DE2261009A1

DE2261009A1 - Neue isochinolinderivate

Info

Publication number: DE2261009A1
Application number: DE2261009A
Authority: DE
Inventors: Philip Knowles; Stuart Marshall; David Pain; Kenneth Wooldridge
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1971-12-13
Filing date: 1972-12-13
Publication date: 1973-06-20
Also published as: ZA728073B; DK138744B; CA963468A; CH561213A5; FR2163522B1; US3847919A; GB1367146A; AT320643B; DK138744C; SE399069B; AU467622B2; JPS4864100A; BE792648A; AU4885972A; NL7216854A; FR2163522A1

Description

Neue Isochinolinderivate

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch verwendbare Isochinolinderivate und Salze von diesen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.

Die erfindungsgemässen Isochinolinderivate sind 1,2,3-Triazolo-/¥' ,5' :4,5,7pyrimido/2,l-a7isochinolin-8-one der allgemeinen Formel

(in der das Symbol R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten in der 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Stellung der Formel, vorzugsweise in der 2-, 3- oder 5-Stellung, bedeutet, der eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methoxygruppe, oder eine Benzylgruppe sein kann), die Eigenschaften ^aufw^^e _a ⁿ _ii^di^:iif /^s<ff A} ^der> Chemotherapie,insbeson-

dere der Chemotherapie von allergischem Asthma, verwendbar machen.

Es sei bemerkt, dass die Verbindungen der Formel I Tautomerie aufweisen, so dass das Wasserstoffatom, das an den Stickstoffatom in der 11-Stellung dargestellt ist, an irgendeinem der Stickstoffatome in den 9"» 10-, 11- und 12-Stellungen oder an dem Sauerstoffatom» das an dem Kohlenstoffatom in der 8-Stellung gebunden ist, gebunden sein kann, und dass alle diese beschriebenen Formen in grösserem oder geringerem Ausmass vorliegen können und sich in einem dynamischen Gleichgewichtszustand untereinander befinden. Ausserdem kann in gewissen Fällen der Substituent R zu einer optischen Isomerie beitragen. Die Erfindung umfasst alle diese Formen.

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch verwendbaren Basen. Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Salze" sind Salze zu verstehen, deren Kationen gegenüber dem Organismus bei Verwendung in therapeutischen Dosen verhältnismässig unschädlich sind, so dass die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der Stammverbindungen der allgemeinen Formel I nicht durch Nebenwirkungen, die den Kationen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Zu geeigneten Salzen gehören die Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, und Ammoniumsalze und Salze von starken Aminen, von denen bekannt ist, dass sie pharmazeutisch verwendbar sind, wie beispielsweise Äthylendiamin.

Pharmazeutisch verwendbare Salze können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit der geeigneten Base, d.h. einer Base, wie sie zuvor beschrieben wurde, durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden, beispielsweise bei erhöhter Temperatur mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter anschliessender Umkristallisation des so gebildeten Salzes aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem hydroxylischen Lösungsmittel, z.B. Wasser oder einem niedrigen Alkanol, gegebenenfalls zusammen mit einem Di-niedrig-alkylather, wie beispielsweise Diäthyläther, hergestellt werden. Die Angabe "niedrig", wie sie hier, für Alkanole und Alkylgruppen verwendet wird, bedeutet, dass das

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ORiGfMAL

Älkanol oder die Alkylgruppe höchstens 4 Kohlenstoffatome enthält .

Es sei bemerkt, dass hier, wenn auf die Verbindungen der Formel I Bezug genommen wird, auch, sofern die Ausführungen es erlauben., die Salze der Verbindungen der Formel I einbezogen sein sollen, insbesondere bezüglich der pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Die erfindungsgemässen Isochinoline besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Eigenschaften, die für die Behandlung von Atmungsstörungen von Wert sind, die sich durch die Wirkung von gewebe-gebundenen Antikörpern mit spezifischen Antigenen manifestieren, wie beispielsweise allergisches Bronchialasthma.

Bei pharmakologischen Prüfungen unterdrücken die neuen Verbindungen die passive cutane anaphylaktische Reaktion (PCA), die aus der Kombination von gewebe-gebundenen reaginischen Antikörpern mit dem geeigneten antigenen Material (Reagin-Allergen-Kombination genannt) resultiert und in einer Weise durchgeführt wird, die der von Ogilvie /Nature (Lond.)* (196*0, 204, 91-92; Immunology, (1967), jL2_, 112-131,7 beschriebenen im wesentlichen ähnlich ist. Bei der zur Prüfung dieser Verbindungen verwendeten Methode wurden Sera aus Ratten erhalten., die mit Larven des Nematodenparasiten Nippostrongylus brasiliensis infiziert worden waren. Infolge der Parasiteninfektion werden Reagin-Antikörper in dem Wirttier gebildet und finden sich in den aus solchen Tieren entnommenen Sera. Andere nicht-infizierte Ratten erhielten intradermale Injektionen geeigneter Verdünnungen solcher Sera und 48 Stunden später intravenös das allergenische Material zusammen mit Evans¹' Blaufarbstoff.

Das allergenische Material bestand aus der nach Zentrifugieren von Homogenaten von ausgewachsenen Würmern Nippostrongylus brasiliensis, die in Tyrode-Lösung mazeriert worden waren, erhaltenen überstehenden Flüssigkeit. Die Stellen der PCA-Reaktionen wurden durch Austreten von Evans' Blaufarbstoff aus der Zirkulation in

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diejenigen Bereiche infolge einer erhöhten Kapillarpermeabilität, bedingt durch die Freisetzung biologisch aktiver Substanzen aus Zellen, in denen eine Reagin-Allergen-Kombination erfolgt war, sichtbar gemacht. Die neuen Verbindungen vermochten bei intravenöser Verabreichung an Ratten kurz vor der Injektion von Allergen bei Dosen von beispielsweise 0,01 bis 20 mg/kg oder bei oraler Verabreichung 15 oder ^5 Minuten vor der intravenösen Injektion von Allergen bei Dosen von beispielsweise 0,5 bis 200 mg/kg, die Entwicklung der Reaktion zu verhindern.

Bei einer pharmakologischen Prüfung in vitro inhibieren die neuen Verbindungen die Freisetzung von Histamin aus passiv sensitiviertem menschlichem Lungengewebe, das mit Antigen inkubiert war. Bei der verwendeten Methode wurde makroskopisch normales menschliches Lungengewebe, das durch chirurgische Eingriffe erhalten war, über Nacht bei Zimmertemperatur in Blutserum (verdünnt mit Tyrode-Lösung) inkubiert, das von asthmatischen Patienten erhalten war, die gegenüber der Hausmilbe Dermatophagoides farinae empfindlich waren. Am Ende dieser Sensitivierungszeitspanne wurde das Gewebe von Serum freigewaschen (mittels Tyrode-Lösung) und in aliquote Anteile geteilt. Die aliquoten Anteile wurden in Tyrode-Lösung von 37⁰C suspendiert. Jeder Anteil wurde dann entweder mit einer Lösung einer der neuen Verbindungen in Tyrode-Lösung oder mit Tyrode-Lösung allein als Kontrolle behandelt. Unmittelbar danach wurde jedes Gemisch mit einem Antigen, das aus einem Extrakt von Dermatophagoides farinae bestand, als Reaktionsmittel behandelt, und das Gemisch wurde bei 37°C 20 Minuten gelinde geschüttelt. Die überstehende Flüssigkeit wurde dann entfernt, und das Lungengewebe wurde in Suspension in Tyrode-Lösung in einem siedenden V/asserbad 5 Minuten erhitzt. Das in die überstehende Flüssigkeit während der Behandlungszeitspanne freigesetzte Histamin, und das anschliessend beim Erhitzen freigesetzte Histamin wurden fluorimetrisch bestimmt. Der Prozentsatz des gesamten Gewebe-Histamins, das durch Antigen-Reaktion in Anwesenheit oder in Abwesenheit der neuen Verbindungen freigesetzt wurde, und somit die prozentuale Inhibierung der Histaminfreisetzung durch die neuen Verbindungen wurde berechnet. Die neuen Verbindungen bewirkten Inhibierungen der Histaminfrei-

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BADORiGlNAL

setzung von beispielsweise 20 bis Ho JS, wenn sie in Konzentrationen von beispielsweise 0,2 bis 20 /ug/ml vorhanden waren.

Bei biologischen Prüfungen inhibieren die neuen Verbindungen die Hydrolyse von cyclischem Adenosin-3",5^e-monophosphat (cyclisches AMP) zu Adenosin-5^!-monophosphat durch cyclisch^'>5'-Nucleotid-Phosphodiesterase von menschlichen Lungenmikrosoraen. In einem Test, der im wesentlichen in einer Weise durchgeführt wurde, die der von G. Brooker, L.J. Thomas und M.M. Appleman, Biochemistry, 1968, £, (12), Ί177* beschriebenen entsprach, wurde das durch die Wirkung von Mikrosomen von menschlichem Lungengewe.be aus cyclischem H-AMP erhaltene H-Adenosin-5°-monophosphat in H-Adenosin und Phosphat mittels 5'-Nueleotidase übergeführt. Zur Adsorption von unverändertem cyclischem H-AMP wurde Anionenaustauseherharz Dowex 2-X8 verwendet und so die Enzymreaktion beendet, und das ^H-Adenosin in Lösung wurde durch Szintillationszählung gemessen.

Bei der angewendeten Methode wurde ein Gemisch (0,20 ml), bestehend aus Mikrosomen, die aus makroskopisch normalem menschlichem Lungengewebe hergestellt waren, das durch Operationen erhalten wurde, cyclischem "Ή-ΑΜΡ (10 ' Mol), Magnesiumsulfat (5 mMol), 5'-Nucleotidase (0,1 mg) und einer erfindungsgemässen Verbindung, enthalten in einem Trishydroxymethylmethylammoniumhydrochlorid-Puffer (0,1 m, pH 7,5) 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Enzymreaktion wurde dann durch Zugabe von Anionenaustauscherharz Dowex 2-X8 (0,5 g) beendet, und die Szintillationsflüssigkeit (10 ml einer 0,5 ?igen Lösung von 2,5~Dxphenyloxazol in einem 1:2-Gemisch von Triton X-100 und Toluol) wurde zugegeben und das ^H-Adenosin wurde durch Zählen der durch Tritium (^H) erzeugten Szintillation gemessen. Die Bestimmung wurde unter Verwendung verschiedener Konzentrationen der neuen Verbindungen der Formel I wiederholt und mit dem in Abwesenheit der neuen Verbindungen erhaltenen Ergebnis verglichen.

Die neuen Verbindungen bewirkten eine 50 $ige -Inhibierung der durch die Phosphodiesterase bewirkten Hydrolyse bei Konzentrationen von beispielsweise 5.10~ bis 5.10 m.

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Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel

II

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, und, falls das Symbol eine Alkyl-, Alkoxy- oder Benzylgruppe bedeutet, sich der Substituent an dem Kohlenstoffatom in der 7-, 8-, 9~, 10- oder 11-Stellung der Formel befindet, durch Einwirkung einer Quelle für salpetrige Säure, beispielsweise eines Nitrits eines Alkalimetalls, z.B. Natriumnitrit oder Kaliumnitrit, zusammen mit einer Säure, beispielsweise verdünnter Salzsäure, bei einer Temperatur in der Nähe oder unterhalb Zimmertemperatur, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 30⁰C, hergestellt.

Verbindungen der Formel II können beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

III

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit geeigneten Reduktionsmitteln, beispielsweise Natriumdithionit in Wasser,oder einem-wässrigen niedrigen Alkanol, z.B. wässrigem Äthanol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, z.B. Triäthylamin, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel II können auch durch Reduktion von V er-

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bindungen der allgemeinen Formel

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N=N-Ar

IV

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar eine Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, darstellt, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumdithionit in Wasser, oder einem wässrigen niedrigen Alkanol, z.B. wässrigem Äthanol, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel III können durch Nitrosierung von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Quelle für salpetrige Säure, beispielsweise einem Nitrit, eines Alkalimetails, z.B. Natrium- oder Kaliumnitrit, zusammen mit einer Säure, beispielsweise verdünnter Salzsäure oder wässriger Essigsäure, vorzugsweise als Reaktionsmedium, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel V können beispielsweise durch Umsetzung
von Ammoniak mit Verbindungen der allgemeinen Formel

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VI

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Halogenatom, beispielsweise ein Chloratom, darstellt, vorzugsweise bei
erhöhten Temperaturen, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel VI können beispielsweise durch Umsetzung
geeigneter Halogenierungsmittel,(z.B. Phosphoroxychlorid) mit Verbindungen der allgemeinen Formel

VII

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel VII können durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden, beispielsweise derjenigen von H. Kanekp und K. Natsuka, J.Pharm.Soc. (Japan), 8£, (1969), 6^9, oder durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

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in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, und, falls das, Symbol eine Alkyl-, Alkoxy- oder Benzylgruppe darstellt, der Substituent sich an dem Kohlenstoffatom in der l\-, 5-> 6-, 7" oder 8-Stellung der Formel befindet, mit Diäthylmalonat, vorzugsweise¹ bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 170 bis 190⁰C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diphenyläther, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel VIII können durch Anwendung oder Anpassung üblicher Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von Natriumamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

IX

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Toluol, und bei erhöhter Temperatur, z.B. der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs, „ -

Verbindungen der Formel IV können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NC

^CH-N=N-Ar ^x

ο /

R^OOC '

in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt und R eine Alkylgruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthylgruppe, darstellt, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 170 bis 190⁰C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diphenyläther, hergestellt werden.

Unter dem Ausdruck "übliche Methoden", wie er hier verwendet wird,

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sind Methoden zu verstehen, die bisher angewendet oder in der Literatur beschrieben wurden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Herstellung der neuen erfindungsgemässen Verbindungen.

Beispiel 1

9,0 g Natriumnitrit wurden zu einem Gemisch von 250 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml Wasser bei 0⁰C zugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 12,5 g 2,3-Diaminopyrimido/lf,l-a7isochinolin-4-on in kleinen Anteilen innerhalb von 30 Minuten zugesetzt, während die Temperatur bei O⁰C gehalten wurde. Eine weitere Menge von 9,0 g Natriumnitrit wurde dann zugesetzt, und das Gemisch wurde bei O⁰C weitere 30 Minuten und dann bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die ausgefallene gelbe Pestsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in verdünnter wässriger Ammoniaklösung gelöst. Nach Klärung mit Aktivkohle wurde die Lösung mit Eisessig angesäuert. Die Pestsubstanz wurde abfiltriert und aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 8,2 g 1,2,3-Triazolo/?¹,5':4,£7pyrimido/2,l-a7isQChinolin-8-on vom P 5 307 bis 3O9°C in Form einer blasscremefarbenen Pestsubstanz.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2,3-Diaminopyrimido_/i?,l-a7isochinolin-lJ-on wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 13,7 g 2-Amino-3-nitrosopyrimido/2,l-a7isochinolin-4-on, 15 ml Triäthylamin, 23,5 ε Natriumdithionit und 300 ml Wasser wurde unter Rühren bei 60 bis 70 C 1 Stunde erhitzt. Eine weitere Menge von 6 g Natriumdithionit wurde zugegeben und das Gemisch, weitere 3 Stunden bei 60 bis 70⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die gelbe Pestsubstanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 12,7 g rohes 2,3-Diaminopyrimido^7l~a7isochinolin-'l-on, das zur Verwendung in der nächsten Herstellungsstufe rein genug war. Durch Umkristallisation eines aliquoten Anteils

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aus Dimethylformamid wurde eine reine Probe erhalten, die unter 36O⁰C nicht schmolz.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2-Amino-3-nitrosopyrimido^2,l-aTisochinolin-Jj-on wurde wie folgt hergestellt:

13*8 g 2-Aminopyrimido£2%l-a7isochinolin-ⁱJ-on wurden in I80 ml siedendem Eisessig gelöst. I80 ml Wasser wurden zugegeben., und eine Lösung von 9,3 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser wurde zu der erhaltenen Suspension bei 60 bis 70⁰C während 20 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei 60 bis 70⁰C gerührt, abgekühlt und filtriert. Die erhaltene grüne Pestsubstanz wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert und lieferte 10,2 g 2-Amino-3~nitrosopyrimido/^jl-aTisochinolin-^-on vom P = 267 bis 268⁰C (Zers.)

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2-Aminopyrimido/^_Jl-a7isochinolin-4-on wurde wie folgt hergestellt:

23 g 2-Chlorpyrimido/2,l-a7isochinolin-i{-on wurden in 350 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Äthanol suspendiert und in einem verschlossenen Gefäss 5 Stunden bei l40°C erhitzt. Hach Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand gut mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt I¹1,5 g 2-Aminppyrimido/2_sl-a7isochinolin-i|-on vom P = 29¹I bis 296⁰C in Form einer cremegelben Pestsub.stanz.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2-Chlorpyrimido/2,l-a7isochinolin-i|-on wurde wie folgt hergestellt:

72 g Pyrimido/2,l-a.7isochinblin-2,i|(3H)-dion /hergestellt nach der von H. Kaneko und K. Natsuka, J.Pharm.Soc. (Japan), 8£, (1969)* 6Ί9, beschriebenen Methode/ wurden in 225 ml Phosphorylchlorid suspendiert, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. 2 1 Eiswasser wurden zu dem Rückstand zu-

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gegeben, und das Gemisch wurde durch Zugabe von wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die ausgefallene gelbe Pestsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt *I5 g 2-Chlorpyrimido/2~,l-a7-ieochinolin-^-on vom P = 195 bis 197°C in Form von gelben Nadeln.

Beispiel 2

0,2 g Natrium wurden in 50 ml Methanol gelöst, und die erhaltene Lösung von Natriummethylat wurde unter Rühren mit 0,5 g 1,2,3-TriazoloA"·,5':^,57pyrimidoA2,l-a7isochinolin-8-on (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) behandelt. Wenn nach einigen Minuten die Lösung klar wurde, wurde das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 15 ml Äthanol behandelt, und das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Äthanol gewaschen und lieferte 0,2 g Natriumsalz von 1,2,3-Triazolo/If¹,5^f :4,57pyrimido/2,l-a7isochinolin-8-on, das unter 36O°C nicht schmolz.

Beispiel 3

7,0 g Natriumnitrit wurden zu einem Gemisch von 100 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser von O⁰C zugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden Ί,5 E 2,3-Diamino-lO-methoxypyrimido-

¹I-On in kleinen Anteilen innerhalB von 30 Minuten zugesetzt, während die Temperatur bei O⁰C gehalten wurde. Eine weitere Menge von 7,0 g Natriumnitrit wurde dann zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei 0 C und dann 2k Stun den bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefallene Pestsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in heisser verdünnter wässriger Ammoniaklösung gelöst. Nach Klären mit Aktivkohle wurde die" Lösung mit Eisessig angesäuert. Die erhaltene nicht ganz weis se Pestsubstanz wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 3,2 g 2-Methoxy-l,2,3-triazolo/T', 5': **»57pyrimido/2,l-a7isochinolin-8-on vom P = 302 bis 3O6°C (Zers.) Elementaranalyse:

Berechnet: C = 58,5 H = 3,Ί N= 26,2 % Gefunden: 58,2 3,5 25,8 %

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Das als, Ausgangsmaterial bei der obigen. Herstellung verwendete; 2,^^Diamino-lO-methoxypyrimidoy2, l-a/isochinolin-^-on wurde nach einer der folgenden Methoden hergestellt: . _{; :} -

(a) 44 g ^-^

lin-4-on wurden in 600 ml Dimethylformamid bei 100⁰C gelöst, und die Lösung wurde dann unter Rühren mit einer Lösung von 88 g Natriumdithionit in 600ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei SO C gerührt und dann mit einer weiteren Menge von 44 g Natriumdithionit behandelt, .und $0 Minuten unter Rückfluss ^: erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch zu 3 1-Wasser zugegeben und über Nacht stehengelassen. Die erhaltene bräunliche -kristall line Pestsubstanz wurde abfiltiert, aufeinanderfolgend mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 22 g rohes 2,3'-Diaπιino-10-methoxypyrimido/2',l-a7isochinolin-4■Όn, das unter 36O⁰C nicht schmolz und zur Verwendung als Ausgangsmaterial bei der nächsten Stufe ausreichend rein wa^r,

(b) Eine Suspension von 5*6 g 2-Amino~10-methoxy-3-nitrosopyrimido/2,l-a7isochinolin-4-on in 15O ml Wasser wurde unter Rühren mit 7*5 g Natriumdithionit behandelt. Das Gemisch wurde dann eine Stunde bei 70⁰C erhitzt und gerührt, mit einer weiteren Menge von 3,0 g Natriumdithionit behandelt und weitere 3 Stunden bei 70⁰C gerührt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, und die gelb-braune Festsubstanz wurde abfiltriert, aufeinanderfolgend mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt. 4,5 g rohes 2,3-Diamino-10-methoxypyrimido/2,l-a7isochinolin''²<-on, das unter 36O⁰C nicht schmolz und rein genug zur Verwendung als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe war. .

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung (a) verwendete 2-Amino-10-methoxy-3-phenylazopyrimido_/2",l-a7isochinolin-4-on wurde wie folgt hergestellt;

Ein Gemisch von 45 g l-Amino-7-methoxyisochinolin und 57 g Äthylphenylazocyanoacetat in 900 ml Diphenyläther wurde .unter Rühren 24 Stunden bei 18O°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt,,

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mit 1 1 Diäthyläther verdünnt und im Kühlschrank übe*· Nacht ,.i gelassen· Die erhaltene Pestsubstanz wurde abfiltriert» mit pi? . , äthyläther gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 45 g 2-Amino-10-methoxy-3-phenylazopyrimido^?_fl-a7isochinolin-4-on vom P = 255 bis 257°C. ^

Elementaranalyse.:

Berechnet: C - 66,1 H = 4,4 N= 20,3 % Gefunden: 65,7 4,4 20,2 %

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-7-methoxyisochinolin wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 204 g 7-Methoxyisochinolin in 1 1 trockenem Toluol wurde innerhalb von 2 Stunden zu einem unter Rückfluss unter Stickstoff erhitzten kräftig gerührten Gemisch von 102 g frischem Natriumamid und 3 1 trockenem Toluol zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren weitere 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt» dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 1 1 Wasser behandelt, um den gebildeten Komplex zu zersetzen, und dann langsam mit Salzsäure behandelt, bis ein pH-Wert von 1 erreicht war. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde die wässrige Schicht abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit 200 ml 2n-wässriger Salzsäure gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit wässriger 50 %iger Natriumhydroxydlösung bis zur Alkalinität behandelt. Das erhaltene öl wurde dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch von Petroläther (Siedebereich: 60 bis 80⁰C) und Benzol (4:1 Vol./ Vol., 1 1) behandelt, unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die erhaltenen schmierigen braunen Kristalle wurden dann mit wässriger 2n-Salpetersäure bei der Rückflusstemperatur extrahiert, und der heisse Extrakt wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und abkühlen gelassen- Die erhaltene Pestsubstanz wurde in einer minimalen Menge von heissem Wasser gelöst und die Lösung mit wässriger 50 iiger Natriumhydroxydlösung bis zur Alkalinität behandelt und filtriert, Man erhielt 45 g l-Amino-7-methoxyisochinolin, das zur Verwendung als Ausgangsmaterial rein genug war. Eine kleine Menge wurde aus Benzol umkristal-

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lisiert und lieferte eine Probe von i-Amino-7-methoxyisochinolin vom F = 137,5 bis 139°C.

Elementaranalyse:

Berechnet: C= 69,0 H = 5,8 N = 16,1 % ■ ■

Gefunden: 69,3 5,8 16,0 %

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung (b) verwendete 2-Amino-10-methoxy-3-nitrosopyrimido/2,l-a7isochinolin-4-on wurde wie folgt hergestellt:

8,8 g 2~Amino-10-methoxypyrimido/2,l-a7isochinolin-4-on wurden in 100 ml siedendem Eisessig gelöst und dann mit 100 ml Wasser behandelt, wobei die Temperatur auf 70⁰C gebracht wurde. Die erhaltene Suspension wurde bei 70 C gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 9 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser während 30 Minuten be-· · handelt, wobei eine gelbgrüne Festsubst'anz gebildet wurde. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 70⁰C gerührt und dann abkühlen gelassen. Die Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid, das eine kleine Menge Wasser enthielt, umkristallisiert. Man erhielt 6 g 2-Amino-10-methoxy-3-nitrosopyrimido/J,l-a7isochinolinl|-on vom F = 270 bis 271⁰C (Zers.).
Elementaranalyse:

■Berechnet: C= 57,8 H = 3,7 N= 21,8 % Gefunden: 57,¹I 3,8 21,0 %

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2-Amino-10-methoxypyrimido/2',l-a7isochinolin-4-on wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 11,1 g 2-Chlor-10-methoxypyrimido/^2,l-a/isochinolin-JJ-on und einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Äthanol (200 ml) wurde unter Schütteln bei l40°C in einem geschlossenen Gefäss 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die erhaltene Festsubstanz wurde in 100 ml wässriger 2n-Essigsäure suspendiert und gerührt, und die Festsubstanz wurde abfiltriert» Man erhielt so 9,2 g 2-AminolO-methoxypyrimido^jl-a/isochinolin^^-on, das zur Verwendung als

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Ausgangsmaterial in der nächsten Stufe ausreichend rein war. Eine ' kleine Menge wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert und lieferte eine Probe von 2-Amino-10-methoxypyrimido/?_il-a7isochinolin-Ί-οη vom P = 271 bis 272⁰C.
Elementaranalyse:

Berechnet: C = 64,7 H = 1,6 N = 17,6 % Gefunden: 64,3 4,6 17,6 %

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2-Chlor-10-methoxypyrimido/?,l-a7isochinolin-¹l-on wurde wie folgt hergestellt:

Eine Suspension von 17*5 g lO-MethoxypyrimidoAJFjl-a/isochinolin-2,¹l(3H)-dion in 100 ml Phosphoroxychlorid wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum aus der erhaltenen Lösung entfernt, und die zurückbleibende Festsubstanz wurde mit 200 ml Eiswasser und dann mit festem Natriumbicarbonat bis zur Neutralität behandelt. Die Pestsubstanz wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid, das ein wenig Wasser enthielt, umkristallisiert. Man erhielt 11,1 g 2-Chlor-lO-methoxypyrimido/fjl-a/isochinoiin-'l-on vom F = 200 bis 200,5⁰C. Elementaranalyse:

Berechnet: C s 60,0 H = 3,5 N= 10,8 Cl * 13,7 % Gefunden: 59,9 3,5 10,8 13,¹J %

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 10-Methoxypyrimido/2,l-a7isochinolin-2,M3H)-dion wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 35 g l-Amino-7-methoxyisochinolin (hergestellt wie oben beschrieben) und 32 ml Diäthylmalonat in ¹IOO ml Diphenyläther wurde 2¹I Stunden bei l80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden ¹IOO ml Chloroform zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 2¹I Stunden stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und aus Dimethylformamid, das ein wenig Wasser enthielt, (mit Hilfe von Aktivkohle) umkristallisiert. Man erhielt 23 g 10-Methoxypyrimido/^2,l-a.7-

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isochinolin-2,4(3H)-dion vom P = 294 bis 296⁰C (Zers.). Beispiel 4

Ein Gemisch von IO ml konzentrierter Salzsäure und 10 ml Wasser wurde bei O⁰C unter Rühren mit 0,63 S Natriumnitrit und dann mit 0,63 g 2,3-Diamino-7-benzylpyrimido/^2,l-a7isochinolin-¹l-on in kleinen Anteilen während 30 Minuten und dann mit einer weiteren Menge von 0,63 g Natriumnitrit behandelt. Nach weiterem 30-minütigem Rühren bei 0⁰C wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 24 ,Stunden gerührt. Die erhaltene Pestsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem grossen Volumen heisser wässriger Ammoniaklösung gelöst. Die heisse Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert, und das Piltrat wurde mit Eisessig angesäuert und 24 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Durch Umkristallisation der erhaltenen Pestsubstanz aus einem grossen Volumen Äthanol erhielt man 0,2 g 5-Benzyl-l,2,3-triazolo/J^f ,5' :4,57-pyrimido/2,l-a7isochinolin-8-on vom P = 280 bis 282⁰C (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Diamino~7-benzylpyrimido-/2,l-a7isochinolin-4-on wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 1,Og 2-Amino-7-benzyl-3-phenylazopyrimido/2,l-a7-isochinolin-4-on in 10 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren bei 100⁰C mit einer Lösung von 0,87 g Natriumdithionit in 10 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 70⁰C gerührt und dann mit einer weiteren Menge von 0,87 g Natriumdithionit behandelt. Nach Erhitzen unter Rückfluss für eine weitere Stunde wurde das Gemisch abgekühlt und die Festsubstanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,63 g 2,3-Diamino-7-benzylpyrimido/2,l-a7isochinolin-4-on, das zur Verwendung als Ausgangsmaterial in der nächsten Stufe ausreichend rein war. Eine kleine Probe wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert und lieferte eine Probe von 2,3~Diamino-7-benzylpyrimido/2",l-a7isochinolin-4-on vom P = 229 bis 231⁰C.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete

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2-Amino-7-benzyl-3-phenylazopyrimido/2,l-a7isochinolin-¹i-on wurde wie folgt hergestellt: <

Ein Gemisch von 5»O g l-Amino-Jj-benzylisochinolin und M,65 S Kthylphenylazocyanoacetat in 100 ml Diphenyläther wurde unter Rühren 24 Stunden bei l80°C erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 250 ml Diäthyläther verdünnt und über Nacht stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit 100 ml Benzol behandelt und unter Rückfluss erhitzt, erneut abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Man erhielt 3,27 g 2-Amino-7-benzyl-3-phenylazopyrimido-/5,l-a7isochinolin-H-on vom P = 252 bis 25¹I⁰C (Zers.). Elementaranalyse:

Berechnet: C = 7*4,0 H = 1,7 N = 17,3 % Gefunden: 73,6 1,7 17,2 Ji

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete l-Amino-^-benzylisochinolin wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 5,6 g frischem Natriumamid und 220 ml trockenem Toluol wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt und tropfenweise während 30 Minuten mit einer Löaung von 12,¹I g JJ-BenzylisocMnolin /hergestellt wie von Burrows and Burrows, J.Org. Chem., 28_, 1180 (I963) beschrieben/ in 100 ml Toluol behandelt und weitere 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 100 ml Wasser behandelt, um den gebildeten Komplex zu zersetzen. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert und mit Material vereinigt, das durch Abtrennung der Toluolschicht von dem Piltrat, Abkühlen in einem Kohlendioxyd/Aceton-Bad, Abfiltrieren der gebildeten Pestiub3tanz und Waschen dieser Pestsubstanz mit 30 ml Diäthyläther während 15 Minuten erhalten war. Die vereinigten Pestsubstanzen wurden aus Benzol umkristallisiert und lieferten 6,0 g l-Amino-4-benzylisochinolin vom P = l40 bis l42°C. Elementaranalyse:

Berechnet: C s 82,0 H = 6,0 N= 12,0 % Gefunden: 82,1 6,0 11,8 JE

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Beispiel 5

1,2 g 2,3-Diamino-9-methylpyrimido/l',l-a.7isochinolin-¹l-on wurden in Anteilen zu einem Gemisch von 35 ml konzentrierter Salzsäure, 35 ml Wasser und 1,0 g Natriumnitrit bei O⁰C unter Rühren zugegeben. Eine weitere Menge von 1,2 g Natriumnitrit wurde dann zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei O⁰C und dann 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in einem Kühlschrank abgekühlt und die erhaltene braune Pestsubstanz abfiltriert, gut mit Wasser gewasdien und in siedender wässriger 2n-ArmcnJaklösung gelöst. Die heisse Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Eisessig angesäuert. Die gebildete Pestsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Man erhielt 0,2 g 3-Methyl-l,2,3-triazolo/J¹,5':4,5/pyrimido/2,l-aTisochinolin-8-on vom P * 309,5 bis 311,5⁰C.
Elementaranalyse':

Berechnet: C = 62,2 H = 3,6 N= 27,9 % Gefunden: 62,3 3,6. 27,6 %

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2,3-Diamino-9-methylpyrimido/2,l-a7isochinolin-ⁱl-on wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 1,65 g 2-Amino-9-methyl-3~phenylazöpyrimido/2~,l-a7-isochinolin-*l-on in 30 ml Dimethylformamid wurde bei 100⁰C mit einer Lösung von 3,5 g Natriumdithionit in 30 ml V/asser behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde "bei 100⁰C erhitzt, mit einer weiteren Menge von 3,5 g Natriumdithionit behandelt und dann 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde anschliessend in 250 ml Wasser gegossen und im Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Die erhaltene Pestsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte 1,2 g 2;3-Diamino-9-methylpyrimido/2,l-a7-isoehinolin-ty-on, das zur Verwendung als Äusgangsmaterial in der nächsten Stufe ausreichend rein war.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete

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2-Amino-9-ntethyl~3-plienylazopyrimido/^2,l-aJisochinolin-M-on wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 1,58 g l-Amino-6-methylisochinolin und 2,17 g Athylphenylazocyanoacetat in 20 ml Diphenyläther wurde 18 Stunden bei l80°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und mit 80 ml Diäthyläther verrieben, und die erhaltene braune Pestsubstanz wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation dieser Pestsubstanz aus Dimethylformamid mit Hilfe von Aktivkohle und anschliessendes aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther und Trocknen im Vakuum erhielt man 1,11 g 2-Amino-9-methyl-3-phenylazopyrimido/2,l-a7-isochinolin-Ί-οη vom P = 305 bis 3O7°C.
Elementaran?,lyse:

Berechnet: C = 69,3 H = H,6 N= 21,3 % Gefunden: 68,7 Ί,5 21,7 %

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete l-Amino-6-methylisochinolin wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 1,05 g 6-Methylisochinolin in 10 ml trockenem Toluol wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 0,42 g Natriumamid in 75 ml trockenem Toluol unter Rückfluss und unter einem Stickstoff strom zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde weitere k 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, vorsichtig unter Stickstoff mit 5 ml Wasser be¹ handelt, um den gebildeten Komplex zu zersetzen, und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, abgekühlt und durch Zugabe einer wässrigen 50 Jtigen Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Die gebildete braune Pestsubstanz wurde "abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 0,75 g rohes l-Amino-6-methylisochinolin. Dieses Rohprodukt wurde mit Petroläther (Siedebereich: 60 bis 80°C) verrieben, und das ungelöste feste Material wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Petroläther (Siedebereich: 60 bis 80⁰C) und Benzol umkristallisiert. Man erhielt so 0,25 g l-Amino-6-methylisochinolin vom F = 130 bis 131°C.

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Elementaranalyse:

Berechnet: G = 75,9 H = 6,1* N = 17,7 *

Gefunden: 75,9 6,4 17,1 % .

Beispiel 6

Eine Suspension von 0,47 g 1,2,3-Triazolo/f¹,5' :4,57pyrimido/2,l-a7-isochinolin-8-on in 75 ml trockenem Methanol wurde, mit 2,7 g Äthylendiamin behandelt, und das Gemisch wurde 7 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die so gebildete blassgelbe Lösung wurde heiss filtriert, im Vakuum auf ein Volumen von 25 ml eingeengt, mit 200 ml Diäthyläther verdünnt und über Nacht stehengelassen. Die blassgelbe Pestsubstanz wurde dann abfiltriert, gut mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 0,46 g Äthylendiaminsalz von 1,2,3-Triazolo/J' ,5' :4,57pyrimido/2,l-a7isochinolin-8-on. Das .' Material wurde dann aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei man eine reinere Probe des Äthylendiaminsalzes von 1,2,3-TrIaZoIoZ¹T¹,5' :4,j>7pyrimido£l?,l-a7isochinolin-8-on (0,28 g) vom P = 26l bis 262°C erhielt, von dem angenommen wird, dass eine Stöchiometrie von 4 Mol Isochinolinderivat zu 3 Mol Äthylendiamin vorliegt.
Element ar analyse: C₁₂H₇Nf-O^M C₂HgNg
Berechnet: C = 57,8 H =4,0 N = 30,8 % Gefunden: 57,5 4,2 30,9 %

Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäsaen Verbindungen normalerweise oral, sublingual, nasal, rectal oder parenteral verabreicht.

Zu festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist die aktive Verbindung oder sind die .aktiven Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure

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oder Lactoseι vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie es übliche Praxis ist, andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, enthalten. Zu flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise verwendet werden, wie beispielsweise Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie beispielsweise Netzmittel und Suspendiermittel, Süssstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe, Aromastoffe, Parfüms und Konservierungsmittel, enthalten. Zu erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie beispielsweise Gelatine, die die wirksame Verbindung oder die wirksamen Verbindungen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipientien enthalten.

Verbindungen, die sich zur sublingualen Verabreichung eignen, sind sich verhältnismässig langsam lösende Tabletten, die die wirksame Verbindung oder die wirksamen Verbindungen enthalten und neben inerten Verdünnungsmitteln, wie sie üblicherweise verwendet werden, Süssstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe, Aromastoffe, Par-.funs und Konservierungsmittel enthalten können.

Zu festen Zusammensetzungen zur rectalen Verabreichung gehören Suppositorien, die in üblicher Weise zubereitet sind und die wirksame Verbindung oder die wirksamen Verbindungen enthalten.

Zu erfindungsgemässen Präparaten sur parenteralen Verabreichung gehören sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen >dtr Emulsionen. Beispiele für nichtwässrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche UIe, wie beispielsweise Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Xthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Netsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterienzurück-

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haltendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammenset zungen,durch Bestrahlung oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen zubereitet werden, die in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor dem Gebrauch gelöst werden können.

Der Prozentsatz an wirksamem Bestandteil in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei erforderlich ist, dass dieser einen solchen Mengenanteil darstellt, dass eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erhalten wird. Ersichtlicherweise können mehrere Einheitsdosierungsformen gleichzeitig verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Zusammensetzungen 0,1 bis 50 Gew.-55 aktive Verbindung enthalten, insbesondere bei Vorliegen in Tablettenform. Wenn sie in Aerosolform, wie im folgenden beschrieben, vorliegen, sollten die Zusammensetzungen 0,2 bis 5 Gew.-?, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-55, aktive Verbindung enthalten.

Die wirksame Verbindung oder die wirksamen Verbindungen können auch nach den für die Inhalation von Drogen,die selbst nicht gasförmig unter normalen Bedingungen der Verabreichung sind, üblichen Methoden verabreicht werden.So kann eine. Lösung der Verbindung oder der Verbindungen in einem geeigneten pharmazeutisch verwendbaren Lösungsmittel,wie beispielsweise Wasser,durch einen mechanischen Zerstäuber, beispielsweise einen Wright Nebulizer, zerstäubt werden, um ein Aerosol von feinverteilten Flüssigkeitsteilchen zu ergeben, die zur Verabreichung zur oralen oder nasalen Inhalation geeignet sind. Die Lösungen können Stabilisatoren und Puffermittel enthalten, um einen isotonischen Charakter zu ergeben, wie beispielsweise Natriumchlorid,Natriumeitrat und Citronensäure.

Die Verbindung oder die Verbindungen kann bzw. können auch oral oder nasal durch Inhalation in Form von Aerosolen, die aus selbstzerstäubenden pharmazeutischen Zusammensetzungen erzeugt werden, verabreicht werden. Zusammensetzungen, die sich für diesen Zweck eignen, können durch Auflösen oder Suspendieren der wirksamen Verbindung oder der wirksamen Verbindungen in feinverteilter Form,

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vorzugsweise in auf eine durchschnittliche Teilchengrösse von weniger als 5 Mikron feinstzerkleinert, in pharmazeutisch verwendbaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Äthanol, die Kolösungsmittel sind, die die Auflösung der Verbindung oder der Verbindungen in dem flüchtigen flüssigen Treibmittel unterstützen, oder pharmazeutisch verwendbaren Suspendier- oder Dispergiermitteln, wie beispielsweise aliphatischen Alkoholen, z.B. Oleylalkohol, Span/85 und Isopropylmyristat, und Einbringen der erhaltenen Lösungen oder Suspensionen mit pharmazeutisch verwendbaren flüchtigen flüssigen Treibmitteln in übliche Druckverpackungen, die aus irgendeinem geeigneten Material, wie beispielsweise· Metall, Kunststoffen oder Glas, das dem durch die flüchtigen Treibmittel in der Verpackung erzeugten Druck ausreichend wiederstehen kann, hergestellt werden. Pharmazeutisch verwendbare, unter Druck stehende Oase, wie beispielsweise Stickstoff, können auch als Treibmittel verwendet werden. Die Druckverpackung weist vorzugsweise ein Dosierventil auf, das eine gesteuerte Menge der selbsttreibenden Aerosolzusammensetzung als eine Einzeldosis abgibt.

Geeignete flüchtige flüssige Treibmittel sind bekannt. Zu solchen gehören fluorchlorinierte Alkane, die 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan. Vorzugsweise liegt der Dampfdruck des flüchtigen flüssigen Treibmittels zwischen etwa 1,75 und k,6 atü (25 und 65 pounds per square inch gauge)und insbesondere zwischen etwa 2,1 und 3,9 atü (30 und 55 pounds per square inch gauge) bei 21 ⁰C. Wie üblich können flüchtige flüssige Treibmittel verschiedener Dampfdrucke in verschiedenen Mengenanteilen gemischt werden, um ein Treibmittel zu erhalten, das einen für die Produktion eines zufriedenstellenden Aerosols geeigneten Dampfdruck aufweist und sich für den gewählten Behälter eignet. Beispielsweise können Dichlordifluormethan /Dampfdruck 5,93 atü (85 pounds per square inch gauge) bei 21°c7 und Dichlortetrafluoräthan /Dampfdruck 1,97 atü(28 pounds per square inch gauge) bei 21 £/ in wechselnden Mengenanteilen Gemischt werden, um Treibmittel zu ergeben, die Dampfdrucke zwischen denjenigen der beiden

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Bestandteile aufweisen. Ein beispielsweises Gemisch ist Dichlor"' difluormethan und Dichlortetrafluoräthan in Mengenanteilen von 38:62, auf das Gewicht bezogen, das einen Dampfdruck von 3,73 atü (53 pounds per square inch gauge) bei 21°C aufweist.

Die selbstversprühenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Auflösung der erforderlichen Menge der Verbindung oder Verbindungen in dem Kolösungsmittel oder durch Kombination der erforderlichen Menge der Verbindung mit einer abgemessenen Menge Suspendier- oder Dispergiermittel hergestellt werden. Eine abgemessene Menge dieser Zusammensetzung wird dann in einen offenen Behälter eingebracht, der als Druckverpackung verwendet werden soll. Der Behälter und sein Inhalt werden dann auf eine Temperatur.unter der Siedetemperatur des zu verwendenden flüchtigen Treibmittels abgekühlt. Die erforderliche Menge an flüssigem Treibmittel, das auf eine Temperatur unter seiner Siedetemperatur abgekühlt ist, wird dann zugegeben, und der Inhalt des Behälters wird gemischt. Der Behälter wird dann mit dem erforderlichen Ventilverschluss versehen, ohne dass man die Temperatur über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen lässt. Man lässt dann die Temperatur des verschlossenen Behälters auf Zimmertemperatur unter Schütteln zur Gewährleistung einer vollständigen Homogenität des Inhalts kommen, um eine zur Erzeugung von Aerosolen zur Inhalation geeignete Druckverpackung zu erhalten. Alternativ kann man die Kolösungsmittellösung der -Verbindung oder der Verbindungen oder der Kombination von Verbindung oder Verbindungen und Suspendier- oder Dispergiermittel in den offenen Behälter einbringen, den Behälter mit einem Ventil verschliessen und das flüssige Treibmittel unter Druck einführen.

Mittel zur Erzeugung von selbstversprühenden Zusammensetzungen zur Erzeugung von Aerosolen zur Verabreichung von Medikamenten sind beispielsweise im einzelnen in den US-Patentschriften 2 868 691 und 3 O95 355 beschrieben.

Die Verbindung oder die Verbindungen kann bzw. können auch oral durch Inhalation in Form eines trockenen feinstverkleinerten Pulvers verabreicht werden, das mit einem oder mehreren geeigneten

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pharmazeutisch verwendbaren inerten festen Verdünnungsmitteln verdünnt sein kann, die beispielsweise unter Lycopodium»Borsäure,Stärke, Wismutsubcarbonat und Magnesiumcarbonat gewählt sein können.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu der Verbindung oder den Verbindungen der Formel I eine oder mehrere Substanzen, von denen bekannt ist» dass sie bronchodilatatorische Wirkungen besitzen, wie beispielsweise Isoprenalin, Salbutamol und Prostaglandin E₁ (PGE₁), enthalten.

Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch verwendbar", wie er hier bezüglich Lösungsmittel, Suspendier- oder Dispergiermitteln, Treibmitteln, Gasen und festen Verdünnungsmitteln verwendet wird, sind Lösungsmittel, Suspendier- oder Dispergiermittel, Treibmittel, Gase und feste Verdünnungsmittel zu verstehen, die bei Verwendung in zur Inhalationstherapie geeigneten Aerosolen nicht-toxisch sind.

Es ist sehr wünschenswert, dass die Aerosole oder feinstzerkleinerten Pulver eine Teilchengrösse von weniger als etwa 10 Mikron und vorzugsweise von weniger als 5 Mikron, beispielsweise eine Teilchengrösse zwischen 0,5 und 3 Mikron, haben, um eine wirksame Verteilung in sehr enge Bronchiolen sicherzustellen. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung mittels Vorrichtungen, die kontrollierte Mengen der zu verabreichenden wirksamen Bestandteile ermöglichen, wie beispielsweise mittels der oben genannten Dosierventile.

Die verwendete Dosis der Verbindungen der allgemeinen Pormel I hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab * Bei einem Erwachsenen ie^en die Dosen im allgemeinen zwischen 0,02 und 2,0 mg/kg Körpergewicht je Tag bei Verabreichung durch Inhalation in unterteilten Dosen. Im allgemeinen entscheidet der Arzt die Posolögie, die ihm unter Berücksichtigung des Alters und Gewichts und anderer dem zu behandelnden Patienten eigenen Paktoren geeignet erscheint.

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Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung erfindungsgemässer Zusammensetzungen.

Beispiel 7

68 mg feinstzermahlenes Natriumsalz von 1,2,3-Triazolo/J¹ ,5' :**,5.7-pyrimido/2,l-a7isochinolin-8-on und 200 mg Oleylalkohol wurden in eine mit Polyvinylchlorid überzogene Glasflasche (Passungsvermögen: 20 ml) eingebracht, und die Flasche wurde mit einem Gemisch von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan gefüllt ,um ein Gesamtvolumen von 6,2 ml zu erhalten. Die Flasche wurde mit einem Dosierventil (rait Eintauchrohr) verschlossen, das 0,1 ml Dosen abgibt. Jeder Strahl (erzeugt aus 0,1 ml Lösung) von Aerosol aus der so erhaltenen Druckpackung enthielt 1 mg 1,2,3-Triazolo- /J^l >5^f :^,5,/pyrimido^2,l-a7isochinolin-8-on (ausgedrückt als freies 1,2,3-Triazolo/J^! ,5' :4 ,^pyrimido/^jl-a/isochinolin-e-on).

Beispiel 8

Tabletten der Rezeptur:

1,2, 3-TrIaZoIoZiT', 5^! :4,57pyrimido/2,l-a7isochinolin-8-on 25 mg

Lactose . *t9,5mg

Stärke 20 mg

Dextrin 20 mg

Magnesiumstearat 0,5mg

wurden hergestellt, indem die geeigneten Mengen von-1,2,3-Triazolo/ϊ' ,5' :4,5^7pyrimido/2,l-§7isochinolin-8-on, Lactose, Stärke und Dextrin zusammen vermischt wurden und das Gemisch durch ein 600 mesh Sieb (British Standard) gesiebt wurde. Die geeignete Menge an Magnesiumstearat wurde dann zugesetzt, und das Gemisch wurde auf die geeignete Grosse granuliert und zu Tabletten verpresst.

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Claims

Patentans ρ r Ü c h e

l./ 1,2,3-Triazolo/?¹ ,5' 'Λ ,j>7pyrimido/_2 ,l-a/isochinolin-8-one der allgemeinen Formel

in allen tautomeren und optischen isomeren Formen, sowie die Salze dieser Verbindungen mit Basen, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten in der 1-, 2-, 3~» ^- oder 5-Stellung aus der Gruppe der geradkettigen oder verzweigten Alkylreste mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der geradkettigen oder verzweigten Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und des Benzylrests bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der 1,2,3-TriazolOj^f' ,5' :Ί ,57pyrimido/2~,l-a7isochinolin-8-one nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zum Zeitpunkt der Verwendung gebildete salpetrige Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und sich in 7-, 8-, 9-, 10- oder 11-Stellüng befindet, umsetzt und das erhaltene Produkt isoliert.

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3. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

4« Pharmazeutische Zusammensetzungen in allen üblichen Formen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirksübstanz.

5« Zusammensetzungen nach Anspruch 4 in zur Verabreichung durch Inhalation geeigneten Formen.