DE2138577A1 - Pharmazeutische Zubereitung - Google Patents
Pharmazeutische ZubereitungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
- C07C39/16—Bis-(hydroxyphenyl) alkanes; Tris-(hydroxyphenyl)alkanes
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
Patentanwälte
Dr. W. Schalk, DipUng. P. WirA
Dr. W. Schalk, DipUng. P. WirA
Sandoz AG. DipMng G. Donnenberg Case 600-6?48
. Dr. V. Schmied-Kov/arzik : -
BaSei Dr. P- Weinhold, Dr. D. Gudel
6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39
Pharmazeutische Zubereitung
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung., die gekennzeichnet ist durch den Gehalt an Diphenylalkan-Derivaten
der Formel I,
-OH
S ' -. ^R
Wt 1
worin beide R-, gleich sind und entweder für Wasserstoff
oder eine Hydroxygruppe stehen, R? und R-, gleich oder
verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Methylgruppe stehen, η 0 oder 1 und m 0, 1 oder 2 bedeuten,
mit der Massgabe, dass
(i) falls m für 0 steht, η ebenfalls 0 bedeutet,
(ii) falls m für 2 steht, die Substituenten R2 und R.,
gleich oder verschieden sind,
(iii) falls m 1 oder 2 bedeutet, η für 1 steht und jeder
Substituent R- eine Hydroxygruppe bedeutet oder,
(iv) falls m für 2 steht und beide Substituenten R2 bzw.
beide Substituenten R^ eine Methylgruppe bedeuten, dann zumindest einer der Substituenten R^, bzw. zu-
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- 2 - 600-6348
mindest einer der Substituenten R2 eine Methylgruppe
bedeutet.
Es wurde gefunden, dass sich die Verbindungen der Formel I durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften,
insbesondere durch eine blutfettspiegelsenkende Wirkung auszeichnen. Diese Wirkung zeigt sieh in einer
Abnahme des Cholesterinblutspiegels und/oder Blutfettspiegels in einem Test, wozu männliche Albinoratten verwendet
werden, die ursprünglich zwischen 110 und 130 g wiegen.
Die Ratten werden während mehreren Tagen mit einem wirksubstanzfreien
Putter gefüttert und anschliessend in Gruppen von jeweils 8-10 Tieren aufgeteilt. Den Tieren jeder Gruppe
mit Ausnahme der Tiere der Kontrollgruppe werden täglich 30 mg Wirksubstanz/kg Körpergewicht während 6 Tagen verabreicht.
Danach werden die Tiere mit Natriumhexobarbital (Natriumsalz der 3i5-Dimethyl-5- cyclohexenylbarbitursäure)
i.p. anästhesiert und aus der Hauptschlagader Blut entnommen. Aus dem Serum oder Plasma des Blutes extrahiert man
mit Hilfe von Isopropanol den Cholesteririanteil und bestimmt diesen mit Hilfe von an sich bekannten Methoden. Danach wird
der Mittelwert des Cholesterinblutspiegels berechnet und die cholesterinblutspiegelsenkende Wirkung in % der Abnahme des
Cholesterinblutspiegels verglichen mit dem Cholesterinblutspiegel der Kontrolltiere bestimmt. Desgleichen wird die
durch die Wirksubstanz hervorgerufene Aenderung des Triglyzeridspiegels bestimmt. Hierfür werden Blutproben gesammelt
109887/1928
BAD ORlQfNAL
BAD ORlQfNAL
- 3 - 600-6348
und 1 ml Serumproben zu 9 ml destilliertem Isopropanol
zugefügt. Der Inhalt von 2 mit einem Gemisch von Zeolit und Kupferhydroxid und Lloydds Reagens (Technicon Symposium,
Mediad Inc., New York, 345-347) gefüllten Behältern
des Technicon Autoanalyzers wird zugefügt und das ganze während 1 Stunde geschüttelt. Danach wird abzentrifugiert
und 2 ml der überstehenden klaren Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Zugabe von 0,1 ml
einer 10 #igen Kaiiumhydroxidlösung in 90 #igem Aethanol
und 1 ml von Skelly B (Petroläther mit Sdpkt. 60-70°) verseift. Nach Ansäuern und dem Entfernen der Fettsäuren
mit Hilfe von Petroläther wird die wässrige Phase neutralisiert und mit Wasser verdünnt. In dieser wird danach
die Glyzerinmenge mit Hilfe der von Lofland [Anal. Biochem. 9* 395 (1964)!beschriebenen Methode unter Verwendung
des Technicon Autoanalyzers bestimmt. Die durch den Wirkstoff bewirkte Aenderung des Triglyzeridspiegels im
Serum im Vergleich zu dem der Kontrolltiere wird als Prozentanteil der Senkung des Triglyzeridspiegels festgestellt.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als blutfettspiegelsenkende
Mittel verwendet werden. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I soll
zwischen 150 und 2000 mg betragen, wobei es günstig ist, diese Mengen in mehreren kleinen Dosen zwischen 37*5 ^g
und 1000 mg, vorzugsweise zwischen 50 mg und 1000 mg insbesondere
zwischen 50 mg und 20C mg, 2-4 mal ,täglich oder
in Retardfcrm zu verabreichen.
109887/1928 BAO ORIGINAL
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Die Verbindungen der Formel I sind bekannt.
Erfindungsgemäss erhält man eine therapeutische Zubereitung,
die gekennzeichnet ist durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel I in einer für
die pharmazeutische Verwendung genügenden Reinheit mit einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff
vermischt. Die erfindungsgemassen Zubereitungen sollen mindestens ein Gew. % und höchstens 90 dew. % an Verbindungen
der Formel I enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Sirupen
und Elixieren oder parenteral in Form von Injektionslösungen
oder Suspensionen verabreicht werden. Die Zusammensetzungen sollen neben den jeweiligen Anteilen
an Verbindungen der Formel I pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Hilfsstoffe, gegebenenfalls
Granulierstoffe, Bindemittel, Gleitmittel,
Suspendierungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten. Ueberdies können die pharmazeutischen
Zubereitungen noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe usw. enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herstellung
von Tabletten können hierbei Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Talk, als Granulierungsmittel und
Zersetzungsmittel Stärke und Alginsäure, als Bindemittel Stärke, Gelatine und als Gleitmittel Magnesiumstearat
Stearinsäure und Talk verwendet werden. Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Ueberzug
in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zerfall sowie Adsorption im Gastrointesti-
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- 5 - ' 600-6348
naltrakt zu verzögern, und hierbei eine Retardwirkung
über längere Zeitspannen auszuüben. Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen
kommen insbesondere Methylzellulose, Tragacanth und Natriumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxyäthylenstearat
und Polyoxyäthylensorbitan-mono-oleat in Betracht.
Ueberdies können auch Konservierungsmittel wie p-Hydroxy-benzoesäure-äthylester verwendet werden. Die
Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise
Kaliumcarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin enthalten.
Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen vom Standpunkt der Herstellung und der Leichtigkeit der Verabreichung sind
feste Zusammensetzungen, insbesondere hartgefüllte Kapseln und Tabletten, die zwischen 50 und 250 mg des Wirkstoffes
enthalten. Die bevorzugte Verbindung der Formel I ist das Bis-(p-Hydroxyphenyl)methan.
BAD ORIGINAL
- 6 - 600-6348
Tabletten, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können die nachfolgend genannten Bestandteile enthalten
und werden auf an sich bekannte Weise hergestellt. Diese Tabletten eignen sich zur Behandlung der Lipoidemie in
einer Dosis von einer Tablette 2-h mal täglich.
Bis-(p-Hydroxyphenyl)methan 50
" Tragacanth 10
Lactose 197,5
Maisstärke 25
Talk 15 Magnesiumstearat 2,5
Kapseln, die für die orale Verabreichung geeignet sind, enthalten die nachfolgend genannten Bestandteile und
können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Diese Kapseln dienen zur Behandlung der Lipoidemie in
einer Dosis von einer Kapsel 2-4 mal täglich.
Bis-(p-Hydroxyphenyl)methan 100
Inerte feste Verdünnungsmittel
(Stärke, Lactose, Kaolin) 200
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BAD ORIGINAL
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Injektionen und oral zu verabreichenden Suspensionen
Die nachfolgend beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen werden unter Verwendung der angegebenen Menge des Wirkstoffes
auf an sich bekannte Weise hergestellt. Die Injektionssuspensionen
und die oral zu
verabreichenden Suspensionen sind Zusammensetzungen, die als Einheitsdosen in der Behandlung der Lipoidemie verwendet
werden können. Die Injektionssuspensionen sind geeignet 1-mal oder 2-mal täglich verabreicht zu werden, während die
zur oralen Verabreichung geeigneten Suspensionen 2-4 mal täglich verabreicht werden können.
Bestandteile | Gewicht (mg' | ) | 50 |
sterile iiijektions- fähige Suspensionen |
oral zu verab reichende Susp. |
12,5 | |
Bi s-(p-Hydroxyphenyl)methan | 50 | - | |
Natriumcarboxymethylcellu- lose U.S.P. |
1,25 | - | |
Methylzellulöse | 0,4 | - | |
Polyvinylpyrrolidon | • 5 | - | |
Lecithin | 3 | n,5 | |
Benzylalkohol | 0,01 | Bedarf | |
Magne s iumaluminiums ilicat | - | Bedarf | |
Geschmackstoffe | - | nach | 4,5 |
Farbstoffe | - | nach | 1,0 |
Methylparaben U.S.P. | - | ||
Propylparaben U.S.P. |
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Bestandteile
Polysorbat 80 (ζ. Β. Tween 8θ) U.S.P.
Sorbitollösung 70 % U.S.P..
Pufferungsmittel zur Einstellung des pH-wertes
Wasser
Gewicht (mg)
sterile injektionsfähige Suspensionen
oral zu verabreichende Susp.
nach Bedarf
nach Bedarf auf
ml
ml
2500
nach Bedarf
nach Bedarf auf 5 ml
109887/1928
Claims (3)
1. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I,
2'η
worin beide Substituenten R- gleich sind und entweder für
ι Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe stehen, R2 und R_
gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, η für 0 oder 1 und m für 0,
oder 2 stehen mit der Massgabe, dass
(i) falls m 0 bedeutet, η ebenfalls für 0 steht,
) (ii) falls m für 2 steht, die Substituenten R2 und R-,
gleich oder verschieden sind,'
(iii) falls m für 1 oder 2 steht, η 1 bedeutet und jeder
Substituent' R. für eine Hydroxygruppe steht und
(iv) falls m für 2 steht und beide Substituenten Rg
ι bzw. beide Substituenten" R-, für eine Methylgruppe
stehen, dann zumindest einer der Substituenten R-, bzw. zumindest einer der Substituenten Rp eine Methylgruppe
bedeutet
zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- < stoffen oder Trägerstoffen.
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U 10 UMU ^^ϊϊ·»'^ν " ' Caae 600-6348
10
Neue Seite IO
2. TMerapeutische Zusammensetzung nach Patentanspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel I das Bis-(p-Hydroxyphenyl)-methan verwendet wird.
3. .Therapeutische Zusammensetzung zur Senkung des Blutfettspiegeis,
dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I enthält.
109887/1928
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US6074570A | 1970-08-03 | 1970-08-03 | |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2228448A1 (de) * | 1972-06-10 | 1973-12-13 | Hoechst Ag | Stoffwechselwirksame derivate der bis(4-hydroxy-phenyl)-alkansaeure sowie verfahren zu ihrer herstellung |
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US5827898A (en) * | 1996-10-07 | 1998-10-27 | Shaman Pharmaceuticals, Inc. | Use of bisphenolic compounds to treat type II diabetes |
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-
1978
- 1978-07-20 HK HK40878A patent/HK40878A/xx unknown
- 1978-12-30 MY MY7800176A patent/MY7800176A/xx unknown
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GB1361856A (en) | 1974-07-30 |
NL7110262A (de) | 1972-02-07 |
CY938A (en) | 1978-06-23 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |