DE2138577A1 - Pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

Description

Patentanwälte
Dr. W. Schalk, DipUng. P. WirA

Sandoz AG. DipMng G. Donnenberg Case 600-6?48

. Dr. V. Schmied-Kov/arzik : -

^BaSei Dr. P- Weinhold, Dr. D. Gudel

6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39

Pharmazeutische Zubereitung

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung., die gekennzeichnet ist durch den Gehalt an Diphenylalkan-Derivaten der Formel I,

-OH

S ' -. ^R Wt 1

worin beide R-, gleich sind und entweder für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe stehen, R_? und R-, gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Methylgruppe stehen, η 0 oder 1 und m 0, 1 oder 2 bedeuten, mit der Massgabe, dass

(i) falls m für 0 steht, η ebenfalls 0 bedeutet,

(ii) falls m für 2 steht, die Substituenten R₂ und R., gleich oder verschieden sind,

(iii) falls m 1 oder 2 bedeutet, η für 1 steht und jeder Substituent R- eine Hydroxygruppe bedeutet oder,

(iv) falls m für 2 steht und beide Substituenten R₂ bzw. beide Substituenten R^ eine Methylgruppe bedeuten, dann zumindest einer der Substituenten R^, bzw. zu-

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mindest einer der Substituenten R₂ eine Methylgruppe bedeutet.

Es wurde gefunden, dass sich die Verbindungen der Formel I durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere durch eine blutfettspiegelsenkende Wirkung auszeichnen. Diese Wirkung zeigt sieh in einer Abnahme des Cholesterinblutspiegels und/oder Blutfettspiegels in einem Test, wozu männliche Albinoratten verwendet werden, die ursprünglich zwischen 110 und 130 g wiegen. Die Ratten werden während mehreren Tagen mit einem wirksubstanzfreien Putter gefüttert und anschliessend in Gruppen von jeweils 8-10 Tieren aufgeteilt. Den Tieren jeder Gruppe mit Ausnahme der Tiere der Kontrollgruppe werden täglich 30 mg Wirksubstanz/kg Körpergewicht während 6 Tagen verabreicht. Danach werden die Tiere mit Natriumhexobarbital (Natriumsalz der 3i5-Dimethyl-5- cyclohexenylbarbitursäure) i.p. anästhesiert und aus der Hauptschlagader Blut entnommen. Aus dem Serum oder Plasma des Blutes extrahiert man mit Hilfe von Isopropanol den Cholesteririanteil und bestimmt diesen mit Hilfe von an sich bekannten Methoden. Danach wird der Mittelwert des Cholesterinblutspiegels berechnet und die cholesterinblutspiegelsenkende Wirkung in % der Abnahme des Cholesterinblutspiegels verglichen mit dem Cholesterinblutspiegel der Kontrolltiere bestimmt. Desgleichen wird die durch die Wirksubstanz hervorgerufene Aenderung des Triglyzeridspiegels bestimmt. Hierfür werden Blutproben gesammelt

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und 1 ml Serumproben zu 9 ^ml destilliertem Isopropanol zugefügt. Der Inhalt von 2 mit einem Gemisch von Zeolit und Kupferhydroxid und Lloydds Reagens (Technicon Symposium, Mediad Inc., New York, 345-347) gefüllten Behältern des Technicon Autoanalyzers wird zugefügt und das ganze während 1 Stunde geschüttelt. Danach wird abzentrifugiert und 2 ml der überstehenden klaren Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Zugabe von 0,1 ml einer 10 #igen Kaiiumhydroxidlösung in 90 #igem Aethanol und 1 ml von Skelly B (Petroläther mit Sdpkt. 60-70°) verseift. Nach Ansäuern und dem Entfernen der Fettsäuren mit Hilfe von Petroläther wird die wässrige Phase neutralisiert und mit Wasser verdünnt. In dieser wird danach die Glyzerinmenge mit Hilfe der von Lofland [Anal. Biochem. 9* 395 (1964)!beschriebenen Methode unter Verwendung des Technicon Autoanalyzers bestimmt. Die durch den Wirkstoff bewirkte Aenderung des Triglyzeridspiegels im Serum im Vergleich zu dem der Kontrolltiere wird als Prozentanteil der Senkung des Triglyzeridspiegels festgestellt.

Die Verbindungen der Formel I können deshalb als blutfettspiegelsenkende Mittel verwendet werden. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I soll zwischen 150 und 2000 mg betragen, wobei es günstig ist, diese Mengen in mehreren kleinen Dosen zwischen 37*5 ^g und 1000 mg, vorzugsweise zwischen 50 mg und 1000 mg insbesondere zwischen 50 mg und 20C mg, 2-4 mal ,täglich oder in Retardfcrm zu verabreichen.

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Die Verbindungen der Formel I sind bekannt.

Erfindungsgemäss erhält man eine therapeutische Zubereitung, die gekennzeichnet ist durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel I in einer für die pharmazeutische Verwendung genügenden Reinheit mit einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff vermischt. Die erfindungsgemassen Zubereitungen sollen mindestens ein Gew. % und höchstens 90 dew. % an Verbindungen der Formel I enthalten.

Die Verbindungen der Formel I können oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Sirupen und Elixieren oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Zusammensetzungen sollen neben den jeweiligen Anteilen an Verbindungen der Formel I pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Hilfsstoffe, gegebenenfalls Granulierstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten. Ueberdies können die pharmazeutischen Zubereitungen noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe usw. enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können hierbei Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Talk, als Granulierungsmittel und Zersetzungsmittel Stärke und Alginsäure, als Bindemittel Stärke, Gelatine und als Gleitmittel Magnesiumstearat Stearinsäure und Talk verwendet werden. Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Ueberzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zerfall sowie Adsorption im Gastrointesti-

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naltrakt zu verzögern, und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben. Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylzellulose, Tragacanth und Natriumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitan-mono-oleat in Betracht. Ueberdies können auch Konservierungsmittel wie p-Hydroxy-benzoesäure-äthylester verwendet werden. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Kaliumcarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin enthalten.

Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen vom Standpunkt der Herstellung und der Leichtigkeit der Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, insbesondere hartgefüllte Kapseln und Tabletten, die zwischen 50 und 250 mg des Wirkstoffes enthalten. Die bevorzugte Verbindung der Formel I ist das Bis-(p-Hydroxyphenyl)methan.

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Beispiel 1; Tabletten

Tabletten, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können die nachfolgend genannten Bestandteile enthalten und werden auf an sich bekannte Weise hergestellt. Diese Tabletten eignen sich zur Behandlung der Lipoidemie in einer Dosis von einer Tablette 2-h mal täglich.

Bestandteile Gewicht (mg)

Bis-(p-Hydroxyphenyl)methan 50

" Tragacanth 10

Lactose 197,5

Maisstärke 25

Talk 15 Magnesiumstearat 2,5

Beispiel 2: Hartgefüllte Kapseln

Kapseln, die für die orale Verabreichung geeignet sind, enthalten die nachfolgend genannten Bestandteile und können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Diese Kapseln dienen zur Behandlung der Lipoidemie in einer Dosis von einer Kapsel 2-4 mal täglich.

Bestandteile Gewicht (mg)

Bis-(p-Hydroxyphenyl)methan 100

Inerte feste Verdünnungsmittel

(Stärke, Lactose, Kaolin) 200

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Beispiele 3 und 4; Sterile Suspensionen geeignet für

Injektionen und oral zu verabreichenden Suspensionen

Die nachfolgend beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen werden unter Verwendung der angegebenen Menge des Wirkstoffes auf an sich bekannte Weise hergestellt. Die Injektionssuspensionen und die oral zu

verabreichenden Suspensionen sind Zusammensetzungen, die als Einheitsdosen in der Behandlung der Lipoidemie verwendet werden können. Die Injektionssuspensionen sind geeignet 1-mal oder 2-mal täglich verabreicht zu werden, während die zur oralen Verabreichung geeigneten Suspensionen 2-4 mal täglich verabreicht werden können.

Bestandteile	Gewicht (mg'	)	50
	sterile iiijektions- fähige Suspensionen	oral zu verab reichende Susp.	12,5
Bi s-(p-Hydroxyphenyl)methan	50		-
Natriumcarboxymethylcellu- lose U.S.P.	1,25		-
Methylzellulöse	0,4		-
Polyvinylpyrrolidon	• 5		-
Lecithin	3		n,5
Benzylalkohol	0,01		Bedarf
Magne s iumaluminiums ilicat	-		Bedarf
Geschmackstoffe	-	nach	4,5
Farbstoffe	-	nach	1,0
Methylparaben U.S.P.	-
Propylparaben U.S.P.

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Bestandteile

Polysorbat 80 (ζ. Β. Tween 8θ) U.S.P.

Sorbitollösung 70 % U.S.P..

Pufferungsmittel zur Einstellung des pH-wertes

Wasser

Gewicht (mg)

sterile injektionsfähige Suspensionen

oral zu verabreichende Susp.

nach Bedarf

nach Bedarf auf
ml

2500

nach Bedarf

nach Bedarf auf 5 ml

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Claims (3)

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I,

2'η

worin beide Substituenten R- gleich sind und entweder für ι Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe stehen, R₂ und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, η für 0 oder 1 und m für 0, oder 2 stehen mit der Massgabe, dass

(i) falls m 0 bedeutet, η ebenfalls für 0 steht,

) (ii) falls m für 2 steht, die Substituenten R₂ und R-, gleich oder verschieden sind,'

(iii) falls m für 1 oder 2 steht, η 1 bedeutet und jeder Substituent' R. für eine Hydroxygruppe steht und

(iv) falls m für 2 steht und beide Substituenten R_g ι bzw. beide Substituenten" R-, für eine Methylgruppe stehen, dann zumindest einer der Substituenten R-, bzw. zumindest einer der Substituenten Rp eine Methylgruppe bedeutet

zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- < stoffen oder Trägerstoffen.

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2. TMerapeutische Zusammensetzung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel I das Bis-(p-Hydroxyphenyl)-methan verwendet wird.

3. .Therapeutische Zusammensetzung zur Senkung des Blutfettspiegeis, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I enthält.

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