DE2242786A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2242786A1
DE2242786A1 DE2242786A DE2242786A DE2242786A1 DE 2242786 A1 DE2242786 A1 DE 2242786A1 DE 2242786 A DE2242786 A DE 2242786A DE 2242786 A DE2242786 A DE 2242786A DE 2242786 A1 DE2242786 A1 DE 2242786A1
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Horst Dr Meyer
Kurt Dr Stoepel
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

Bayer Aktiengesellschaft 2242786
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen ■
IV b (Pha) 509 Leverkusen, Bayerwerk
B/As . 3 0. AUG. 1972
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-1,4-dihydropyrldinen mit einer Carbonylfunktiön sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridinen mit einer Carbonylfunktiön sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antihypertensiva und Coronarmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß die Umsetzung von Benzylidenacetessigsäureäthylester mit Aminocrotonsäureestern 1,4-Dihydropyridine liefert.
(Knoevenagel, Ber. 21 743 (1898)).
Es wurde gefunden, daß man die neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridine der Formel I
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in welcher
R für einen geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder für einen Phenylrest, der gegebenenfalls 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano und SOn-Alkyl (n = 0-2) enthält oder für einen Pyridyl-, Thenyl- oder Purylrest, die gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sind,
2 R für Wasserstoff oder einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest,
R für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n = 0-2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Halogen substituierten Naphthy1-, Chinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Puryl- oder Pyrrylrest steht, und
R* für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder Alkenoxyrest, der gegebenenfalls durch 1 - 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder eine Aminogruppe steht
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erhält, wenn man oC,fi-ungesättigte Ketone der Formel II
H2
C-C=CH-R5
I
in welcher
1 2 "3
R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung
haben, mit Amidinen der Formel III
(III)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt.
Die neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Struktur I weisen langanhaltende coronarerweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf. Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel I in so guten Ausbeuten und so hoher Reinheit entstehen, da man nach dem Stand der Technik eine Addition der Amidinfunktion an die (^ ,ß-ungesättigte Ketostruktur zu
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den Dihydropyrimidinderivaten IV hätte erwarten müssen:
R4 OC-CH2-C^
NH
+ R1COC=CHR5
NH.
CH2COH
(IV)
(vgl. E.P. Silveramith, J. Org. Chem. 2J, 4090 (1962)).
Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrene liegt darin, daß es hohe Ausbeuten und Produkte von großer Reinheit liefert und ale einstufiger Prozeß mit geringem technischem Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
Werden 2*-Chlorbenzylldenaceton und Amidinoessigsäureisopropylester als Ausgangsstoffe eingesetzt, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende FormeIschema wiedergegeben werden:
COOCH(CH3)
COOCH(CH3)
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In der Formel II
R2
R1CO-C=CHR3 (II)
steht
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für einen Phenylrest, der 1 - 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano und SOn-Alkyl (η = ο oder 2) wobei die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome tragen kann, ' oder für einen Pyridyl-, Thenyl- oder Furyl-
rest,
R vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R^ vorzugsweise für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen oder für einen Phenylrest, der 1-2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy, wobei die Alkoxy-, Alkyl- und Carbalkoxygruppen 1-4 Kohlenstoffatome enthalten oder für" einen SOn-Alkylrest (n = 0 oder 2) mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder für einen Naphthyl-, Chinolyl-, Pyridyl-» Puryl- oder
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Ol ,ß-ungesättigten Ketone sind bereite bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions XV, 204 ff (1967)).
Ale Beispiele seien genannt: C^ ,ß-ungeaättigte Ketone
Benzylidenaceton, Benzylidenacetophenon (Chalkon), 2'-Chlorbenzylidenaceton, 3*-Chlorbenzylidenaceton, 4'-Chlorbenzylidenaceton, 2l,4t-Dichlorbenzylidenaceton, 2',6'-Dichiorbenzylidenaceton, 2*-Methoxybenzylidenacetonl 2'-, 31- oder 4f-Methylbenzylidenaceton, 21-, 31- oder 4'-Hitrobenzylidenaceton, 3f-Nitro-4'-chlorbenzylidenaceton, 2'-Methylmercaptobenzylidenaceton, 2·-, 3'- oder 4'-Trifluormethylbenzylidenaceton, 2*-, 3'- oder 4'-Cyanbenzylidenacetont 3*-Carbäthoxybenzylidenaceton, 1-Phenylpenten(-1)-on-3» 1-Fhenyl-2-aethyl-buten-(-1)-on-3, 1-(d-Pyridyl)-buten(-1)-on-3t 1-(ß-Pyridyl)-buten(-1)-on-3t 1-(Λ-Pyridyl)-buten(-1)-on-3, 1-(2»-Puryl)-buten(-1)-on-3, 1-(1-(2·-Thenyl)-buten(-1)-on-3, 1-(<A- oder ß-Saphthyl)-buten(-1 )-on-3, 1-(2·- oder 4f-Chinolyl-)-buten(-1)-on-3, 1-(3*-Hitrophenyl)-2-isopropylbuten(-1)- on-3, l-Phenyl-4,4-dimethylbuten(-l)-on-3, 2-, 3- oder 4-Chlorbenzylidenacetophenon, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzylidenacetophenon, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzylidenacetophenon, Benzyliden-A'-fluoracetophenon, 3-Brombenzylidenacetophenon, 3-Chlorbenzyliden-V-chloracetophenon, Benzyliden-2f-nitroacetophenon, 4-Nitrobenzyliden-4*-bromacetophenon, 2-Nitrobenzyliden-4 *-nitroacetophenon, 2-Nitrobenzyllden-2'-nitrofecetophenonf 4*Nitrobenzyliden-3'-nitroacetophenon, 3,4,5-Trimethoxybenzylidenacetophenon, 2-Methylmercaptobenzylidenacetophenon, 4-Methylmercapto-
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benzylidenacetophenon, 2-Chlorbenzyliden-4l-trifluormethylacetophenon, i-Chlorbenzyliden-V-methylmercaptoacetophenon, l-(a-Pyridyl)-3-phenyl-propen(-l)-on-3, l-Phenyl-3-(a-pyridyl.)propen(-l)-on-3, l-(ß-Pyridyl)-3-phenylpropen(~l)-on-3, l-Phenyl-3-(2'-thenyl)-propen(-l)-on-3, l-Phenyl-3-(2'-furyl)-propen(-l)-on-3, 1,3-Diphenyl-2-methyl-propen (-l)-on-3, l,3-Diphenyl-2-isopropyl-propen(-l)-on-3, l-Methyl-3-phenyl-propen(-l)-on-3, l-Cyclohexyl-3-phenylpropen(-l)-on-3| l-Isopropyl-3-phenylpropen(-l)-on-3, 1-(Δ5-Cyclohexenyl)-3-phenylpropen(-l)-on-3.
b) In der Formel III
(Ill)
steht
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder Alkenoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist oder für eine Iminogruppe.
Die erfindungsgemäß.verwendbaren Amidine sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (S.M. McElvain, B.E. Täte, J.A.C.S. 73., 2760 (1951)).
Als Beispiele seien genannt:
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Amidine %
Amidinoeaaigaäuremethyleater, Amidinoeaaigeäureäthylester, Amidinoeaaigaäure-n-propyleater, Amidinoeaaigaäureiaopropyleater, Amidinoessigsäure-ß-methoxyäthylester, Amidinoessigsäure((Ä - oder ß-)äthoxyäthyleater, Amidinoeeaigaäurepropargylester, Amidinoacetamid.
Die Amidine können entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze (z.B. Hydrohalogenide) eingesetzt werden. Aua den Salzen werden aie mit basischen Mitteln (z.B. Alkalialkoholaten) freigesetzt.
AIa Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanolj Äther wie Dioxan, Diäthyläther oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 200°(
mittels.
und 2000C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösunge-
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrene werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils in molaren Mengen eingesetzt.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
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Im einzelnen können im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werdeni
1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler
und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefässe. Diese Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
3) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. Zentralnervensystem) manifestieren.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, des Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.
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IO
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulatet, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt, durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegenbenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser,, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche OeIe (z.B. Ernuß-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Aethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch-Traubenzucker) Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Aether, Alkylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure, Natriumsulfat und Natriumlaurylsulfat).
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Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspension und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe auss&r mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,1 bis 20 mg/kg vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
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Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Die Goronarwirkung einiger erfindungsgemässer Verbindungen ist exemplarisch in Tabelle I wiedergegeben:
Tabelle I
Herstellungsbeispiel-Nr ■
deutlich erkennbarer Anstieg der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus
Peispiel 9
bei 0,2 ng/kg i.v.
Die Coronarwirkung \orde an narkotisierten, herzkatheterisierten Bastardhunden durch Messung des Sauerstoffsättigungsanstiegs im Coronarsinus festgestellt.
Die Blutdruckwirkung einiger erfindungsgemässer Verbindungen ist aus der Tabelle II zu entnehmen. Die angegebene Dosis in der 2. Spalte bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung bei der Hochdruckratte von mindestens 15 mm Hg.
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Tabelle II
- ι
Herstellungsbeispiel Nr. Toxizität Blutdrucksenkung
Maus mg/kg per os Hcjchdruckratte
mg/kg per os
3 ab 31,5
10 ab 10,0
Herstellungsbe!spiele Beispiel 1
00O2H5
Durch 2-stÜndiges Kochen einer !lösung von 14,6 g Bengyliden* aceton und 13,0 g Ainidinoessigaäureäthy !ester in 150 ml
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Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 1500C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 73 i» d.Th.
Beispiel 2
Nach 2-stündigem Erhitzen einer Lösung von 20,8 g Benzylidenacetophenon und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 250 ml Aethanol wurde der 2-Amino~4,6-diphenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthyleeter vom Fp. 1590C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 69 % d.Th.
Beispiel 3
COOCaH3
Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 18,1 g 2'-Chlorbenzylidenaceton und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl~4-(2'-chlorphenyl)-l,4-dlhydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 1710C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 62 f d.Th.
Lc A U 601
-U-
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OCH Beispiel 4
Durch 2-stündiges Erhitzen einer Lösung von 17,5 g 4'-Methoxybenzylidenaceton und 13,0 g Amidinoessigsäureathylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(4'-methoxyphenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom· Fp. 16O-1°C erhalten (Aethanol). Ausbeute 52 % d.Th.
Beispiel 5
H3C
Nach 3-stündigem Erhitzen einer Lösung von 18,1 g 3'-Chlorbenzylidenaceton und 13,0 g Amidinoessigsäureathylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3*-chlorphenyl)-l,A-dihydropyridin^-carbonsäureäthylester vom Fp. IAO0C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 56 £ d.Th.
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It
Beispiel 6
Nach 4-stündigem Erhitzen einer Lösung von 24,3 g 3-Chlorbenzylldenacetophenon und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 250 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-phenyl-4-(3»-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 161° (Isopropanol) erhalten. Auebeute 73 % d.Th.
Beispiel 7
Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 25,3 g 3-Nitrobenzylidenacetophenon und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 250 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-phenyl-4-(3 *-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthyl- ester vom Fp. 171-20C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 71 % d.Th.
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Beispiel 8
Nach 2-stündigem Erhitzen einer Lösung von 16,0 g 2'-Methylbenzylidenaceton und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-methylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 1590C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 61 # d.Th.
Beispiel 9
Nach 3-stündigem Kochen einer Lösung von 24,3 g 2-Chlorbenzylidenacetophenon und 13»0 g Amidinoessigsäureäthylester in 250 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-phenyl-4-(2'-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 1960C (Alkohol) erhalten. Ausbeute 68 # d.Th.
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Beispiel 10
COOCH(CH3
Nach 3-sttindigem Erhitzen einer Lösung von 18,1 g 2'-Chlorbenzylidenaceton und 14,4 g Amidinoessigsäureisopropylester in 200 ml Isopropanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester vom Fp. 1610C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 51 $> d.Th.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche ' /ν
    /j. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-1,4-dihydropyridinen der Formel I
    2 ^
    ι Jl
    R1 -^ N^
    in welcher
    R für einen geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder für einen Phenylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano und SOn-Alkyl (n = 0-2) enthält oder für einen Pyridyl-, Thenyl- oder Furylrest, die gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sind,
    R für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest,
    R^ für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (η = 0-2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-,
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    Pyridyl-, Pyrimidyl-:, Thenyl-, -k'uryl- oder Pyrrylrest steht, und
    4.
    R für einen geradkettigen oder verzweigten
    Alkoxy- oder Alkenoxyrest, der gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder eine Aminogruppe steht
    dadurch gekennzeichnet, daß man ^.,^-ungesättigte Ketone der Formel II
    R1-C-A=CH-R3
    in welcher
    12 3
    R , R und R die oben angegebene Bedeutung
    haben,
    mit Amidinen der Formel III
    >jc-ch2cor* (hi)
    in welcher
    R die oben angegebene Bedeutung hat,
    in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt.
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    0 9 81 1/1192
    zn
    2. 2-Amino-1,4-dihydropyrid'ine gemäß der Formel (I) in
    Anspruch 1.
    3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an minde stens einem 2-Amino-1,4-dihydropyridine gemäß Anspruch 2.
    4. Verfahren zur Herstellung von kreislaufbeeinflussenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-1,4-dihydropyridine gemäß Anspruch 2 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    Xe A U 601 - 21 -
    409811/1192
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