DE2336751A1 - Neue zusammensetzungen fuer die lokalisation von tiefliegenden gefaessthromben mit radioaktivem spuerstoff - Google Patents
Neue zusammensetzungen fuer die lokalisation von tiefliegenden gefaessthromben mit radioaktivem spuerstoffInfo
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Description
6 Frankfurt a. M. 1 2336751
.. . 74-59
Research Corporation, New York, USA
Heue Zusammensetzungen für die Lokalisation von tiefliegenden
Gefäßthromhen mit radioaktivem Spürstoff
Die Erfindung "betrifft radioaktiv markierte thrombolytische
Enzyme.
Die Lokalisation von Thrombusembolie im Gefäßsystem ist lange
als ein Problem angesehen worden, dessen schnelle und gute Lösung wünschenswert wäre. Eins der angewendeten Verfahren
war die Injektion von radioaktiven Spürstoffmaterialien in den
allgemeinen Blutkreislauf (Griep, Radiology, 97, 311» 1970). In dieser Arbeit wurden radioaktive Isotope durch das System
verfolgt, von dem man glaubte, daß sich in ihm die Embolie befände. Da die Lokalisation des Gefäßsystems im menschlichen
Körper sehr gut bekannt ist, zeigt die Blockierung des Flusses des radioaktiven Spürstoffes den Ort der Okklusion an. Dieses
Verfahren erlaubt jedoch nicht die schnelle und genaue Lokali-
125 '
sierung der Embolien. Mit . J markiertes Fibrinogen ist zum.
nachweis von Thromben angewendet worden (Flanc, et al, Brit.J.
Surg. 55, 742, 1968 and.O'Brien, Lancet, 32£, 1970). Unglücklicherweise
kann Fibrinogen nicht in einem bestehenden Thrombus inkorporiert oder in diesen hineingezogen werden, wodurch die
Konzentration der nachweisbaren Radioaktivität begrenzt ist· Es wäre daher wünschenswert, ein physiologisch aufnehmbares
Material zu markieren, das von der Thrombusembolie angezogen und dort inkorporiert wird und so die Ursache für eine hohe
Konzentration der Radioaktivität an dieser Stelle is.t. Es wäre
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damit gleichzeitig notwendig, ein markierendes Isotop mit einem hohen Photonenfluß innerhalb verträglicher Dosisgrenzen
für die vom Patienten absorbierte Strahlung zu verwenden, das eine Halbwertslebenszeit aufweist, die hinreichend ist,
um eine Zirkulation durch das Gefäßsystem zu gestatten·
Unter den Radioisotopen, die die oben angegebenen Kriterien erfüllen, sind J und yymTc zu nenneno Ohne Frage ist y^mSc
das wünschenswerteste dieser radioaktiven Isotope. Wegen seiner kurzen physikalischen Halbwertszeit liefert es größere
Mengen an Radioaktivität (i.e. 15 mC im Tergleich zu
300 /a C für J), wodurch der Photonenfluß gesteigert wird,
während ein Strahlungsniveau aufrecht erhalten bleibt, das sicher von einem Patienten absorbiert werden kann.
In jüngster Zeit ist viel auf dem Gebiet der Inkorporation
QQm
von Tc in menschliches Serumalbumin, welches ein Protein ist, gearbeitet worden. Die auf diesem Gebiet angegebene Arbeit zeigt, daß die Reaktionsbedingungen für die Markierung
von Tc in menschliches Serumalbumin, welches ein Protein ist, gearbeitet worden. Die auf diesem Gebiet angegebene Arbeit zeigt, daß die Reaktionsbedingungen für die Markierung
QQm von menschlichem Serumalbumin mit ^ Te äußerst empfindlich
ist. Vorsicht muß walten gelassen werden, um Bedingungen zu vermeiden, die einerseits zur Denaturation des Proteins
führen und die andererseits zur Absorption eines wesent-.liehen
Anteils des radioaktiven Isotops an Nebenprodukten der Reaktion wie z.B. kolloidalem Stannohydroxid führen. Die
Probleine bei diesen Arbeiten sind bei Eckelman, et al.,
Journal of Nuclear Medicine, 12, 707, 1971; Mn, et al., J. ITucl. Med., 12, 204, 1971 erwähnt; all diese Autoren haben
gezeigt, daß der Anteil an Zinndichlorid als reduzierendes Mittel für den Erfolg der Kupplung oder Verbindung des
radioaktiven Isotopes ait dem Protein kritisch ist.
Eckelman bestätigt die Ergebnisse von Richards, Jap. Hucl.
Lied., 7, 165, 1968, daß das Entfernen von Stannohyaroxid, das
sich während der Reaktion gebildet hat, im hohen Grade vorteilhaft
ist, da offenbar ein gewisser Seil des radioaktiven
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Isotops an oder in des kolloidalen Stannohydroxid okkludiert
ist. Eckelman schlägt vor, daß die optimalen Bedingungen für die
Markierung menschlichen Serumalbumins die Behandlung des Serumalbumins mit Zinndichlorid, das Einstellen des pH-Wertes
zwischen pH 2 und pH6, das Entfernen jeglichen ungebundenen ZinndiChlorids oder Stannohydroxidsund das anschließende
Zugeben des Pertechnetates enthält.
Die Erfindung kann folgendermaßen zusammengefaßt werden:
QQm Streptokinase und Urokinase werden kovalent mit Ic markiert.
Bei dem Verfahren zur Herstellung dieser markierten Enzyme wird
eine Lösung aus le-Pertechnetat zu dem geeigneten Enzym hinzugegeben und mit frisch hergestelltem Zinndichlorid in
verdünnter Salzsäure "behandelt. Die Reaktionsmischung wird auf einen pH-Wert, der größer als 7 ist, gepuffert, kann
einige Minuten reagieren, und die nicht umgesetzten Anionen
werden entfernt, was geeigneterweise durch Hindurchleiten durch eine Anionenaustauschsäule geschieht.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird ein Ausgangsmaterial
zwischen 5000 und 250 000 internationalen Einheiten (weiterhin 5 "bis 250 Eiu genannt) .Streptokinase oder Urokinase
verwendet. Streptokinase wird im allgemeinen bevorzugt, weil
es leichter erhältlich ist. Zu' diesem Ausgangsmaterial wird
y Sechnatiuia-Pertechnetat hinzugegeben. Uabei wird eine
Menge hinzugegeben, die einer Anfangsradioaktivität von etwa 15 bis etwa 20 mC entspricht. Der Grad der Verdünnung des
Pertechnetates ist nicht kritisch, jedoch wird im allgemeinen bevorzugt, eine wässrige Lösung, die etwa 5 bis etwa 10
pro ial enthält, zu verwenden.
..A
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BAD ORIGINAL
Zu dieser Mischung aus Enzym und Pertechnetat wird frisch
hergestelltes Zinndichloride in verdünnter wässriger Salzsäure
hinzugegeben. Es kann zwischen 0,1 bis etwa 4 mg Zinndichlorid in 1 ml und zwischen 0,1 H und 23J HGl verwendet werden· Es
wird im allgemeinen jedoch bevorzugt, etwa 0,1 bis etwa 0,5 mg Zinndichlorid in etwa 0,1 bis etwa 0,5 IT HCl zu verwenden.
Zu dieser Mischung wird ein alkalisierendes Puffermittel hinzugegeben. Irgendein üblicherweise verwendetes
alkalisches Puffermittel, das einen pH-Wert über 7 liefert, kann verwendet werden., Es wird jedoch insbesondere bevorzugt,
Puffermittel zu verwenden, die einen pH-Wert zwischen etwa 8 und etwa 12 besitzen, was zu einem endgültigen pH-Wert der
lösung zwischen 7 und 8 führt. Erwähnt werden können Phosphatpuffer, Barbitalpuffer und Glykokollpuffer. (leorell und Steinhagen,
J.Biol.Chem. 49, 183, 1921; Michaelis, J.Biol.Chem., 87,
33, 1930 und idem., Bi ο ehem. Z, 234, 139, 1931? und Sorensen,
Biochem. Z. 21, 131, 1909). Die Mischung wird etwa 5 Minuten
stehen gelassen und durch eine Anionenaustauschsäule geschickt, die erlaubt, daß die radioaktiv markierte Enzymlösung hindurchströmt.
Es besteht Grund anzunehmen, daß ein oder mehrere yy Technetium-Atome
in der Proteinkette des Enzyms inkorporiert werden, wahrscheinlich durch Ersetzen des zyklischen Hydroxylanteils oder
eines diesem benachbarten Ringwasserstoffes in dem Tyrosir.-anteil
des Proteins.
Bei der Verwendung der neuen mit Tc markierten Enzyme der vorliegenden
Erfindung werden zwischen etwa 1 und etwa 10 ml der Lösung mit einer Radioaktivität zwischen 1 und 20 mC
und einer Bioaktivität zwischen 80 und 350 Kiu in das Gefäßsystem injiziert.
../5 409809/1176
Es werden dann . G-esamtkörperaufnahmen in verschiedenen Zeitintervalle^
z.B. eine halte "bis vier Stunden nach Verabreichung,
unter Verwendung geeigneter Detektoren aufgenommen, z.B. in rechtwinkligen Abtastverfahren oder durch Anger Scintillations-
amera-Verfahren. Patienten mit Ihrombusembolie werden aufgrund
der erhöhten Radioaktivität an der Stelle der Embolie erkannt.
°°Tc - Streptokinase
Zu einer 100 Kiu-Streptokinase enthaltenden Ampulle werden
zwei ml einer wässrigen Lösung aus Technetium-Pertechnetat
mit einem 3?luß von 15 "bis 20 mC hinzugegeben. Zu dieser
Mischung werden 1 ml frisch hergestelltes Zinndichlorid in Salzsäure (100 mg / 1, 0,2 H") hinzugegeben, worauf ein ml
Phosphatpuffer (pH 12) folgt.
Die Mischung wird 5 Minuten lang stehen gelassen und durch
eine Anionenaustauschsäule geschickt (Dowex 1-X8, 2 cm X 10 mm Säulendurchmessei; 2 ml). Die gekuppelte Tc-Streptokinaselösung
läuft durch die Säule, die nicht umgesetztes kationisches Material zurückhält.
Gemäß dem vorstehend "beschriebenen Verfahren wird "m Tc «
Urokinase erhalten, wenn Urokinase an Stelle der Streptokinase verwendet wird»
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Claims (12)
- Patentansprüche(1, Radioaktiv markiertes thrombolytisches Enzym, ausge— wählt aus der aus Te-Streptokinase und 3 Ic-Urokinase"bestehenden Gruppe.
- 2. "m Te-Streptokinase, die eine Verbindung nach Anspruch 1 darstellt.Q Qjj)
- 3. Tc-Streptokinase nach Anspruch 2, mit einer Aktivität zwischen 0,8 und 2,5 mC pro 10 Kiu Streptokinase.
- 4. Eine kovalente Verbindung von -3^ Tc und Streptokinase mit einer Aktivität zwischen 0,8 und 2,5 mC pro 10 Kiu Strept okinas e.
- 5. Tc-Urokinase, die eine Verbindung nach Anspruch 1 darstellt.
- 6. J:7 Te-Urokinase nach Anspruch 5, mit einer Aktivitätzwischen 0,8 und 2,5 mC pro 10 Kiu Urokinase.
- 7. Eine kovalente Verbindung von ic und Urokinase mit einer Aktivität zwischen 0,8 und 2,5 mO pro 10 Kiu Urokinase.
- 8. Verfahren zum Herstellen eines radioaktivmarkierten tlircrfoolytischen Enzyms, ausgewählt aus der aus Streptokinase und Urokinase bestehenden Gruppe, markier" folgenden Verfahrensschritte enthält:QQm Urokinase bestehenden Gruppe, markiert mit -3^ Sc, das diea) Behandeln von etwa 5 bis etwa 250 Kiu dieses Enzyms mit etwa 15 bis -etwa 20 mC "m TcO.,b) Hinzugeben zu dieser Mischung aus Verfahrensachritt a) etwa 0,01 bis etwa 4 mg frisch hergestelltes Zinndichlorid und Salzsäule,409809/1176 -./7c) Erhöhen des pH-Wertes auf etwa 7 Ms etwa 8 -undd) Entfernen des nicht umgesetzten Perteohnetates aus . der Mischung,
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, das die folgenden? aufeinanderfolgenden Verfahrenssehritte enthältsa) Behandeln von etwa 50 "bis etwa 100 Kiu Streptokinase. mit etwa 15 his etwa 20 mC "m TcO4,b) Hinzugeben zu dieser Mischung aus Verfahrensschritt a) etwa 0,1 Ms etwa 1 mg frisch hergestelltes Zinndichlorid in etwa 0,1 Ms etwa 1 H Salzsäure.,c) Hinzugeben zu der sauren Lösung von Verfahrensschritt "b) eines alkalischen Puffers in einer Menge, die ausreichend ist 5 um den pH-Wert auf etwa 7 Ms etwa δ anzuheben, undd) Hindurchleiten der Mischung aus Verfahrensschritt c) durch eine Anionenaustauschsäule.
- 10. Verfahren zum nachweis von Thrombusembolien in einea Gefäßsystem,dadurch gekennzeichnet, daß es das Einführen von etv/a 8 Ms etwa 350 Kiu einer physiologisch aufnehmbaren Lösung aus mit ^m Ec markierter Streptokinase oder Urokinase mit einer Intensität von etv/a 1 Ms etwa 20 mC / Kiu in das zu prüfende System und das Aufzeichnen bzw. Abtasten dieses Gefäßsystems enthält, un die Stelle der erhöhten Gammastrahlung zu bestimmen.../8 409809/1176
- 11. Verfahren nach Anspruch 1O,
dadurch gekennzeichnet,daß etwa 8 "bis etwa 350 Kiu einer physiologisch aufnehmbaren Lösung aus mit yym Sc markierter Streptokinase mit einer Intensität zwischen etwa 1 und etwa 20 mC /Kiu injiziert wird, - 12. Verwendung von etwa 8 bis etwa 350 kiu einer physiologisch aufnehmbaren Lösung aus mit 99m Tc markierter Streptokinase nach Anspruch 2 mit einer Intensität von etwa 1 bis etwa 20 mC/kiu zum Nachweis von Thrombusembolien in einem Gefäßsystem.13· Verwendung von etwa 8 bis etwa 350 kiu einer physiologisch aufnehmbaren Lösung aus mit 99m Tc markierter Urokinase nach Anspruch 5 mit einer Itensität von etwa 1 bis etwa 20 mO/kiu zum Nachweis von Thrombusembolien in einem Gefäßsystem.ReHS/Gr.409809/1176
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