DE2143203A1

DE2143203A1 - Arzneimittel mit ulcusheilender wirkung

Info

Publication number: DE2143203A1
Application number: DE2143203A
Authority: DE
Inventors: Reinhard Dr Hempel; Otto Dr Isaac; Wilhelm Dr Schmidt
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1971-08-28
Filing date: 1971-08-28
Publication date: 1973-03-01
Also published as: AU4604872A; IL40082A0; BE788066A; NL7211707A; ZA725728B; GB1391492A; OA04262A; FR2150851A1

Description

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DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER 6 Frankfurt/Main, Weissfrauenstraße 9

Arzneimittel Bit ulcusheilender Wirkung

a-Bisabolol ist ein Sesquiterpenalkohol, dor beispielsweise in ätherischen Ölen vorkommt. Es ist bekannt, daß das a-Bisabolol eine antiphlogistische sowie eine spasmolytische g Wirkung besitzt.

Es wurde nun gefunden, daß a-Bisabolol eine ulcusheilende Wirkung besitzt, insbesondere bei Ulcera des Magen-Darm-Traktes wie z.B. Magenulcera, Duodenalulcera sowie sekundären Ulcusformen.

Die ulcusheilende Wirkung des a-Bisabolols ist um so überraschender, als es bekannt ist, daß man beispielsweise im Tierversuch mit antiphlogistisch wirkenden Substanzen experimentell Geschwüre erzeugen kann·

Das a-Bisabolol kann in Form der optisch aktiven Formen I

(links- oder rechtsdrehende Form) oder auch als Razcmat ver«- wendet werden. Das Bisabolol kann in bekannter Weise aus ätherischen Ölen beispielsweise Kr-aillcnöl, Pappelkno&penöl, AnymeiSl usw. gewonnen worden· Es 1st aber auch möglich, synthetisch hergestelltes Bisabolol zu verwenden.

Das oc-Bienbolol kann in der IsopropyUdenfori* oder in dor leopropenylform vorliegen. Die grüßte Bedeutung koiKuit der Isopropylidenform zu.

INSPECTED

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• ' ·^; 2U3203 - i-

Die ulcusheilende Wirkung des α-Bisabolols kann beispielsweise an Essigsäureulcus der Ratte in der Versuchsanordnung von K. Takagi ,S. Okabe und R. S a ζ i k i [Japan. Pharmacol. J£, 418 (1969)] nachgewiesen werden. Bei diesem Tierversuch ist die niedrigste bereits wirksame Dosis beispielsweise 25 mg/kg oral. Als allgemeiner Dosisbereich kommen beispielsweise 25 bis 500 mg/kg oral in Frage.

Im einzelnen geht die Wirkung aus folgendem Versuch hervor: Entsprechend der Versuchsanordnung von K. Takagi et al. wurden "männliche Albinoratten (SIV 50) im Gewicht von 25O-5OO g randomisiert. In Äthernarkose erfolgte die Laparotomie in der Medianlinie. Nach Vorlagerung der Mägen wurden in Antrumnähe an der großen Curve.tür subserös 0,05 ml 30 #iger Essigsäure in die Magenwand injiziert«

Aus dieser lokalen Injektion resultieren große, sehr tiefe und langsam heilende Ulcera.

2% Stunden nach der Operation erhielten dis Tiere 14 Tage lang täglich eine orale Applikation von (-)-a-Bisabolol . Am Tage nach der 14· Applikation erfolgt· die Tötung der Tier· mit C0„. Anschließend wurden nach Eröffnung und Spülung der Mägen die Durchmesser der UIcera gemessen und die Ulcusflächen rechnerisch ermittelt. Der Vergleich der Dosis-Wirkungs— Geraden erfolgte mittels der Regressionsanalyse [L. Cavalli - Sforza , Biometrie, Grundzüge biologisch-medizinischer Statistik, G. Pischer-Verlag Stuttgart 1969]."

Das Ergebnis zeigt die folgende Tabelle:

tägliche Dosis Reduktion der Ulcusfläche in H 500 mg/kg 37

1 000 mg/kg 48

2 000 mg/kg 69

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α-Bisabolol wird als Wirkstoff für die orale, rektale oder lokale Anwendung in an sich bekannter Weise zu den jeweiligen Arzneiformen, wie z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, die flüssig oder salbenartig sein können, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Zubereitungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe usw. verarbeitet«

Für die orale Verabreichung wird das α-Bisabolol beispielsweise in Einzeldosen von 5 his 500 mg eingesetzt. Lokal angewendete Zubereitungen können Bisabolol in jeder gewünschten Konzentration enthalten· Die Arzneimittel können also aus- I schließlich OC-Bisabolol enthalten.

In Wasser ist α-Bisabolol praktisch unlöslich. Zur Herstellung von Lösungen sind physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel geeignet, wie z.B. Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd u.a. Ebenso besitzen Fettalkohole, Triglyceride und Partialester des Glycerins, Paraffine u. dgl. ein gutes Lösevermögen für a-Bisabolol.

Wasserhaltige Lösungen können mit Hilfe von LösungsVermittlern, wie z.B. Polyoxyäthylenverbindungen von Fettalkoholen, Fettsäuren und dgl., ggf. unter gleichzeitiger Verwendung J organischer Lösungsmittel wie Äthanol, Propylenglykol und dgl. hergestellt werden.

Das α-Bisabolol kann direkt als solches oder in Form von ge— eigenten pharaazeutischen Zubereitungen als Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise kann das α-Bisabolol direkt oder in Mischung mit geeigneten Hilfsstoffen in Gelatinekapseln gefüllt werden. Die Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen enthalten als Wirkstoff das a-Bisabolol, gegebenenfalls in Mischung mit anderen therapeutisch wirksamen Stoffen.

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Die Herstellung der Arzneimittel bzw. -Formen kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Hilfsstoffe erfolgen.

Derartige Träger- und Hilfsstoffe sind z.B. in Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band k (1953)t Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 917 u. ff., H. P. Fiedler , Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor KG, Aulendorf, 1971»sowie in Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff. angegeben.

Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke, Talkum, Kieselsäure, insbesondere kolloidale Kieselsäure, Milchzucker, Cellulose und Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren, Lösungsvermittler, pflanzliche Öle, Wasser, pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglycol e wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Dirne thylsu If oxy d, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw., die. gegebenenfalls auch veräthert sein kOnnen, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glycerinformal, Äthylcarbonate, Silicone usw.

DarUberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Paffersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und anderen Stabilisatoren zum Beispiel Äthyl endiaminotetraessigsSure als Komplexbildner und dergleichen möglich.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure, als Konservierungsmittel beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester und ähnliche in Betracht.

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Die Arzneimittel können enteral, parenteral, lokal oder als Inhalat angewendet werden.

Der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe, insbesondere krampflösender oder schmerzstillender Stoffe ist möglich bzw. günstig.

Das a-Bisabolol ist als Ulcustherapeutlcum unter anderem auch deshalb besonders wertvoll, weil es neben der spezifisch ulcusheilenden Wirkung noch antiphlogistisch wirkt. A

Als Indikationen für die erfindungsgemäße Anwendung kommen insbesondere in Betracht: Ulcus ventrlculi, Ulcus duodeni.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 und 70 % a-Bisabolol.

Die Verabreichung kann zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Puder, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z.B. in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder Slige Lösungen oder Suspensionen» Bevorzugte Anwendungsform«! sind Tabletten und * Kapseln, die zwischen 50 und 500 mg oder Lösungen, die zwischen 2 und 20 % an aktiver Substanz enthalten.

In der Einheitsdosis beträgt die Menge an a-Bisabolol beispielsweise bei oraler Verabreichung 50-150 mg. Diese Dosis kann ein- bis mehrmals täglich verabreicht werden.

Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 5 Tabletten oder Kapseln mit einem Gehalt von 100 mg a-Bisabolol empfohlen werden.

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Die akute Toxizität des (-)-oc-BisaboloIs an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg) liegt beispielsweise bei oraler Applikation bei 3I 200 mg/kg.

Die das CX-Bisabolol enthaltenden antiulcerogenen Arzneimittel können in der Human- und Veterinärmedizin oder auch in der Landwirtschaft angewendet werden.

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Beispiele

1) Alkoholische Lösung;

7,5 g (-)-oc-Bisabolol werden zusammen mit 0,5 % Kirsch-Aroma und Äthanol (96 £ig) zu 100 ml aufgefüllt und gemischt. Für die orale Anwendung wird 1 ml der Lösung mit ca. 50 - 100 ml Flüssigkeit gemischt.

1 ml Lösung enthält 75 mg Bisabolol

2) Wasserhaltige Lösung %

5,0 g (-)-a-Bisabolol werden in 15 g eines bekannten wasser- und öllöslichen nichtionogenen Emulgators auf Basie eines hochoxyäthylierten Ricinusöls zur Herstellung von Öl-in-wasseremulsionen gelöst#)Diese Lösung wird mit 37 g Äthanol (96 %ig) gemischt und danach mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

1 ml Lösung enthält 50 mg Bisabolol

3) 10 g emulgierender Ceiylstearylalkohol DAB 7 werden zusammen mit 5 g öl-Surerteoylester auf dem Wasserbad geschmolzen. In die Schmelz *e..ei 5 g (-)-a-Bisabolol eingerührt. 0,3 g eines Gemische· aus p-Oxybenzoesäuremethyl- und

-propylester ν*rdp in ?0 g Propylenglykol gelöst; die I

Lösung wird in 69,7 g Wasser eingerührt. Fett- und Wasser-

phaae werden sodann miteinander emulgiert.

1 g Emulsion enthält 50 ng Bisabolol

4) Supposltorlen

1° g (-)-a-Bieabolol werden in 190 g geschmolzenem Hartfett DAB 7 gelöst und homogen verteilt. Bei ca. +40° C wird die Mischung in üblicher Weise in Suppositorienformen ausgegossen.

i Suppoei i-oriu* zu 2,0 g enthält 100 mg Bisabolol *) Dieses hochoxyathylierte Ricinuaöl viiäin bekannter Weise durch Umsetzung von Ricinusöl

mit Äthylenoxyd hergestellt (kO Mol Äthylenoxvd - 8 -

^{auflHolGlycerld)}909809/1137

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5) Gelatinekapseln

a) 500 g Siliconöl AK 35O (mittelviskoses Dimethylpolysiloxan) werden mit 20 g kolloidaler Kieselsäure angerieben. Die Anreibung wird auf dem Wasserbad mit I30 g Isopropylmyristinat, 150 g geschmolzenem Hartfett DAB und 200 g (-)-oc-Bisabolol zu einer homogenen Paste verarbeitet.

Die Paste wird in Einzeldosen von 500 mg in Gelatinekapseln abgefüllt.

1 Gelatinekapsel enthält 100 mg Bisabolol

b) Bisabolol kann auch ohne weitere Hilfsstoffe in Weichgelatinekapseln abgefüllt werden. Die Dosierung kann z.B. so gewählt werden, daß 1 Gelatinekapsel 500 mg Bisabolol enthält.

6) Tabletten

50 g (-)-a-Bisabolol werden durch Verreiben mit 50 g kolloidaler Kieselsäure in ein rieselfähiges Pulver überführt. Aus dem Pulver wird zusammen mit 10 g Maisstärke und 120 g Milchzucker mit einer Lösung von 5 g Methyloxypropylcellulose in ca. I60 ml 30 #igem Äthanol (g/g) ein Granulat hergestellt. Das getrocknete Granulat wird mit 21,4 g Maisstärke, 18 g Talkum, 125 g mikrokristalliner Cellulose und 0,6 g Magnesiumstearat gemischt und sodann in bekannter Weise zu Tabletten gepreßt.

1 Tablette mit 400 mg Gewicht, 10 mm Durchmesser und 10 mm Wölbungsradius enthält 50 mg Bisabolol

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7) Überzogene Tabletten, Dragees

Tabletten oder Drageekerne, die entsprechend Beispiel 6 hergestellt werden, können in bekannter Weise mit einem magen- oder dünndarmlöslichen Filmüberzug, der z.B. aus geeigneten Cellulosederivaten oder anderen polymeren Filmbildnern und geeigneten Zusätzen wie Weichmachern, Farbstoffen, Geschmacksstoffen usw. bestehen kann, bzw» mit einem geeigneten Drageeüberzug versehen werden. λ

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Claims

Patentansprüche

1. Arzneimittel mit ulcusheilender Wirkung, dadurch, gekennzeichnet, daß sie Λ-Bisabolol enthalten.

2'. Pharmazeutisches Mittel mit ulcusheilender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff oC~Bisabolol zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.

'3. Verfahren zur Herstellung eines antiulcerogen wirksamen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß α-Bisabolol mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.

k» Vervrendung von U(-Bisabolol zur Herstellung von antiulcerogen wirksamen Arzneimitteln.

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