formel Il werden im allgemeinen durch Umsetzung eines Glycylhalogenids der Formel XCOCH2-NR5Re, worin X ein Halogenatom bedeutet und die Gruppe NRsRe einen Phthalimidorest bedeutet, mit einem 3-Benzoyl-4-aminopyrrol der allgemeinen Formel 111
2Γ>
worin R und Ri die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und NR5Re einen Phthalimidorest darstellt, mit Hydrazin in einem niedrigen Alkanol unter Rückfluß erhitzt und das so erhaltene Aminoderivat der allgemeinen Formel II, worin NR5R6 die Aminogruppe ist, durch Erwärmen mit einer starken Mineralsäure cyclisiert.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen wiedergegebenen Gegenstände.
Mit heterocyclischen 5- und 6-Ringen kondensierte 1,4-Diazepine sind in der Literatur schon beschrieben [vgl. zum Beispiel Journ. Med. Chem., 8, S. 722 (1965); Monatshefte für Chemie, 104, S. 704 (1973), und Journ. Med. Chem., 16, S. 214 (1973)], jedoch umfaßt keines dieser Ringsysteme ein mit einem Pyrrolring kondensiertes 1,4-Diazepin.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Abtrennung des Phthaloylanteils und die darauffolgende intramolekulare Kondensation der Verbindung mit freier Aminogruppe ohne Isolierung der Verbindung mit freier Aminogruppe (II, NR^Re = NH2) durchgeführt werden, weil die Reaktionsbedingungen für die Abspaltung der Phthalimidogruppe auch für den Ringschluß geeignet sind.
v-, R1 NH2
R —N
(HD
worin R und Ri die vorstehenden Bedeutungen haben, hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung von «-Aminonitrilen der Formel
CN
R1-CH
NH2
mit /i-Dikctonen der Formel
H1C-CO-CH2-CO-
erhalten werden.
Die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer starken antikonvulsiven Wirksamkeit insbesondere als Antiepileptica brauchbar. Sie sind ferner wirksam als Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem, als entzündungshemmende Mittel und als Inhibitoren für die Enzyme, die die Synthese von Prostaglandinen fördern.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindung des nachfolgenden Beispiels 1 sowie des anerkannt guten Antiepilepticums 5,5-Diphenylhydantoin (vgl. A. Burger, »Medical Chemistry«, 3. Aufl., 1970, S. 1391 und 1392, Verlag Wiley Interscience) wurde nach der von E. A. Swinyard u.a. im Journ. Pharm. Exptl. Ther., 106, S. 319 (1953) beschriebenen Testmethode des maximalen Elektroschockanfalls mit Ratten ermittelt, wobei
während 300 Millisekunden ein Strom von 60 mAmp. angelegt wurde. DieToxizität wurde nach Lichtfield und Wilcoxon in Journ. Pharm. Exptl. Ther, 96, S. 99 (1949) beschriebenen Methode ermittelt
Die Versuchsergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt; sie zeigen eine deutliche Unterlegenheit der Vergleichssubstanz.
Tabelle
Verbindung ED50 LD50 Ratten)
(mg/kg) (mg/kg. Lp.
p.o. p.o. >2000
3,7-Dihydro-6,7-di-
methyl-5-phenyl-
pyrolo+[3,4-e][l,4] =
diazepin-2(lH>in		 15 >2000 260
5,5-Diphenylhydantoin
(Vergleich)		 30 >2000 Erfindung
Die folgenden Beispiele erläutern die
näher:
4(phthalimidoacetamido)-pyrrol gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und 150 ml konzentrierte Salzsäure wurden zu dem Rückstand zugegeben. Nach 1 stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert und ergab 8,5 g der gewünsch-ο ten Verbindung, die sich bei 270° C zersetzt.
Die Ausgangsverbindung 3-Benzoyl-l^-dimethyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol wurde durch Alkylierung von 3-BenzoyI-2-methyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol (das seinerseits durch Umsetzung von
is 4-Amino-3-benzoyl-2-methylpyrrol mit Phthalimidoacetylchlorid in Chloroform in Gegenwart von 1 n-Natronlauge erhalten worden war und sich bei 260° C zersetzte) mit einer äquivalenten Menge Methyliodid in Gegenwart von Natriumamid in flüssigem Ammoniak erhalten;Schmelzpunkt224°C(ausMethanol).
Beispiel 2 Beispiel 1
3,7- Dihydro-6,7-dimethyl-5-pheny l-pyrrolo[3,4-e] =
[1,4]diazepin-2-(1 H)-on
Zu einer Lösung von 7 g wasserfreiem Hydrazin in 35OmI Methanol wurden 27 g 3-Benzoyl-1,2-dimethylpyrrol[3,4-e]=[ 1,4]diazepin-2-( 1 H)-on
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-Benzoyl-5-ethyl-2-methyl-4-(phthaliinidoacetamido)-pyrrol (F. = 298 bis 300°C) hergestellt. Sie schmilzt bei 2900C unter Zersetzung. Die Ausbeute betrug 53%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. ßJ-Dihydro-S-phenyl-ö-methyl-pyrrolo-[3,4-e]=[l,4]diazepin-2nH)-one der allgemeinen Formel I
R-N
(D
DE2511599A 1974-03-20 1975-03-17 3,7-Dihydro-5-phenyl-6-methyl- pyrrole [3,4-e] [1,4] diazepin-2 (lH)-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2511599C3 (de)

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