DE2210672C3

DE2210672C3 - N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2210672C3
Application number: DE2210672A
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr. Bossert; Horst Dr. Meyer; Kurt Dr. 5600 Wuppertal Stoepel; Wulf Dr. 5670 Opladen Vater
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-03-06
Filing date: 1972-03-06
Publication date: 1980-03-20
Also published as: CH579049A5; CH578530A5; FR2183674A1; SU457217A3; SU464111A3; IE37366L; CA1045138A; ES439487A1; DE2210672B2; DD107456A5; PL89257B1; LU67146A1; IE37366B1; HU164867B; GB1384031A; JPS5626657B2; RO63067A; BG20351A3; BG22389A3; AT324335B

Description

in der

COR¹

RCH - C

(M)

COOR²

oder indem man

b) einen Aldehyd der allgemeinen Formel VI

R—CHO

(Vl)

ίο

einen durch eine Nitro-, eine Cyano- oder eine Azido-Gruppe substituierten Phenylrest, der zusätzlich durch ein Halogenatom substituiert sein kann, oder einen χ Furyl- oder Thienylrest bedeutet,

R¹ und R^J jeweils einen Alkylrest mit 1 —2 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R² und R⁴ immer voneinander verschieden sind und

jeweils einen geradkettigen oder ver- >^r> zweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist, bedeuten, und

R⁵ einen Alkylrest mit 1—3 Kohlenstoff- «>

atomen oder einen Benzylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten unsymmetrischen 1 ^-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurecslcin der allgemeinen Formel I gemäß Γι Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) einen Yliden-0-ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel Il

in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Enaminocarbonsäureester der allgemeinen Formel VII

R'-C=CHCOOR² (VIl)

NHR⁵

in der R¹, R² und R⁵ die genannte Bedeutung besitzen, und einem Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel III

R³—CO-CH₂-COOR⁴ (IM)

in der R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester gemäß Anspruch 1.

4^r>

in der R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem /?-Kelocarbonsäureestem der allgemeinen Formel III

R⁽ CO Cl

COOR⁴

(Ml)

in der R* und R⁴ die oben genannte Bedeutung haben, mit einem /{-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel IV

Die Erfindung betrifft unsymmetrische N-substituierte M-DihydropyridinO.S-dicarbonsäurcesler, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittcl und Antihypertensiva.

Es ist bereits bekannt geworden, daß man N-alkylsubstituierte 1,4-Dihydropyridinedurch Umsetzung von 1,5-Diketonen mit Alkylaminen erhält [vgl. Merz, Richter, Arch. Pharm., 275, 294 (1937)].

Eine weitere bekannte Variante besteht in der Umsetzung von Aldehyden mit jJ-Dicarbonylvcrbindungen und Aminhydrochloriden gemäß DE-OS 19 23 990.

Nach diesen Methoden wurden symmetrische 1,4-Dihydropyridinderivatc hergestellt, während unsymmetrische Ester der N-substiluierlcn 1,4-Dihydropyridine bisher nicht herstellbar waren und nicht bekannt geworden sind.

Die Erfindung betrifft daher N-substituicrtc unsymmetrische i^-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurccster der allgemeinen Formel I

Il

R^s NH,

(IV)

R²OOC

in der R⁵ die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Isolierung des hierbei entstandenen N-substiluicrten Enaminocarbonsäurccsters mi der allgemeinen Formel V

COOR⁴

C CH COOR⁴

NI IR*

(V)

in der
R

in der R', R⁴ und R^r> die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt

einen durch cine Nitro-, cine Cyano- oder eine Azido-Gruppe substituierten Phcnylrest, der zusätzlich durch ein Halogenatom substituicrl sein kann, oder einen Furyl- oder Thienylrest bedeutet.

R¹ und R³ jeweils einen Alkylrest mit 1 —2 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R² und R⁴ immer voneinander verschieden sind und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist, bedeuten, und

R⁵ einen Alkylrest mit 1 —3 Kohlenstoffatomen

oder einen Benzylrest bedeutet.

Es wurde gefunden, daß man die N-substituierten unsymmetrischen 1 ^-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureester der allgemeinen Formel I erhält, wenn man

a) einen Yliden-ß-ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel II

nen N-substituierten Enaminocarbonsäureesters der allgemeinen Formel V

R¹—C=CH-COOR⁴
NHR⁵

in der R³, R⁴ und R⁵ die oben abgegebene Bedeutung haben, umsetzt
ίο oder indem man

b) einen Aldehyd der allgemeinen Formel VI

R—CHO

(VI)

RCH =

COR'

COOR-

(H)

R-' -CO-CH, COOR⁴

(III)

NlI,

(IV)

π in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Enaminocarbonsäureester der allgemeinen Formel VII

R¹ - C=CHCOOR²

NHR⁵

(VU)

in der Ri, R² und R⁵ die genannte Bedeutung besitzen und einem Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel 111

in der R, R', und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem /^-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel III

R-'-CO- CH₁-COOR⁴

(III)

in der R³ und R⁴ die oben genannte Bedeutung haben, und mit einem Amin bzw. dessen Salz der allgemeinen Formel IV

R^s

in der R^r> die oben genannte Bedeutung hai,
gegebenenfalls nach Isolierung des hierbei entstandein der R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowohl eine stärkere Blutdruckwirkung als auch eine stärkere Coronarwirkung als die entsprechenden symmetrischen N-substituierten 1,4-Dihydropyridine gemäß DE-OS 18 13 436. Neben diesen stärkeren Wirkungen sind sie auch in ihrer Verträglichkeit den vergleichbaren symmetrischen Esterverbindungen überlegen wie aus den beiden folgenden Tabellen hervorgeht.

Tabellen

U¹OOC

NO,

COOR-

.1) Verbindungen

R-Τον

llochdi'ik'k-Kiille

lnig/kg. p. ii.l

Beispiel Nr.	I	C	H.,	C₂H₅
I)Ii-OS 18 I	.1 436	C	'.H₅	C₂II₅
Beispiel Nr.	3	C	2 H,	CH(CI I₁)
I)Ii-OS 18 I	.1 436	C	'2H₅	c,iu
I)Ii-OS 18 I	3 436	C	"H(CH₁),	CII(CH₁)

> 3(M)O

nicht gepr.

0.3
3.1

0.3

3.1
1.0

Fortsetzung

b) Verbindungen	R¹	R-	Τον	Corona rwirkunc Hund i. V.	l<>,(%
				(mg/kg)	30-40
Beispiel Nr. 2	CH₃	CH(CH₃),	3(XX)	0,01	20 30
DE-OS 18 13 436	CH(CH.,)₂	CH(CH.,),	nicht gepr.	0.1

H₅C₂OOC

H₃C

CN

COOCH₂CH=CH₂ CH₃

CH₃

Beispiel Nr. 6 HD-Ratte 0.3 mg/kg p. o. Coronarwirkutm i. v. 0.05 mg 30 40% Ο,-Ansticg

CN

H₂C=CHCH₂OOC-ζ Y- COOCH₂CH=CH,

DE-OS 18 13 436
HD-Ratte 3.1 mg/kg p. o.
Coronarwirkung i. v.
0.5 mg 30 40% O,-Anslieg

Aufgrund der aus diesen Tabellen a) bis c) ersieht- jn methylester und N-Methylaminocrotonsäureisopro-

liehen vorteilhaften Eigenschaften, stellen die erfin- pylester bzw. Acetessigsäureisopropylester und Me-

dungsgemäßen Verbindungen eine Bereicherung der thylamin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsab-

Pharmazie dar. lauf der Variante a) durch das folgende Formelschema

Verwendet man 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure- wiedergegeben werden:

NO,

H₃COOC

H.,C O

H	)-	HN ι	COOCH(CH,),	/	CH.,
	CH,

NO,

-H,O I ' ^CHl

H,C

H.,C()OC--i. Y-COOCH

CH.,

Verwendet man 3-Nitrobenzaldehyd, Acetessigsäureäthylester und N-Methylaminocrotonsäureisopropylester als Ausgangskomponenten, so gilt folgendes für Variarte b) Formelschema:

NO₂

|J -(-CHjCOCH₂COOC₂H₅ +CH.,-C=CHOOCH(CH.,),

NHCH.,

NO,

-2H,O

CHO

Die erfindungsgemäß verwendbaren Yliden-/?-kctocarbonsäureester sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vgl. Org. Reactions XV. 204 ff. (1967)].

Als Beispiele seien genannt:

Yliden-ß-kelocarbonsäurceslcr

2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremelhyleslcr, 2'-Niirobenzylidenaceiessigsäureäthylesier, ß'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, S'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylesler, S'-Nilrobenzylidenacetessigsäureallylcsicr, 3'-Nitrobcnzylidenacetessigsäure-/?-methoxyäthylester.

S'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäureälhylester, 2'-Cyanbenzylidenacctessigsäuremethy !ester, 2'-Cyanbenzylidenacelessigsäureäthylesler, 2'-Cyanbenzylidcnaceιcssigsäurepropylester, 4'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremelhylcster, S'-Cyanbcnzylidenacctessigsäuremethylester, 4'-Cyanbenzylidenacetcssigsäurcäthylester, S'-Nitro^'-chlorbenzylidcnacetessigsäurc-t-butyl-

ester.
3'-Nitro-6'-chloΓbenzylidenacetessigsäureäthyl-

ester.
(2'-Thienyl)-nielhylidenacctessigsäureäthylcster

und
2'-FuΓfurylidcnacctessigsäureälhylester.

Die erfindungsgcmäß verwendbaren /i-Kctocarbunsäurcestcr sind bereits bekannt oder können nach bckannien Mcihoden hcrgestelli werden (vgl. Pohl. Schmidt. US-PS 23 51 366. ref. in CA.. 1944. 5224).

Als Beispiele seien genannt:

ß- Ketocarbonsäureester

Acetessigsäurcmethylestcr.

Acetcssigsäurcäthylesier.

Acetessigsäurepropylcstcr.

Acetessigsäureisopropy !ester.

Acetessigsäurcbuty !ester.

Acctessigsäurc-irv.- oder /i)-methoxyäthylcsicr und Acetessigsäurcallylcster.

Die erfindungsgeniäß verwendbaren Amine sind bereits bekannt.

Als Beispiele seien genannt:

Amine

Methylamin.
Älhylamin.
Propylamin.
Isopropylamin und
Benzylamin.

d) Die erfindungsgemäß verwendbaren N-substituierten Enaminocarbonsaureester sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vgl. A. C. C ο ρ e, J.A.GS.. 67. 1017 (1945)].

Als Beispiele seien genannt:

N-substituierte Enaminocarbonsaureester

/J-N-Methylaminocrotonsäuremethylester, ß-N-Methylaminocroionsäureäthylester, ^-N-Methylaminocrotonsäureisopropylester, /J-N-Äthylaminocrotonsäureäthylester, jS-N-lsopropylaminocrotonsäuremethylester, /3-N-Methylaminoerotonsäure-^-methoxyäthylestcr,

/J-N-Methylamino-Zi-äthylacrylsäureäthylestcr tine /J-N-Benzylaminoerolonsäurcäthyleslcr.

c) Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldchydi sind bereits bekannt oder können nach bekannter Methoden hergestellt werden [vgl. L". M ο s c 11 i g Org. Reactions VIII, 218 ff. (1954)]. κι Als Beispiele seien genannt:

Aldehyde

2-, 3- oder 4-Nitrobcnzaldchyd. 2-Nitro-6-brombenzaldehyd,
S-Nitro-ö-chlorbenzaldehyd,
2-, 3- oder 5-Cyanbenzaldchyd, Furan-2-aldehyd und
Thiophcn-2-aldehyd.

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und all· inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hicrzi gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Metha nol. Äther wie Dioxan, Diäthylälher, oder Eisessig Dimethylformamid, Dimclhylsulfoxid, Acetonitril um Pyridin.

Die Reaktionstemperaturen können in einen größeren Bereich variiert werden. Im allgeineinci arbeitet man zwischen etwa 20 und 200⁰C, Vorzugs weise bei Siedetemperaturen des Lösungsmittels.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch be erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeiner arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßer Verfahren werden die an der Reaktion beteiligter Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Da; verwendete Amin bzw. dessen Salz wird zweckmäßig im Überschuß von I —2 Mol zugegeben.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:

1.2,6-Trimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure^-methylester-S-iso- propyiester.

1,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure^-methylester-S-äthyl- ester.

l,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin^S-dicarbonsäureO-äthylester-S-isopropyl- ester.

1.2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin^.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-allylester.

l,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-jS-meth- oxyäthylester.

1-Benzyl-2,6-dirnethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-di-

hydropyridin-S.S-dicarbonsäure-i-methylester-

5-Äthylester.

1,6-Dimcthyl-2-äthyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester- 5-isopropylester.

1,2,6-Trimethyl-4-(2'-cyanphenyl}-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester.

1,2,6-TrimethyI-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-allylester.

l^,6-Trimethyi-4-(2'-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-äthylester-S-iso- propylester.

1,6-Dimelhyl-2-äthyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-di-

hydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-älhylester-S-methylcster.

l-Benzyl-2,6-dimcthyl-4-(2'-cyanphenyl)-l,4-di-

hydropyridin^.S-dicarbonsäure-S-melhylcster- ^r,

5-äthylesier.

l,2,6-Trimethyl-4-(3'-nitro-6'-chlorphenyl)-

M-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure^-äthylestcr-5-isopropylester.

lZö-Trimethyl^-p'-nitro-ö'-chlorphenylJ-M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure^-äthylester-S-/?-

niethoxyäthylester.

1,2,6-Trimethyl-4-(furyl-2')-l,4-dihydropyridin-

3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylestcr.

1 -Ben/.yl-2,6-dimethyl-4-(fury 1-2')-1,4-dihydro- ι >

pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylestcr-

5-isopropylester.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein _><i breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspcklrum. In einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:

1) Die Verbindungen bewirken bei parcnteraler und >■-, oraler, vorzugsweise perlingualer Applikation eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargpfäße wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen, herzentlastenden Effekt verstärkt. Die m Verbindungen sind in ihrer Wirkungsstärke den bekannten symmetrischen N-subslituiertcn 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureesiern überlegen. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoff wcchsel im Sinne einer Energieersparnis. c;

2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Errcgungsleilungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.

3) Der Tonus der glatten Gefäßmuskulalur wird w unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert.

4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden. .r,

5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolylische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden, w

6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholcslerin- bzw. Lipidspiegei des Biuics.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen ■>■> überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die mi therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. h·»

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyälhylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdispersc Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker);
Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionischc Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (/.. 15. Lignin, Fulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke urd Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (/.. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Nalriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitvcrwcndci werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbcsserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parentcralcn Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermatcrialicn eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,002 bis I mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Tiöt/.dern kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und /war in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag xu verteilen. Für die Appli kation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosicrungsspiclraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hier auch die obigen Ausführungen.

Die Coronarwirkung folgender Verbindungen wurde mil der Wirkung von Dipyridamol verglichen, das die Suuersioffsälligung im Coronarsinus bei einer Dosis von 0,3 ing/kg i. v. im Mittel um 23 O2% erhöhl, bei 0,4 mg/kg i.v. um 34 O>%. Rückkehr zum Ausgangswert nach I -

Tabelle 1

F.ifindungsgcmäße Dosis Anstieg d. O₂ Rückkehr Verbindung mg/kg Sättigung zum Ausgang

i. v. um ... 02% nach ... Std.

Beispiel 2	0,01	31
Beispiel 3	0,1	39
Beispiel 6	0,05	39

>3,5

>6

>4

Die Coronarwirkung wurde an narkotisierten, herzkalheterisierlen Bustardhundcn durch Messung des Sauersloffsättigungsansticgs im Coronarsinus festgestellt. Hierbei werden aus dem strömenden Sinusblut Proben entnommen, deren Sauerstoffgehalt spektrophotometrisch bestimmt wird.

Die Blutdruckwirkung [vgl. Breuninger, H.: Methode zur unblutigen Messung des Blutdruckes an Kleintieren, Arzneimittelforsch., 6, 222 - 225 (1965)] und die Toxizität einiger crfindiingsgeniäßer Verbindungen sind aus der Tabelle Il zu entnehmen. Die angegebene Dosis in der 3. Spalte bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung bei der llochdriickratle von mindestens 15 mm Hg.

Tabelle Il	Tox. Minis mg/kg per <>s	Wutdrucksenkung Hochdruckplatte mg/kg per os
Herslcllungs- beispiel	3000 3000 3000	ab 0,3 ab 0,1 ab 0,3 ab 0,3
1 2 3 6

J(I

Beispiel 2

11,COOC

-COOCH(CH₁):

H,C Ϊ ^πι·<

αι.,

Nach 4-siündigem Erhitzen einer Lösung von 24.9 g S'-Nitrobcnzylideniiceiessigsäuremethylester, !4,4 g Acetessigsaureisopropylestcr und 7.0 g Methylaminhydrochlorid in 150 ml Pyridin wurde der 1,2.6-Trimelhyl-4-(3'-nitiOphenyl)-l,4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäurc-3-methylester-5-isopropylester vom Fp. 108-109⁰C (Alkohol) erhalten. Ausbeute 59% der Theorie.

Beispiel 3 (Variante b)

NO,

Il

H₅C₂OOC

ii,c-

Ϊ {

COOCH(CH₁I,

y cn., cn.

Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobcnzaldehyd. 7.2 g Acctessigsäureisopropylcster und 7,2 g N-Methyliiminocrolonsüureäthylcsler in 150 ml Äthanol/Eisessig (2:3) wurde der 1.2.6-

Trimethyl-4-(3'-nitrophcnyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-älhylestcr-5-isopropylcsier vom Fp. 100- 101⁰C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 47% der Theorie.

B c i s ρ i e

S NO,

HjCOOC i,' > COOC₂H₅

H,C

CH,

Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 24,9 g S'-Nitrobenzylidenacctcssigsäuremcthylester und 14,3 g N-Methylaminocrolonsäurcälhylcster in 150 ml Eisessig wurde der 1,2,6-Tiimcthyl-4-(3'-nitrophcnyl)- b^r>

i^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-mcthylestcr-5-älhylcster vom Fp. 100° C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 49% der Theorie.

COOCH₂CH CH₂

Nach 6-stündigem Kochen einer Losung von 26,3 g S'-Nilrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 14,2 g Acetessigsäureallylester und 7,0 g Methylaminhydrochlorid in 200 ml Pyridin wurde der 1,2,6-Trimeihyl-

4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-allylester vom Fp. 65° C (Äther/Petroläther) erhalten. Ausbeute 38% der Theorie.

Beispiel 5 Beispiel 8

¹ -CN
H

IUC₂OOC-

((K)CH.,

H₃C 'j" CH.,
CH.,

Nach 4-stündigcin Kochen einer Lösung von 24,3 g 2'-Cyanbenzylidenaectcssigsäureathylcstei·. 11.6 g Acetessigsäuremethylester und 7,0 g Methylaminhydrochlorid in 100 ml Pyridin wurde der 1,2,6-Trimethyl-

4-(2'-Cyanphcnyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 175⁰C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 61% der Theorie.

Beispiel 6

HjCOOC

O
Il

;, COOc₂IU

Vn.,

CH,

Nach 5-stündigem Kochen einer Lösung von 10,4 g

r> ^'-Furfuryliden-acetessigsäuicäthylester, 5,8 g Acetessigsäuremethylestcr und 4 g Mcthylaminhydrochlorid in 100 ml Pyridin wurde der 1.2.6-Trimethyl-4-(furyl-2')-

i^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-äthylester vom Fp. 103°C (Essigester/Pctroläther) cr-2(i halten. Ausbeute 61°/» der Theorie.

Beispiel 9

¹I-CN

H₅CoOOC-

HjC

'V^x

CH,

Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 12.2 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureathylcster. 7,2 g Acctessigsäureallylester und 4 g Methylaminhydrochlorid in 80 ml Pyridin wurde der l,2.6-Trimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-äthyl- ester-5-allylester vom Fp. 103—104⁰C (Essigestcr/ Petroläther) erhalten. Ausbeute 46% der Theorie.

Il
H .,COOC j, ,j COOC₂IU

H.,C ^N CH.,

(Ή,

Nach 6-stündigem Erhit/cn einer Lösung von 22,2 g (2'-Thicnyliden)-acctessigsaurcätliylcstcr. 11,6 g Acetessigsäuremethylester und 7.0 g Methylaminhydrochlorid in 150 ml Pyridin wurde der 1.2,6-Trimcthyl-4-(2'-thienyl)-3.5-dicarbonsäurc-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 113°C (Äther) erhalten. Ausbeute 59% der Theorie.

Beispiel 10 Beispiel 7

Cl

HjCOOC

-NO,

C(M)C₂H₅

Durch 4-stündiges Erhitzen einer Lösung von 14,2 g ö'-Chlor-S'-nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 4 g Methylaminhydrochlorid in 100 ml Pyridin wurde der 1,2,6-Trimethyl-4-(6'-chlor-3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äihylester-S-methylester vom Fp. 164°C erhalten. Ausbeute 57% der Theorie.

1-UCM)OC

NO,

COOCH,

H.,C ' CH., CH,

Nach 6-stündigem Erhitzen einer Losung von 24,9 g S'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 130 g Acetessigsäureäthylester und 15.0 g Benzylaminiiyüro chlorid in 200 ml Pyridin wurde der l-Benzyi-2,6-

dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure^-methylester-S-äthylester vom Fp. 107⁰C (Äther) erhalten. Ausbeute 62% der Theorie.

ί5

Beispiel

H₃COOC

H₃C

COOC₂H₅

CH₃

Nach 6-stundigem Kochen einer Losung von 22,2 g (2'-Thienyliden)-acetessigsäureätbylester, 11,6 g Acetessigsäuremethylester und 15,0 Benzylaminhydrochlorid :o in 150 ml Pyridin wurde der 1 -Benzyl-2.6-dimethyl-4-(2'-thienyl)-1 ^-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-methyl ester-5-äthylester vom Fp. 113°C (Äther) erhalten Ausbeute 49% der Theorie.

030 212/123

Claims

Patentansprüche:

1. N-substituierte unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbons3ureester der allgemeinen For- mel 1

H R

R²OOC-/ Y-COOR*

R' f\
R⁵

(I)