DE1297604B

DE1297604B - Verfahren zur Herstellung delta 4, 16-Pregnadien-20-ol-3-on

Info

Publication number: DE1297604B
Application number: DESCH35728A
Authority: DE
Inventors: Dr Bernhard; Blanke; Dr Egbert; Dr Emanuel; Kaspar; Krieger
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1964-09-03
Filing date: 1964-09-03
Publication date: 1969-06-19

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von zl⁴'¹⁶-Pregnadien-20-ol-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man den Oxidoring in 17,20-Oxido-zl⁴-pregnen-3-on mit Jodwasserstoffsäure spaltet und das erhaltene Πβ-Jod-/J⁴-17-iso-pregnen-20-ol-3-on mit einem niederen Alkohol, insbesondere Methanol, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Reagenzien, insbesondere von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder von Kalium-, Natrium- oder Ammoniumacetat, umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist also durch folgendes Reaktionsschema charakterisiert:

Das erfindungsgemäß als Ausgangsverbindung eingesetzte 17,20-Oxido-zJ*-pregnen-3-on (I) ist an sich bekannt. Auf Grund der Untersuchungen von L. Ruzicka (HeIv. 25, 1680/1942) ist weiter bekannt, daß diese Verbindung I gegen saure Reagenzien äußerst empfindlich ist. So lagert I beispielsweise in essigsaurer Lösung zu Π fr- Methyl -18- nor- <d⁴-¹³⁽¹⁴⁾-17a-pregnadien-20-ol-3-on um. Auf Grund ergänzender eigener Versuche wurde festgestellt, daß die beschriebene Umlagerung auch mit anderen Säuren, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure und Dimethylsulfoxyd, stattfindet. Es war somit nicht voraussehbar, daß sich 17,20-Oxidozd⁴-pregnen-3-on durch Spaltung des 17,20-Oxidoringes mit Jodwasserstoffsäure in das bisher nicht beschriebene Π β - Jod - J⁴ -17 - iso - pregnen - 20 - ol-3-on (II) überführen läßt.

Die Weiterverarbeitung von II zu d^4ll6-Pregnadien-20-ol-3-on erfolgt vorzugsweise in einem niederen Alkohol, ζ. Β. Methanol. Schon durch bloßes Stehenlassen bei Raumtemperatur erfolgt die Eliminierung des 17-Jodatoms als HJ unter Bildung der entsprechenden d¹⁶-Verbindung (III). Die Umsetzung kann durch Erhöhen der Reaktionstemperatur und/ oder durch Zusatz solcher Reagenzien, die dem Fachmann zur Epoxyringbildung aus Halogenhydrinen als geeignet bekannt sind, wie z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde oder deren Salze oder Kaliumacetat, Ammoniumacetat oder Aluminiumoxyd, beschleunigt werden.

Die Umsetzung II —> III gemäß oben gekennzeichnetem Reaktionsschema war ebenfalls überraschend, nachdem durch N. L. Wendler (Tetrahedron 3,144 [1958]) bekannt ist, daß 17-Brom-20-olsteroide durch Behandlung mit Alkali in 17,20-Oxidosteroide übergeführt werden.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren sind, wie oben dargelegt, auch die einzelnen Stufen erfinderisch, weshalb für die Stufen I —* II und II —> III Elementenschutz beansprucht wird.

Das für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsprodukt benutzte 17,20 - Oxido - Δ⁴ - pregnen-3 - on (I) wurde bisher aus der entsprechenden Α^ίΊ(20)-Verbindung nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wobei die erzielte Ausbeute jedoch unbefriedigend ist, weil die gleichfalls anwesende konjugierte ^-Doppelbindung, insbesondere bei Anwendung eines Überschusses an Epoxydierungsreagenz, z. B. Monoperphthalsäure oder Benzoepersäure, in mehr oder minder starkem Maße ebenfalls epoxydiert wird. Nachdem kürzlich vorgeschlagen wurde, die gewünschte 17(20)-Epoxydierung besonders vorteilhaft mittels m - Chlorperbenzoesäure durchzuführen, weil dieses Reagenz die zl¹⁷⁽²⁰⁾-Doppelbindung selektiv in praktisch quantitativer Ausbeute epoxydiert, besitzt das vorliegende erfindungsgemäße Verfahren besonderes technisches Interesse, weil es somit möglich wird, z. B. Ergosterinabbauprodukte, wie ./J⁴-3-Keto-bisnorcholensäure, über die entsprechenden 20 - Halogen-, 17,20 - en - Verbindungen, das 17,20-Epoxyd I und unter Mitbenutzung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einfacher Weise in das erfindungsgemäß herstellbare zJ^4>16-Pregnadien-20-ol-3-on zu überführen. Letzteres dient schließlich als Ausgangsprodukt zur Darstellung von z.B. 16-Dehydroprogesteron, das seinerseits bekanntermaßen ein wichtiges Ausgangsprodukt zur Partialsynthese von wirksamen Hormonsubstanzen, z. B. 17a-Hyrlroxy-progesteron und deren Ester, ist.

Für die Herstellung des Ausgangsmaterials wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

17,20-Oxido-,d⁴-pregnen-3-on wird in 500 ml Tetrahydrofuran bei 0⁰C unter Stickstoffatmosphäre und Rühren gelöst. Innerhalb von 30 Minuten werden 14,3 g konstant siedende Jodwasserstoffsäure hinzugetropft und die Lösung noch weitere 30 Minuten bei 0⁰C gerührt. Danach wird die Reaktionslösung in 1500 ml Eiswasser eingegossen. Die dabei ausgefallene und abgetrennte Substanz besteht aus einem Gemisch von 17/J-Jod-J⁴-17-iso-pregnen-20-ol-3-on und zl^4>16-Pregnadien-20-ol-3-on. Das mit Wasser gewaschene und getrocknete Substanzgemisch wird in 250 ml Methanol gelöst, mit 20 g Kaliumacetat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird in 2500 ml Eiswasser eingetragen und der dabei gebildete Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 18,6 g zl^4>16-Pregnadien-20-ol-3-on, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 186 bis 188° C schmilzt.

Beispiel 2

14,3 g 17y3-Jod-/d⁴-17-iso-pregnen-20-ol-3-on im Gemisch mit J⁴⁴⁶-Pregnadien-20-ol-3-on, hergestellt, wie im Beispiel 1 beschrieben, werden in 200 ml

Butanöl gelöst und 1 Stunde erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 11,8 g zl⁴⁴⁶-Pregnadien-20-ol-3-on, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 186 bis 188° C schmilzt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von zl^4>16-Pregnadien-20-ol-3-on, dadurch gekennzeichn e t, daß man den 17,20-Oxidoring in 17,20-OxidozJ⁴-pregnen-3-on mit Jodwasserstoffsäure spaltet und das erhaltene 17/?-Jod-/l⁴-17-iso-pregnen-20-ol-3-on mit einem niederen Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Reagenzien, umsetzt.

2. Verfahren zur Herstellung von 17/J-Jod-Δ⁴-17 - iso - pregnen - 20 - öl - 3 - on, dadurch gekennzeichnet, daß man den 17,20-Oxidoring in 17,20-Oxido-zl⁴-pregnen-3-on mit Jodwasserstoffsäure spaltet.

3_p. Verfahren zur Herstellung von zl^4>16-Pregnadien-20-ol-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man Πβ-ίοά-Δ*- 17-iso-pregnen-20-ol-3-on durch Behandlung mit einem niederen Alkohol, insbesondere Methanol, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Reagenzien, insbesondere von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder deren Salzen oder von Kalium-, Natrium- oder Ammoniumacetat oder Aluminiumoxyd, umsetzt.