DE1470139C3

DE1470139C3 - 5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu-1,4-oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470139C3
Application number: DE1470139A
Authority: DE
Inventors: Jack New Brunswick Bernstein; Francis A. Edison Sowinski; Harry L. New Brunswick Yale
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1961-02-20
Filing date: 1962-02-20
Publication date: 1975-10-02
Also published as: GB951840A; DE1470139B2; US3069432A; DE1470139A1; FR1845M

Description

B —Alk —Halogen (III)

in der Alk und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in das Salz überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus zumindest einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

Alk—B

IO

(D

in der Alk eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und B eine Dialkylaminogruppe mit niedermolekularen Alkylresten, eine Piperazino- oder Alkylpiperazinogruppe mit niedermolekularem Alkylrest bedeutet, und einer der Benzolringe durch ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der 5,11-Dihydrodibenzoxazepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5,11-Dihydrodibenzoxazepin der Formel II

30

bei dem einer der Benzolringe A durch ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

40

45

Die Erfindung betrifft neue, basisch substituierte 5,Il-Dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepine und deren pharmazeutisch verwendbare Salze der allgemeinen Formel I

60

(I)

CH₂-O
in der Alk eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und B eine Dialkylaminogruppe mit niedermolekularen Alkylresten, eine Piperazino- oder Alkylpiperazinogruppe mit niedermolekularem Alkylrest bedeutet, und einer der Benzolringe durch ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 5,11-Dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepin der Formel II

NH

(H)

bei dem einer der Benzolringe A durch ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert seih kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

B— Alk — Halogen (III)

in der Alk und B die vorgenannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise, und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumhydrid, umsetzt. Zur Herstellung der Salze kann die erhaltene Base in üblicher Weise mit der gewünschten Säure behandelt werden.

Die besonders bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen Alk eine Äthylen-, Trimethylen-1,3- oder eine Propylen-1,2-gruppe und B eine Dialkylaminogruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe oder eine N⁴-Methylpiperazinogruppe bedeutet.

Zu den Salzen der erfindungsgemäß herstellbaren 5,Il-Dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepine gehören die Salze mit nichtgiftigen Säuren. Als Säuren können zur Herstellung dieser Salze unter anderen anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Malein-, Wein-, Citronen-, Essig- und Bernsteinsäure, verwendet werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind therapeutisch wirksame Substanzen, die sowohl als Ataraktika und somit zur Behandlung von psychischen Depressionszuständen als auch als Anti-, histaminika und Antiphlogistika verwendet werden können. Für diesen Zweck können sie oral oder parenteral in üblichen Dosierungsformen, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen, verabreicht werden, indem entsprechende Mengen der Verbindung in herkömmlicher Weise geeigneten Trägern einverleibt werden.

Versuchsbericht I. In vitro-Antihistaminwirkung

Am isolierten Meerschweinchenileum wurde die Inhibierung der spasmogenen Wirkung von Histamin untersucht. Die Wirkung von 5-(/J-Dimethylaminoäthyl) - 5,11 - dihydrodibenz [b,e] -1,4 - oxazepinmaleat (vgl. Beispiel 2) war 4,9mal stärker (Bereich 2,3 bis 10,1 bei ρ = 0,05) als die der bekannten Vergleichsverbindung N,N-Dimethyl-N'-p-methoxybenzyl-N'-(a-pyridyl)-äthylendiaminmaleat (Mepyraminmaleat; Freiname der WHO). Die durchschnittliche Konzentration

der erfindungsgemäßen Verbindung zur Erzeugung einer 50%igen Inhibierung gegenüber der Wirkung von Histamin betrug etwa 0,015 y/ml. Die Dauer der Inhibierungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindung entsprach etwa der ein- bis zweifachen von Mepyraminmaleat.

In vivo-Inhibierung der letalen Wirkung von Histamin bei Meerschweinchen

Tabelle I Orale Schutzdosen (ED₅₀) gegenüber einer letalen i.v. Histamindosis

Zur Vorbehandlung
angewandte Verbindung

Anzahl der Meerschweinchen

pro Dosis

insgesamt Orale Vorbehandlung;
Stunden vor der Verabreichung von Histamin
i.v.

Orale ED,,

5-(/?-Dimethylaminoäthyl)-5,ll-dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepinmaleat

Mepyraminmaleat
') Ungefähre ED₅₀.

5 bis 8 6

32 12

29 12

In der Tabelle I sind die oralen ED₅₀-Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung und der Vergleichsverbindung gegenüber einer LDi₀₀ ^von '·^ν· verabreichtem Histamin zusammengestellt. Wie sich aus der Tabelle ergibt, zeigte die erfindungsgemäße Verbindung etwa die dreifache Wirkung der Vergleichsverbindung. Die ED₅₀ der erfindungsgemäßen Verbindung betrug 205 γ/kg, selbst bei einstündiger Verabreichung vor der Histamingabe.

Die orale LD₅₀ der erfindungsgemäßen Verbindung bei Meerschweinchen betrug 450 ± 32 mg/kg, bei der Vergleichsverbindung etwa 300. Das Verhältnis LD₅₀ zu ED₅₀ betrug etwa 2200 bei der erfindungsgemäßen Verbindung bzw. etwa 480 bei der Vergleichsverbindung.

2. Inhibierung der durch Histamin erzeugten Kontraktion am isolierten Meerschweirichenileum (vgl. Archives Internationales de Pharmacodynamie ; et de Therapie, Bd. 152 [1964], S. 132)

Streifen von Meerschweinchenileum (Tiere beiderlei Geschlechts) wurden in einem Organbad bei 36 bis 37°C mit Tyrodescher Lösung perfundiert. Die Lösung wurde mit einem Gemisch aus 5% CO₂ und 95% O₂ begast. Die Konzentrationen wurden isometrisch an einem Offner R-Dynograph aufgezeichnet. Die Ileumstreifen wurden 2 Minuten mit dem zu untersuchenden Arzneipräparat vorbehandelt. Anschließend wurde 2 Minuten mit 2 μg/ml Histamin behandelt.

Tabelle II

Verbindung	In vitro-Untersuchung am isolierten Meerschweinchen ileum: zur Erzeugung : einer 50%igen Hemmung . der durch Histamin induzierten Kontraktion ^; ungefähr nötige Durch- , Schnittskonzentration
5-(/?-Dimethylaminoäthyl)- 5,1 l-dihydrödibenz[b,e]- : 1,4-oxazepinmaleat ......	0,015..

205 ± 46 103OM

625 ± 178 245O¹);

55

60

65

	In vitro-Untersuchung am
	isolierten Meerschweinchen
	ileum: zur Erzeugung
Verbindung	einer 50%igen Hemmung
	der durch Histamin
	induzierten Kontraktion
	ungefähr nötige Durch-
	schnittskonzentration
5-(/?-Dimethylaminö-
j8-methyläthyl)-5,H-di--
hydrodibenz[b,e]-
1,4-oxazepirimaleat ......	0,0095
5-(/?-Diäthylaminoäthyl)- ·
5,1 l-dihydrodibenz[b,e]-
1,4-oxazepin-hydrochlorid	0,031
5-[y-(4'-Methylpiperazino-
propyl)]-5,ll-dihydro-
dibenz[b,e]-1,4-oxazepin-
dihydrochlorid ..........	0,15
3-ChIor-5-(/3-dimethylamino-
äthyl)-5,l 1-dihydrodi-
benz [b,e]-1,4-oxazepin-
hydrochlorid	0,130
7-Chlor-5-(/S-dimethylamino-
äthyl)-5,ll-dihydrodi-
benz[b,e]-1,4-oxazepin-
hydrochlorid	0,085
7-Trifluormethyl-5-(/?-di-
methylaminoäthyl)-
5,ll-dihydrodibenz[b,e]-.
1,4-oxazepin-maleat	0,025
Mepyraminmaleat....:....	0,180:

3. Inhibierung der Bronchokonstriktor-und Vasodepressorwirkung bei anästhesierten Hunden

Bei insgesamt fünf Hunden, die mit Pentobarbitalnatrium (Freiname der WHO für 5-Äthyl-5-(i-methylbutyl)-barbitursäure) anästhesiert und mit Gallamintriäthyljodid (von der WHO vorgeschlagener Freiname für l,2,3-Tris-(/S-triäthylammonioäthoxy)-benzol-trihydroxid) unbeweglich gemacht worden waren, war'die Inhibierungswirkung von 5-(/3rDimethyl-

aminoäthyl)-5,l 1 -dihydrodibenz[b,e]- 1,4-oxazepinmaleat gegenüber der Bronchokonstriktor- und Vasodepressorwirkung von Histamin etwa dreimal so stark wie die von Mepyraminmaleat. Durchschnittliche Dosen von 1,76 y/kg und 123 y/kg verminderten die Bronchokonstriktor- und Vasodepressorwirkung von Histamin auf jeweils 50% (vgl. Tabelle II).

Eine i.v. Dosis von 10 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung hatte wenig oder keine Wirkung auf den ruhenden bronchiolären Tonus. Eine ähnliche Dosis der Vergleichsverbindung ergab eine zweideutige Bronchokonstriktion. Beide Verbindungen ergaben jedoch eine mäßige bis merkliche Hypotension nach einer i.v. Dosis von 10 mg/kg.

Tabelle III
Vergleich der Antihistaminwirkung bei anästhesierten Hunden

	Anzahl der	Histamin	B.C.	i.v. ID₅₀(J-.	kg)gegen	Serotonin	V. P.	Epinephrin
Verbindung	Hunde	3,3				> 1,000	V. P.
	3	1,0	V.D.	B.C.		10,000	> 1,000
5-(/f-Dimethylamino-		1,0	230	1,000		> 1,000	10,000
äthyl)-5,ll-dihydrodi-		1,76	100	> 1,000		> 1,000	> 1,000
benz[b,e]-1,4-oxazepin-	Durchschnitt	2,1	38	> 1,000		> 1,000	> 1,000
malcal	2	6,9	123	> 1,000		> 10,000	> 1,000
Mepyraminmaleat		4,50	310	> 1,000		> 1,000	> 10,000
	Durchschnitt		500	10,000			> 1,000
			450	> 1,000

B.C. = Bronchokonstriktor.
V. P. = Vasopressor.
V. D. = Vasodepressor.

4.Tnhibierung der anaphylactoiden Ödeme bei Ratten

Zu einer 50%igen Inhibierung von dextraninduzierten Ödemen beträgt die orale Dosis (ID₅₀) bei Ratten für 5-(/?-Dimethylaminoäthyl)-5,l 1-dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepinmaleat 112 mg/kg, der entsprechende Wert für Mepyraminmaleat ist > 640 mg/kg (zur Gewinnung dieser Werte wurden alle Tiere einer Testgruppe ohne Berücksichtigung ihres Ansprechens auf Dextran verwendet). Die ungefähre LD₅₀ beträgt für die erfindungsgemäße Verbindung 1400 mg/kg, für die Vergleichsverbindung 950 mg/kg.

Die sich daraus ergebenden Verhältnisse LD₅₀/ID₅₀ sind in Tabelle IV aufgeführt. Außerdem sind in dieser Tabelle die LD_5O/ID_5O-Werte für weitere Verbindungen der Erfindung aufgeführt.

Tabelle IV

5-(/?-Dimethylaminoäthyl)-5,11 -dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepinmaleat....·..

5-(/3-DimethyIamino-/?-methyläthyl)-5,11 -dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepinmaleat

5-(/3-Diäthylaminoäthyl)-5,l 1 -dihydro-^;: dibenz[b,e]-l,4-oxazepin-hydro-^: ·

5-[y-(4'-Methylpiperazinopropyl)]- _: ■.·-. ■ 5,1 l-dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepin- :■ dihydrochloride;-.·,-....... .·.........

3-Chlor-5-(/?-dimethyläminoäthyl)-.!" ;..'. 5,11 -dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepinhydrochlorid ..;:.'.

LD₅, ID₅₀

12,5 5,3 5,8

■5,2 •4,2

7-Chlor-5-(/?-'dimethylaminoäthyl)-5,11 -dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepinhydrochlorid

7-Trifluormethyl-5-(/i-dimethylaminoäthyl)-5,l l-dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepinmaleat

Mepyraminmaleat

LD₅₀ ID₅₀

3,2 4,2

Die ID₅₀ wurde auch an ausgewählten Tieren einer Testgruppe bestimmt, wobei nur Tiere einer Testgruppe herangezogen wurden, die auf Dextran besonders intensiv ansprachen. Dabei wurde ein Bewertungssystem von 0 bis 3 (3 gutes Ansprechen, 0 sehr geringes Ansprechen) aufgestellt. Alle Tiere mit einer Bewertung von weniger als 2,0 wurden entfernt.

Für 5 - (ß - Dimethylaminoäthyl) - 5,11 - dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepinmaleat ergab sich ein ID₅₀-Wert von 66 mg/kg und für Mepyraminmaleat von > 640 mg/kg. Die entsprechenden LD_5O/ID_5O-Verhältnisse betrugen 21,2 bzw. < 1,5.

5. Inhibierung der aktiven Anaphylaxie
bei Meerschweinchen

Eine intraperitoneale Vorbehandlung mit 4 mg/kg 5-(/?-Dimethylaminoäthyl)-5,l 1 -dihydrodibenz[b,e]-

1,4-oxazepinmaleat ergab einen Schutz von 80% der Meerschweinchen gegen Anaphylaxie mit tödlichem Ausgang. Durch Vorbehandeln mit 4 mg/kg Mepyraminmaleat erhielt man dagegen nur eine Schutzwirkung von 50%. Alle nicht behandelten Meerschweinchen starben innerhalb 2 bis 5 Minuten nach Injektion des Antigens.

Für die nachstehend erläuterte Herstellung der Ausgangsverbindungen wird kein Schutz beansprucht.

Herstellung von
5,1 l-Dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepin

a) Herstellung von o-Brombenzylbromid

Ein Gemisch aus 188 g o-Bromtoluol, 178 g N-Bromsuccinimid, 1,5 g Benzoylperoxyd und 350 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 34 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird dann abgekühlt, filtriert und auf einem Wasserdampfbad vom Lösungsmittel befreit. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand nacheinander mit einer 15%igen wäßrigen Lösung von Natriumbisulfit, Wasser, einer 15%igen Lösung von Eisen(II)-sulfat und Wasser gewaschen. Das Produkt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann fraktioniert, wobei 161,3 g o-Brombenzylbromid mit einem Siedepunkt von 122 bis 126° C (10 Torr) erhalten werden.

b) Herstellung von
* o-Brombenzyl-o-nitrophenyläther

.^ Eine Lösung von 119,5 g o-Brombenzylbromid und IJ 83,6 g o-Nitrophenol in 400 ml95%igemÄthylalkohol wird unter Rühren mit einer Lösung von 39,6 g 85%igem Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser tropfenweise versetzt, und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen scheidet sich das Produkt ab. Es wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 149,6 g o-Brombenzyl-o-nitrophenyläther, Fp. 82 bis 83°C, erhalten. Fp. nach der Umkristallisation aus 95%igem Äthylalkohol 82,5 bis 83° C.

c) Herstellung von 2-(o-Brombenzyloxy)-anilin

Ein Gemisch aus 149,0 g Brombenzyl-o^:nitrophenyläther, 270 g Eisenpulver und 3,5 1 95%igem Äthylalkohol wird unter Rühren mit 25 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach dem Abklingen der schwach exothermen Reaktion wird das Gemisch vorsichtig unter Rückfluß erhitzt. Nach einstündigem Erhitzen wird das Umsetzungsgemisch heiß filtriert, bis zum Auftreten von zwei Phasen konzentriert, abgekühlt und mit Äther extrahiert. Beim Konzentrieren des Y\ getrockneten Ätherauszuges werden 101,1 g Produkt -^ mit einem Schmelzpunkt von 48 bis 49° C erhalten.

d) Herstellung von
2-(o-Brombenzyloxy)-formanilid

Ein Gemisch aus 169,0 g 98- bis 100%iger Ameisensäure und 73,5 g Essigsäure wird in kleinen Anteilen mit 101,1 g 2-(o-Brombenzyloxy)-anilin versetzt. Das Umsetzungsgemisch wird dann 30 Minuten unter mäßigem Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Testbenzin umkristallisiert. Es werden 104 g des Produkts, Fp. 113,5 bis 114° C, erhalten.

e) Herstellung von
5-Formyl-5,11-dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepin

Ein Gemisch aus 5,0 g 2-(o-Brombenzyloxy)-förmanilid, 2,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,5 g Kupferpüiver und 50 ml Dimethylformaniid wird unter Stickstoff in einem bei 155 bis 160⁰C gehaltenen ölbad 2 Stunden unter Rühren erhitzt Das Umsetzungsgemisch wird dann heiß filtriert, zur trockene eingedampft, mit Wasser gewaschen und mit -Testbenzin extrahiert. Beim, Abkühlen scheiden sich aus dem Testbenzinextrakt etwa .2,6 g des ■ Produkts, Fp. 98 bis 101° C, ab. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Hexan und dreimaligem Umkristallisieren aus Testbenzin werden 0,9 g des reinen Produkts, Fp. 111,5 bis 112,5°C, erhalten.
5

0 Herstellung von
5,11 -Dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepin

100 mg 5 - Formyl - 5,11 - dihydrodibenz [b,e]-1,4-oxazepin werden in einem Gemisch aus 10 ml Äthylalkohol und 2 ml 10%iger Natronlauge gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus Hexan werden federartige, farblose Kristalle, Fp. 118 bis 118,5° C, erhalten.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

5-(y-Dimethylaminopropyl)-

5,ll-dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepin

Ein Gemisch aus 8,0 g 5,11-Dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepin, 2,3 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 200 ml wasserfreiem Xylol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt und dann abgekühlt. 7,3 g y-Dimethylaminopropylchlorid werden dann tropfenweise zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Das Umsetzungsgemisch wird dann filtriert, abgekühlt und mit zwei Anteilen von je 200 ml 5%iger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte werden mit festem Kaliumcarbonat stark alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Äther abdestilliert. Es werden 13,3 g eines Rückstandes erhalten. Beim Destillieren wird ein viskoses gelbes öl erhalten, das einen Siedepunkt von 138 bis 143°C (0,15 Torr) besitzt.

Durch Umsetzung der Base in Äther mit Maleinsäure in Aceton wird das Maleat hergestellt. Fp. 155 bis 156° C.

Beispiel 2

a) 5-(/3-Dimethylaminoäthyl)-5,ll-dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepin

In einer Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch aus 4,9 g (0,025 Mol) 5,ll-Dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepin, 1,5 g (0,031 MoI) einer 50% igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl un.d 50 ml Tetrahydrofuran (über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) V₂ Stunde lang gerührt. Zu diesem Gemisch werden dann 4,0 g (0,0375 Mol) /9-Dimethylaminoäthylchlorid gegeben, und anschließend wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden gerührt, dann mit weiteren 1,2 g (0,025 Mol) Natriümhydriddispersion und 2,7 g (0,025 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchlorid versetzt und nochmals 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Äther aufgelöst und diese Lösung mit 25 ml 10%iger Phosphorsäure extrahiert; Der hierbei erhaltene saure Extrakt wird stark basisch gemacht und die Base erneut mit Äther extrahiert. Nach dem Verclampfen des Äthers werden 6,6 g (98% der Theorie) einer schwachgelben, viskosen Base erhalten.

509507/417

Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 230 bis 232° C unter Zersetzung.

C₁₇H₂₀N₂O:

Berechnet ... N 5,22;
gefunden .... N 5,17.

b) Salz von 5-(/3-Dimethylaminoäthyl)-

5,11-dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepin

mit 1 Mol Maleinsäure

Zu einer gekühlten, gerührten Lösung von 6,6 g (0,0245 Mol) der Base in 50 ml wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 3,21 g (0,03 Mol) Maleinsäure in 10 ml Aceton zugegeben. Die hierbei erhaltenen, farblosen Kristalle (9,3 g) werden abfiltriert, getrocknet und aus einer Mischung von Aceton und wasserfreiem Äther (1:1) umkristallisiert. Hierbei werden 7,8 g schwachgefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 141 bis 142° C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82% der Theorie.

C₁₇H₂₀N₂O-C₄H₄O₄:

Berechnet ... C 65,61, H 6,29, N 7,29;
gefunden .... C 65,78, H 6,26, N 7,59.

, B e i s ρ i e 1 3

7-Chlor-5-(/9-dimethylaminoäthyl)-
^: 5,11 -dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepin

Bei der Umsetzung einer Mischung aus 4,63 g (0,02MoI) .7,- Chlor - 5,11 - dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepin und 3,23 g (0,03 Mol) /J-Dimethylaminoäthylchlorid und eine 50%ige Dispersion von 1,15 g (0,024 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl in Tetrahydrofuran erhält man auf ähnliche Weise wie bei dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren 5,2 g einer schwachgelben Base. Die Ausbeute beträgt 86% der Theorie.

C₁₇H₁₉ClN₂O:

Berechnet ... C 67,43, H 6,32, N 8,41;
gefunden ..'.. C 67,33, H 6,33, N 8,75.

7-Chlor-5-(/9-dimethylaminoäthyl)-

5,11 -dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepin-

hydrochlorid

Zu einer gekühlten, gerührten Lösung von 5,2 g (0,0172MoI) der Base in 50 ml wasserfreiem Äther werden tropfenweise 8 ml (0,02 Mol) 2,5-n ätherische Salzsäure zugegeben. Die gebildeten weißen Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Dabei werden 3,6 g Hydrochlorid, entsprechend einer Ausbeute von 62%; vom Schmelzpunkt 248 bis 249°C erhalten. Der Schmelzpunkt der Probe blieb nach einem zweiten Umkristallisieren konstant. ,.

C₁₇H₁₉ClN₂O: ·; \

Berechnet ... CIl 0,45, N 8,25;
■gefunden ,. ,.: Cl 10,55, N 8,14,, :

'.-"Beispie 14

^: '.;.' 3-C.hlor-5-(/9-dimethylaminoäthyl)-5,11-dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepin-¹ hydrochlorid

Eine Lösung von 4,30 g (0,018 Mol) rohem 3-Chlor-5,1 l-dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepin, 43 ml destilliertem Aceton und 7,92 g (0,074 Mol) 0-Dimethylaminoäthylchlorid wird in der genannten Reihenfolge hergestellt. Unter Rühren werden 5,92 g (0,15 Mol) granuliertes Natriumhydroxyd zugegeben und die Suspension 3 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt; dann wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel und überschüssiges /i-Dimethylaminoäthylchlorid werden aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand werden 9,60 g eines roten Öls erhalten, das in 100 ml Äther aufgelöst und dreimal mit je 100 ml 6 n-Phosphorsäure extrahiert wird. Die vereinten wäßrigen Säureextrakte werden einmal mit Äther gewaschen, und der pH-Wert wird mit 50%iger wäßriger Natronlauge auf 8 eingestellt. Die alkalische Lösung wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 6,17 g Rohprodukt erhalten.

Dieses Rohprodukt wird in 18 ml destilliertem Aceton aufgelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 2,56 g (0,022 Mol) Maleinsäure in 12 ml destillier- ( tem Aceton, versetzt. Nach dem Anreiben fallen langsam Kristalle aus der dunklen Lösung aus. Dann werden weitere 20 ml Aceton zugegeben, und die Lösung wird zum Sieden erhitzt, mit 0,1 g Aktivkohle behandelt und heiß filtriert. Das Filtrat wird mit 175 ml wasserfreiem Äther verdünnt, auf 0 bis 5° C abgekühlt und filtriert. Die hierbei erhaltene, gelbliche Festsubstanz wurde mit kleinen Mengen wasserfreiem Äther gewaschen. Die Ausbeute an maleinsaurem Salz betrug 6,38 g (82% der Theorie); Fp. 148 bis 150⁰C (Zersetzung).-

Zu einer Suspension von 6,38 g (0,015 Mol) des Maleinsäuresalzes in 75 ml Äther wird eine Lösung von 5,0 g (0,036 Mol) Kaliumcarbonat in 25 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 25 Minuten gerührt, bis sich alle Festsubstanz aufgelöst hat. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden 4,52 g (100% der Theorie) eines tief orangefarbigen Öls erhalten. Das Rohprodukt wird destilliert und ergibt als einzige Fraktion 3,98 g (88% der Theorie) einer schwachgelben, viskosen Flüssigkeit vom Siedepunkt 154 bis 159°C/0,3 Torr. Beim Stehen kristallisiert das Produkt allmählich; Schmelzpunkt 61 bis 63°C

C₁₇H₁₉ClN₂O: *

Berechnet ... C 67,43, H 6,32, Cl 11,71, N 9,26;
gefunden .... C 67,27, H 6,39, Cl 11,80, N 9,28.

Zu einer Lösung von 3,33 g (0,011 Mol) der destillierten Base in 30 ml wasserfreiem Äther werden unter Kühlen und Rühren 4,5 ml 3,3-n ätherische Salzsäure zugegeben. Dabei fällt das Produkt sofort aus der Lösung aus. Dann werden weitere 30 ml wasserfreier Äther zugegeben, und die Suspension wird 10 Minuten gerührt und anschließend filtriert. Das fast weiße Produkt wird mit kleinen Äthermengen gewaschen und an der Luft getrocknet. Dabei werden 3,72 g (100% der Theorie) sehr feine Nadeln vom Schmelzpunkt 228 bis 229°C (Zersetzung) erhalten. Das rohe Salz wird in 390 ml heißem Aceton aufgelöst und heiß filtriert. Das Filtrat wird mit 300 ml wasserfreiem Äther verdünnt, 20 Stunden bei 0 bis 5° C stehengelassen und filtriert. Die feinen, fast weißen Kristalle werden mit kleinen Mengen kaltem Äther gewaschen

und bei 80⁰C im Vakuum getrocknet. Dabei werden 2,49 g (67% der Theorie) reines Produkt vom Schmelzpunkt 230 bis 232°C (Zersetzung) erhalten. Infrarotabsorption (Nujol)- 2550, 2450 cm"¹.

C₁₇H₂₀Cl₂N₂O:

Berechnet ... C 60,18, H 5,94, Cl 20,90, N 8,25;
gefunden .... C 60,11, H 6,03, Cl 21,03, N 8,20.

Beispiel 5

^a) 5-[y-(4'-Methylpiperazinopropyl)]-

5,ll-dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepin-

dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 4,92 g (0,025 Mol) 5,11-Dihydrodibenz[b,e]-l,4-oxazepin, 1,28 g (0,0275 Mol) einer 51,5%igen Lösung von Natriumhydrid in Mineralöl und 40 ml Dimethylsulfoxyd wird 1 Stunde lang in Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von 5,29 g (0,03 Mol) 3-(4'-Methylpiperazinopropylchlorid) wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei 95 bis 100° C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 500 ml Wasser gegossen und anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dann mit 250 ml 10%iger Phosphorsäure extrahiert, die saure Lösung mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die freigesetzte Base erneut mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Dabei werden 7,4 g Base vom Siedepunkt 194 bis 196°C/0,3 mm Hg erhalten. Die Ausbeute beträgt 88% der Theorie.

C₂₁H₂₇N₃O:

Berechnet ... C 74,73, H 8,06, N 12,45;
gefunden .... C 75,05, H 8,23, N 12,29.

Zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 7,4 g (0,0219 Mol) der Base in 75 ml wasserfreiem Äther werden tropfenweise 20,0 ml (0,05 Mol) 2,5-n ätherische Salzsäure zugegeben. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, im Vakuum getrocknet und aus einer Mischung von wasserfreiem Äthanol und wasserfreiem Äther (1:1) umkristallisiert. Dabei werden 8,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 239 bis 240° C (Zersetzung) erhalten. Die Ausbeute beträgt 89% der Theorie.

C₂₁H₂₇N₃O-2HCl:

Berechnet ... C 61,45, H 7,12, N 10,24;
gefunden .... C 61,39, H 7,07, N 10,28.

Beispiel 6

Salz von 7-Trifluormethyl-5-(|3-dirnethylaminoäthyl)-5,11 -dihydrodibenz[b,e] -1,4-oxazepin

mit 1 Mol Maleinsäure

In Stickstoffatmosphäre und unter kräftigem Rühren werden zu einer Mischung aus 5,0 g (0,019 Mol) rohem 7 - Trifluormethyl - 5,11 - dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepin, 50 ml destilliertem Aceton und 8,16 g (0,076 Mol) /3-Dimethylaminoäthylchlorid 6,04 g (0,15 Mol) granuliertes Ätznatron zugegeben, und anschließend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird auf 0 bis 5° C abgekühlt und filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen /?-Dimethylaminoäthylchlorids aus dem Filtrat hinterbleiben 11,49 g eines orangen Öls.

Reinigungsverfahren A

6,49 g des orangen Öls werden in 50 ml Äther aufgelöst und dreimal mit je 100 ml 6 n-Phosphorsäure extrahiert. Der pH-Wert der vereinten wäßrigen Extrakte wird mit 50%iger wäßriger Natronlauge auf 6 bis 8 eingestellt. Dann wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden einmal mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat hinterbleiben 3,21 g eines gelben Öls. Die Ausbeute beträgt 89% der Theorie.

Reinigungsverfahren B

5,0 g des obengenannten, orangefarbenen Öls werden mit Wasser gewaschen, ohne daß eine Säureextraktion erfolgte. Dabei werden 4,91 g eines gelben Öls (100% der Theorie) erhalten.

Eine Lösung von 1,32 g (0,012 Mol) Maleinsäure in 6 ml destilliertem Aceton wird zu einer Lösung von 3,21 g (0,0096 Mol) des nach Verfahren A erhaltenen und in 10 ml destilliertem Aceton gelösten Öls zugegeben. Dabei fällt langsam ein Niederschlag aus. Es werden 8 ml wasserfreier Äther zugegeben, und die Suspension wird auf 0 bis 5° C gekühlt und filtriert. Dabei werden 3,10 g einer weißen Festsubstanz vom Schmelzpunkt 166 bis 168⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 64% der Theorie.

Behandelt man 4,91 g des nach Verfahren B erhaltenen Öls auf die gleiche Weise, so erhält man 2,22 g einer weißen Festsubstanz vom Schmelzpunkt 162 bis 163° C in einer Ausbeute von 60% der Theorie. Der Mischschmelzpunkt der nach beiden Verfahren erhaltenen Produkte beträgt 163 bis 167°C.

Das zur Analyse verwendete Produkt bestand aus einer Mischung der beiden Produkte, die aus einer Mischung von Aceton und Äther (Mischungsverhältnis 1:3) umkristallisiert wurde. Die umkristallisierte Probe besaß einen Schmelzpunkt von 166 bis 167⁰C; Infrarotabsorption (Nujol): 2350 cm"¹.

C₂₂H₂₃F₃N₂O₅

Berechnet ..
gefunden ...

C 58,41, H 5,13, N 6,19;
C 58,63, H 5,34, N 6,12.

Claims

Patentansprüche:

1. 5,11 -Dihydrodibenz[b,e]-1,4-oxazepine der allgemeinen Formel I

Alk—B

NH

(Π)