DE1137010B - Verfahren zur Herstellung von im Ring A ungesaettigten 3-Keto-9(11)- dehydro-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von im Ring A ungesaettigten 3-Keto-9(11)- dehydro-steroiden der Androstan- und PregnanreiheInfo
- Publication number
- DE1137010B DE1137010B DEC20340A DEC0020340A DE1137010B DE 1137010 B DE1137010 B DE 1137010B DE C20340 A DEC20340 A DE C20340A DE C0020340 A DEC0020340 A DE C0020340A DE 1137010 B DE1137010 B DE 1137010B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- keto
- dione
- androstane
- water
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-9(ll)-dehydro-steroiden der 5«-Androstan-
und 5«-Pregnanreihe, welche im Ring A mindestens eine Doppelbindung aufweisen, aus entsprechenden
gesättigten 3-Keto-lla-hydroxy-steroiden. Die erfindungsgemäß erhaltenen zl*'9(1:l)-3-Ketosteroid-diene
und Jli4'9(11'-3-Keto-steroid-triene sind
wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von hochwirksamen 11-oxygenierten Δ 4- und Δ li4-9«-Halogen-3-keto-steroiden,
z.B. llß-Hydroxy-Pa-fluormethyltestosteron,
1 - Dehydro - \\ß - hydroxy-9«-fluor-methyltestosteron,
9«-Fluor-hydrocortison, 9«-Fluor-prednisolon, 9«-Fluor-l 6-methyl-hydrocortison
oder 9*-Fluor-16-methyl-prednisolon.
Die im Ring A ungesättigten 3-Keto-9(ll)-dehydrosteroide
wurden bisher meist so hergestellt, daß eine 11 ständige Hydroxygruppe, vor oder auch nach Einführung
von einer oder zwei Doppelbindungen im Ring A, unter Bildung einer 9(1 Inständigen Doppelbindung
abgespalten wurde. Diese Arbeitsweise bringt verschiedene Nachteile mit sich, z. B. werden mit
gewissen zur Abspaltung einer 11 ständigen Hydroxygruppe verwendbaren Dehydratisierungsmitteln (z. B.
Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid und Pyridin) bei Anwesenheit von Doppelbindungen im Ring A
schlechte Ausbeuten erzielt. Anderseits stört die Anwesenheit einer Doppelbindung in 9(11)-Stellung
bei der Einführung von einer oder zwei Doppelbindungen im Ring A durch Bromierung und Dehydrobromierung,
insbesondere in der 5a-Reihe.
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von im Ring A ungesättigten 3-Keto-9(ll)-dehydrosteroiden
der 5«-Androstan- und 5«-Pregnanreihe gefunden, welches nicht nur die obengenannten
Schwierigkeiten vermeidet, sondern zudem noch technisch äußerst einfach durchführbar ist und
weniger Reaktionsstufen beansprucht als die bisherigen Verfahren. Es besteht darin, daß man in
bekannter Weise ein im Ring A gesättigtes lla-Sulfonyloxy-3-keto-steroid
der 5<x-Androstan- oder 5«-Pregnanreihe
mit mindestens 2 Moläquivalenten Brom bromiert und das erhaltene 2,2-Dibromid nach
Umlagerung in das entsprechende 2,4-Dibromid mit einem Lithiumhalogenid in einem Dialkylformamid,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats, unter Erwärmen umsetzt und das gegebenenfalls
erhaltene halogenhaltige Zl4i9^11'-3-Ketosteroid
reduktiv enthalogeniert. Bei der Behandlung mit einem Lithiumhalogenid und einem Dialkylformamid
wird die der vorhandenen Sulfonyloxygruppe entsprechende Sulfonsäure und Bromwasserstoffsäure
abgespalten, wobei in 9(11)- und 4(5)- bzw. Verfahren zur Herstellung
von im Ring A ungesättigten
3-Keto-9(ll)- dehydro-steroiden
der Androstan- und Pregnanreihe
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt..
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 24. Dezember 1958, 10. Februar
und 21. April 1959 (Nr. 67 710, Nr. 69 370 und Nr. 72 330)
Dr. Albert Wettstein, Dr. Karl Heusler
und Dr. Peter Wieland, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
4(5)- und 1(2)-Stellung Doppelbindungen gebildet werden.
Die Bromierung der als Ausgangsstoffe verwendeten lla-Sulfonyloxy-3-keto-steroide der 5a-Androstan-
und 5«-Pregnanreihe wird analog der bekannten Bromierung von im Ring A gesättigten 3-Ketonen,
welche keine solche Gruppe in 11-Stellung aufweisen, durchgeführt. Man verwendet vorzugsweise ein gegen
Brom inertes Lösungsmittel, in welchem wasserfreie Halogenwasserstoffsäuren gut löslich sind, z. B. halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, oder niedere Fettsäuren, wie Eisessig, oder auch Äther,
insbesondere cyclische Äther, z. B. Dioxan. Aus den obengenannten Verbindungen der 5«-Reihe erhält
man mit 2 Moläquivalenten Brom zuerst 2,2-Dibromide, welche anschließend unter der Einwirkung
von Säure in 2,4-Dibromide übergehen. Für die Herstellung dieser Verbindungen setzt man vorteilhaft
schon vor der Bromierung eine wasserfreie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Bromwasserstoffsäure, zu.
Ein besonders geeignetes Lösungsmittel für die Abspaltung des Halogenwasserstoffs und der Sulfonsäure
ist Dimethylformamid, in welchem die Lithiumhalogenide, insbesondere Lithiumchlorid oder Lithiumbromid,
ebenfalls gut löslich sind. Um die bei der Abspaltung gebildeten Säuren zu neutralisieren,
209 658/421
3 4
ist der Zusatz eines Neutralisationsmittels, z. B. eines Ketalisierung schützt und anschließend die 11-Keto-Alkalimetallacylats,
wie Kaliumacetat oder Lithium- gruppe mit Hilfe von Natrium und Propanol oder
acetat, besonders aber der Zusatz eines Alkalimetall- Lithium in flüssigem Ammoniak reduziert,
carbonate, wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Die Umwandlung der verfahrensgemäß erhaltenen Natriumcarbonat, von Vorteil. Man erwärmt die 5 im Ring A ungesättigten 9(11)-Dehydrosteroide in llix-Sulfonyloxy-bromketone während 2 bis 20 Stun- die entsprechenden 1 lyS-Hydroxy-Pix-fluorverbindunden auf eine Temperatur zwischen 80 und 1500C, gen ist bereits bekannt. Sie geschieht durch Anlageje nach^ Reaktionsfähigkeit der abzuspaltenden Grup- rung von unterbromiger Säure, anschließende Alkalipen. Überraschenderweise wurde beobachtet, daß behandlung und Öffnung des gebildeten 9,1 lß-Epoxyds bei den 2,4-Dibromiden von lla-Sulfonsäureestern io mit Fluorwasserstoffsäure.
carbonate, wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Die Umwandlung der verfahrensgemäß erhaltenen Natriumcarbonat, von Vorteil. Man erwärmt die 5 im Ring A ungesättigten 9(11)-Dehydrosteroide in llix-Sulfonyloxy-bromketone während 2 bis 20 Stun- die entsprechenden 1 lyS-Hydroxy-Pix-fluorverbindunden auf eine Temperatur zwischen 80 und 1500C, gen ist bereits bekannt. Sie geschieht durch Anlageje nach^ Reaktionsfähigkeit der abzuspaltenden Grup- rung von unterbromiger Säure, anschließende Alkalipen. Überraschenderweise wurde beobachtet, daß behandlung und Öffnung des gebildeten 9,1 lß-Epoxyds bei den 2,4-Dibromiden von lla-Sulfonsäureestern io mit Fluorwasserstoffsäure.
der verwendeten 5a-Steroidverbmdungen, die Ab- Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den nach-
spaltung der Sulfonsäureestergruppe und des 4stän- folgenden Beispielen erläutert. Die Temperaturen
digen Bromatoms schon unter relativ milden Bedin- sind in Celsiusgraden angegeben,
gungen erfolgt, z. B. schon bei einer Reaktionstempe-
gungen erfolgt, z. B. schon bei einer Reaktionstempe-
ratur unter 1000C, während zur Herstellung der 15 Beispiel 1
^.!■4.»<ii>-Triene im allgemeinen höher erhitzt wird. Zur Herstellung des Ausgangsmaterials setzt man
Die bevorzugte Abspaltung des 4ständigen Brom- zu einer Lösung von 2,10 g reinem ll«,17a-Di-
atoms ist um so unerwarteter, als es bekannt war, hydroxy - 16« - methyl - 21 - acetoxy - allopregnan-
daß mit Lithiumcarbonat in Dimethylformamid bei 3,20-dion in 16 cm3 Methylenchlorid und 40 cm3
in 9-Stellung gesättigten Steroiden das 2ständige 20 Pyridin 1,0 cm3 destilliertes Methansulfosäurechlorid
Bromatom zuerst abgespalten wird. Die bevorzugte zu und läßt das Reaktionsgemisch bei 0° über Nacht
Abspaltbarkeit des 4ständigen Bromatoms in den stehen. Dann wird mit 80 cm3 Methylenchlorid ver-
erfindungsgemäß erhaltenen 2,4-Dibromiden ermög- dünnt und die Lösung mehrmals mit eiskalter n-Salz-
licht nun eine äußerst einfache Gewinnung von säure und mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen
/l*l9(11)-Dienen aus den lla-Sulfonsäureestem von 25 Lösungen werden mit Methylenchlorid nachextrahiert
3-Ketonen der Allo-(5«)-reihe, indem man die nach und die vereinigten Extrakte getrocknet und im
Bromierung und Umlagerung erhaltenen 2,4-Dibro- Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft; man
mide bei einer relativ niedrigen Temperatur, Vorzugs- erhält 2,97 g des lla-Mesyloxy-17«-hydroxy-16»-me-
weise bei 95 bis 97° C mit einem Lithiumhalogenid thyl-21-acetoxy-allopregnan-3,20-dions in Form eines
in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats in einem 30 farblosen Schaums.
Dialkylformamid erwärmt und das erhaltene halogen- Verfahrensgemäß wird dieses als Ausgangsstoff
haltige Produkt relativ enthalogeniert. Dieses Ver- dienende rohe Mesylat in 25 cm Eisessig gelöst und
fahren ist wesentlich einfacher als die bisher bekannten mit 2,4 cm3 4,2 n-Bromwasserstoffsäure in Eisessig
Verfahren für die Herstellung von ^-"("»-Dienen versetzt. Dann gibt man unter Rühren bei einer
aus 11-oxygenierten 3-Ketonen der Allo-(5«)-reihe, 35 Innentemperatur von 15 bis 16° innerhalb von
bei welchen zuerst bromiert und zum 2,4-Dibromid 10 Minuten 6,45 cm einer 3,31 n-Bromlösung in Eisumgelagert,
dann mit Kaliumiodid zum /l4-2-Jod- essig zu. Nach 10 Minuten Stehenlassen bei 20 bis
3-keton umgesetzt, anschließend entjodiert und schließ- 23° wird auf 200 cm3 Wasser gegossen und dreimal
lieh noch die 11 ständige Hydroxygruppe abgespalten mit 80 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die orgawerden
mußte. 40 nischen Lösungen werden mit 350 cm3 gesättigter
Für die reduktive Enthalogenierung benutzt man Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 cm3 Wasser
die für diese Reaktion bekannten Methoden, z. B. gewaschen, getrocknet und bei einer Badtemperatur
die Reduktion mit Zink in Gegenwart eines Alkohols von 30° im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den
oder einer schwachen Säure, z. B. Eisessig, gegebenen- erhaltenen Schaum gibt man, gelöst in 15cm3 Di-
falls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels, wie 45 methylformamid, zu einer vorher unter Rühren im
Dioxan, oder auch Chrom(II)-salze, z. B. in essig- Stickstoffstrom auf 95 bis 97° erhitzten Mischung
saurer Lösung. von 3 g Lithiumbromid, 3 g Lithiumcarbonat und
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, im Ring A 45 cm3 Dimethylformamid. Darauf läßt man während
gesättigten lloc-Sulfonyloxy-steroide gehören der 15 Stunden bei einer Innentemperatur von 95 bis 97°
5«-Androstan- und 5«-Pregnanreihe an. Sie werden 50 im schwachen Stickstoffstrom rühren, gießt nach
erhalten durch Veresterung der entsprechenden Erkalten auf 75 cm3 Wasser und extrahiert dreimal
11 «-Hydroxyverbindungen mit reaktionsfähigen Deri- mit 150 cm3 Methylenchlorid. Die organischen Lö-
vaten von Sulfonsäuren, insbesondere von Methan- sungen werden dreimal mit 75 cm3 Wasser gewaschen,
sulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfon- getrocknet und bei Wasserstrahlvakuum eingedampft,
säure. Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind lla-Sul- 55 Den Rückstand löst man in Xylol, dampft bei Wasser-
fensäureester von !!«,H/J-Dihydroxy-Sa-androstan- Strahlvakuum ein und wiederholt diese Operation
3 - on, 11« - Hydroxy - 5« - androstan - 3,17 - dion, noch einmal mit Xylol und einmal mit Benzol. Darauf
11 «,17« - Dihydroxy - 21 - acyloxy - 5« - pregnan- wird an 100 g Silicagel (15% Wasser enthaltend)
3,20-dionen, sowie von lla,17«-Dihydroxy-16-alkyl- chromatographiert. Aus den späteren, mit einem
(insbesondere -16«-methyl)-21-acyloxy-5«-pregnan- 60 Benzol-Essigester-(9:1)-Gemisch eluierten Fraktionen
3,20-dionen. Eine besonders vorteilhafte Methode gewinnt man 370 mg /lli4-9(11>-16«-Methyl-17«-hy-
zur Herstellung einer dieser 16«-Methylverbindungen droxy^l-acetoxy-pregnatrien-S^O-dion, welches nach
ist in der Auslegeschrift C 19283 IVb/12 ο be- nochmaligem Umkristallisieren bei 211 bis 213°
schrieben. Die übrigen bisher nicht bekannten schmilzt.
ll«-Hydroxy-3-ketone lassen sich auf einfache Weise 65 Beisüiel2
aus den entsprechenden 11-Ketonen herstellen, wenn
aus den entsprechenden 11-Ketonen herstellen, wenn
man die vorhandenen reaktionsfähigen Ketogruppen Zu einer Lösung von 575 mg ΙΐΛ-Tosyloxy-
in 3- und/oder 20-Stellung in bekannter Weise durch 16«-methyl-17«-hydroxy-21 -acetoxy-allopregnan-
ϊ 137 010
3,20-dion vom Schmelzpunkt 145 bis 147° (unter Zersetzung) in 3 cm3 Methylenchlorid, 7 cm3 Eisessig
und 0,45 cm3 einer 4,47n-Bromwasserstoffsäurelösung in Eisessig läßt man unter Rühren bei einer Innentemperatur
von 16° 1,3 cm3 einer 3,24n-Lösung von Brom in Eisessig zutropfen. Nach 10 Minuten Stehen
bei 20 bis 23° wird aul 30 cm3 Wasser gegossen und dreimal mit 20 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die
organischen Lösungen werden einmal mit 60 cm3
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und ein- io na-hydroxy^l-acetoxy-pregnatrien-S^O-dion.
mal mit 30 cm3 Wasser gewaschen, getrocknet und Zu einer Lösung von 150 mg der oben beschriebenen
mal mit 30 cm3 Wasser gewaschen, getrocknet und Zu einer Lösung von 150 mg der oben beschriebenen
bei einer Badtemperatur von 30° im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Anschließend gibt man den
mit einem Benzol-Essigester-(19 : 1)-Gemisch eluierten Fraktionen eine halogenhaltige Verbindung vom
Schmelzpunkt 216 bis 217° isoliert. Sie zeigt im UV-Spektrum (Lösungsmittel :Feinsprit) ein Maximum
bei 241 ηιμ und im IR-Spektrum (Lösungsmittel:
Methylenchlorid) unter anderm Banden bei 2,78, 5,71, 5,77, 5,91, 6,17 und 8,14 ηιμ. Die mit einem Benzol-Essigester-(9:
1)-Gemisch eluierten Fraktionen geben das im Beispiel 1 beschriebene
Rückstand mit 5 cm3 Dimethylformamid zu einer
halogenhaltigen Verbindung in 10 cm3 Eisessig gibt man 1,5 g Zinkstaub und 5 cm3 Eisessig und läßt
während 20 Minuten in einem Bad von 70° rühren, vorher unter Rühren im Stickstoffstrom während einer 15 Dann wird in Eiswasser abgekühlt, vom Zinkstaub
Stunde auf 95 bis 97° erhitzten Mischung von 1 g abfiltriert, wobei man das Filtrat in einen Kolben
Lithiumbromid, 1 g Lithiumcarbonat und 15 cm3 fließen läßt, in dem sich 200 mg Natriumacetat
Dimethylformamid. Nach 15stündigem Erwärmen befinden. Nach Waschen des Zinkstaubes mit einem
auf 95 bis 97° unter Rühren im Stickstoffstrom wird Eisessig-Benzol-Gemisch wird das Filtrat bei Wasserauf
50 cm3 Wasser und 1,6 cm3 Eisessig gegossen und 20 Strahlvakuum auf 10 cm3 eingeengt, mit 30 cm3
dreimal mit 50 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Dann Wasser versetzt und dreimal mit 40 cm3 Methylenwäscht
man die organischen Lösungen zweimal mit chlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wäscht
50 cm3 Wasser, trocknet sie, dampft bei Wasserstrahl- man mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbovakuum
ein, löst in Xylol, dampft wieder bei Wasser- natlösung und Wasser, worauf getrocknet und bei
Strahlvakuum ein und wiederholt diese Operation 25 Wasserstrahlvakuum eingedampft wird. Nach Umnoch
einmal mit Xylol und zweimal mit Benzol. Der kristallisieren des Rückstandes aus einem Methylen-Rückstand
wird an 25 g Silicagel (15% Wasser chlorid-Äther-Gemisch erhält man das Zl 41^11M 6aenthaltend)
chromatographiert, wobei man aus den Methyl-17«-hydroxy-21-acetoxy-pregnadien-3,20-dion
mit einem Benzol-Essigester-(9: 1)-Gemisch eluierten vom Schmelzpunkt 205,5 bis 207,5. Im UV-Spektrum
Fraktionen 120 mg des im Beispiel 1 beschriebenen 30 (Lösungsmittel: Methanol) zeigt es ein Maximum bei
^•^("Moa-Methyl-na-hydroxy^l-acetoxy-pregna- 240 ηιμ und im IR-Spektrum (Lösungsmittel: Methytrien-3,20-dions
gewinnt. lenchlorid) Banden bei 2,76 ιημ (Hydroxyl), 5,70 ηιμ
Das lla-Tosyloxy-na-methyl-nß-hydroxy-Sa-an- (Acetat), 5,75 ηιμ (20-Keton), 5,97 ηιμ + 6,16 ΐημ
drostan-3-on liefert nach Bromierung mit 2,1 Mol (z44-3-Keton) und 8,13 ηιμ (Acetat). [a]|6 = +93°
Brom und Abspaltung wie oben beschrieben das 35 (c = 1,089 in Chloroform).
Δ ι·4·9«") -na-Methyl-n/S-hydroxy-androstatrien-S-on.
F. = 136 bis 139°.
Zu einer Lösung von 575 mg 16% - methyl -17α - hydroxy - 21 - acetoxy - allopregnan-3,20-dion
in 3 cm3 Methylenchlorid, 7 cm3 Eisessig und 0,45 cm3 einer 4,47n-Bromwasserstoffsäurelösung
ZueinerLösungvon 1,38 g 1 la-Tosyloxy-loa-methyl-17a-hydroxy-21
-acetoxy-allopregnan-S^O-dion in
lla-Tosyloxy- 40 7,2 cm3 Methylenchlorid, 16,8 cm3 Eisessig und
1,08 cm3 einer 4,47n-Bromwasserstoffsäurelösung in Eisessig läßt man unter Rühren bei einer Innentemperatur
von 16° innerhalb von 10 Minuten 3,16 cm3 einer 3,23n-Lösung von Brom in Eisessig
in Eisessig läßt man unter Rühren bei einer Innentemperatur von 16° 1,3 cm3 einer 3,24n-Lösung von 45 zutropfen. Nach 10 Minuten Stehen bei 20° wird
Brom in Eisessig zutropfen. Nach 10 Minuten Stehen entsprechend den Angaben von Beispiel 3 aufgearbei
20 bis 23° wird auf 30 cm3 Wasser gegossen und beitet. Den Rückstand gibt man, gelöst
dreimal mit 20 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die
organischen Lösungen werden einmal mit 60 cm3
dreimal mit 20 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die
organischen Lösungen werden einmal mit 60 cm3
beitet. Den Rückstand gibt man, gelöst in 12 cm3 Dimethylformamid, zu einer Mischung von 2,4 g
Lithiumcarbonat, 24 cm3 einer 10%igen Lösung von
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und ein- 50 Lithiumchlorid in Dimethylformamid und 12 cm3
mal mit 30 cm3 Wasser gewaschen, getrocknet und bei Dimethylformamid und läßt das Ganze während
einer Badtemperatur von 30° im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Anschließend gibt man den Rückstand
eingedampft. Anschließend gibt man den Rückstand
mit 5 cm3 Dimethylformamid zu einer vorher unter
15 Stunden im Stickstoffstrom bei einer Innentemperatur
von 95 bis 97° rühren. Dann wird wieder entsprechend den Angaben von Beispiel 3 aufgearbeitet
Rühren im Stickstoffstrom während einer Stunde auf 55 und der Rückstand an 60 g Silicagel (15% Wasser
95 bis 97° erhitzten Mischung von 1 g Lithium- enthaltend) chromatographiert. Aus den mit einem
carbonat, 1 g Lithiumbromid und 15 cm3 Dimethylformamid.
Nach 15stündigem Erwärmen auf 95 bis 97c
unter Rühren im Stickstoffstrom wird auf 50 cm3
Benzol-Essigester-(19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen
erhält man ein nach Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum mit der im Beispiel 3 beschriebenen
Wasser und 1,6 cm3 Eisessig gegossen und dreimal 60 halogenhaltigen Verbindung identisches Produkt, das
mit 50 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Dann wäscht bei der nachfolgenden Behandlung mit Zinkstaub in
man die organischen Lösungen zweimal mit 50 cm3
Wasser, trocknet sie, dampft bei Wasserstrahlvakuum
ein, löst in Xylol, dampft wieder bei Wasserstrahlvakuum ein und wiederholt diese Operation noch 65
einmal mit Xylol und zweimal mit Benzol. Der
Rückstand wird an 25 g Silicagel (15% Wasser
Wasser, trocknet sie, dampft bei Wasserstrahlvakuum
ein, löst in Xylol, dampft wieder bei Wasserstrahlvakuum ein und wiederholt diese Operation noch 65
einmal mit Xylol und zweimal mit Benzol. Der
Rückstand wird an 25 g Silicagel (15% Wasser
das im Beispiel 3 beschriebene z14i9(uM6,x-Methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnadien-3,20-dion
übergeht.
enthaltend) chromatographiert, wobei man aus den
Aus 2,10 g reinem lla^a-Dihydroxy-loa-methyl-21-acetoxy-allopregnan-3,20-dion
gemäß den Angaben
von Beispiel 1 erhaltenes rohes lla-Mesyloxy-17«
- hydroxy - 16α - methyl - 21 - acetoxyallopregnan-3,20-dion wird in 25 cm3 Eisessig gelöst und mit
2,4 cm3 4,2n-Bromwasserstoffsäure in Eisessig versetzt.
Dann gibt man unter Rühren bei einer Innentemperatur von 15 bis 16° innerhalb von 10 Minuten
6,45 cm3 einer 3,31n-Bromlösung in Eisessig zu. Nach
10 Minuten Stehenlassen bei 20 bis 23° wird auf 200 cm3 Wasser gegossen und dreimal mit 80 cm3
Die halogenhaltige Verbindung wird in einer Mischung von 4 cm3 Dioxan und 16 cm3 Alkohol
gelöst, mit 3 g Zinkstaub versetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann
filtriert man von Zink ab, verdünnt mit Benzol und wäscht mehrmals mit Wasser. Die wäßrigen Lösungen
werden nochmals mit Benzol extrahiert und die getrockneten Extrakte im Vakuum eingedampft. Aus
dem Rückstand gewinnt man durch Umkristallisation
Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen io aus Methylenchlorid—Äther daSid4'9<u>-Androstadien-
werden mit 350 cm3 gesättigter Natriumhydrogen- 3,17-dion vom Schmelzpunkt 202 bis 204°; [x]f —
carbonatlösung und 200 cm3 Wasser gewaschen,
getrocknet und bei einer Badtemperatur von 30° im
getrocknet und bei einer Badtemperatur von 30° im
Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den erhaltenen
+221° (in Chloroform).
Die Umwandlung dieser Verbindung über ein
Die Umwandlung dieser Verbindung über ein
3-Enamin, Reaktion mit Methylmagnesiumjodid und Schaum gibt man, gelöst in 15 cm3 Dimethylform- 15 Enamin-Spaltung zum 9(1 l)-Dehydro-methyltestosteamid,
zu einer vorher unter Rühren im Stickstoffstrom ron und anschließende Überführung in das hochauf
95 bis 97° erhitzten Mischung von 3 g Lithiumbromid, 3 g Lithiumcarbonat und 45 cm3 Dimethylformamid.
Darauf läßt man während 15 Stunden bei
wirksame 9«-Fluor-ll^-hydroxy-methyltestosteron ist
bekannt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1 ΐΛ-Tosyloxyeiner
Innentemperatur von 95 bis 97° im schwachen 20 androstan-3,17-dion läßt sich wie folgt herstellen:
Stickstoffstrom rühren, gießt nach Erkalten auf 75 cm3 Zu einer auf 0ö gekühlten Lösung von 1,4 g
Wasser und extrahiert dreimal mit 150 cm3 Methylenchlorid.
Die organischen Lösungen werden dreimal mit 75 cm3 Wasser gewaschen, getrocknet und bei
3/3,1 l«-Dihydroxy-androstan-17-on gibt man eine
Lösung von 1,0 g N-Bromacetamid in 10 cm3 Wasser und läßt 4 Stunden bei 0° stehen. Dann gibt man eine
Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand 25 Lösung von 2,0 g Natriumsulfit in 20 cm Wasser zu
löst man in Xylol, dampft bei Wasserstrahlvakuum und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid; die
ein und wiederholt diese Operation noch einmal mit Xylol und einmal mit Benzol. Darauf wird an 100 g
Silicagel (15% Wasser enthaltend) chromatographiert,
Extrakte werden mit verdünnter Thiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstands an Methylen-
wobei wieder zunächst die im Beispiel 3 beschriebene 30 chlorid—Äther erhält man 940 mg ll«-Hydroxyhalogenhaltige
Verbindung und anschließend das androstan-3,17-dion vom Schmelzpunkt 178 bis 180°;
A i.4,9(ii) -looc-Methyl-noc-hydroxy^l-acetoxy-pregna- '[«]£= +66,6°.
trien-3,20-dion eluiert wird. Eine Lösung von 912 mg der obigen ll«-Hydroxy-
Eine Mischung von 280 mg der genannten halogen- verbindung in 8 cm3 Methylenchlorid und 2 cm3
haltigen Verbindung, 4,2 cm3 Dioxan, 3 g Zinkstaub 35 Pyridin wird mit 900 mg p-Toluolsulfosäurechlorid
und 18 cm3 Alkohol wird während 3 Stunden unter versetzt und bei Raumtemperatur 26 Stunden stehen-Rückfluß
gekocht und dann 14 Stunden bei Zimmer- gelassen. Dann verdünnt man mit Methylenchlorid,
temperatur stehengelassen. Anschließend filtriert man wäscht mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser,
ab, wäscht gut mit Benzol nach und extrahiert das extrahiert die wäßrigen Lösungen mehrmals mit
Filtrat zweimal mit Wasser, Die wäßrigen Auszüge 40 Methylenchlorid und dampft die getrockneten Extrakte
werden noch einmal mit Benzol ausgeschüttelt, worauf ein. Der Rückstand wird durch 60 g Silikagel filtriert,
man die organischen Lösungen trocknet und im wobei zuerst mit Benzol das überschüssige Toluol-Vakuum
eindampft. Durch Umkristallisieren des sulfochlorid und dann mit Benzol-Essigester-Gemischen
Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Äther- das lla-Tosyloxy-androstan-3,17-dion eluiert wird,
Gemisch erhält man das im Beispiel 3 beschriebene 45 weichesaus Äther in Kristallen vom Schmelzpunkt 137
/|4.»(ii)-l6«-Methyl-17«-hydroxy-21-acetoxy-pregna- bis 139° abgeschieden wird; [*]2&e = +29,1° (in
dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 205,5 bis 207°. Chloroform).
Zu einer Lösung von 458 mg lla-Tosyloxy-androstan-3,17-dion
in einer Mischung von 4 cm3 Methylenchlorid und 6 cm3 Eisessig gibt man 0,45 cm3 einer
4,47 n-Bromwasserstoffsäurelösung in Eisessig und läßt anschließend unter Rühren bei 17° 1,3 cm3 einer
3,24n-Bromlösung in Eisessig zutropfen. Nach beendeter Zugabe läßt man 10 Minuten bei 20 bis 25°
stehen, gießt auf 30 cm3 Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden
mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Der Rückstand wird wie im Beispiel 3 angegeben, mit Lithiumbromid und
Lithiumcarbonat in Dimethylformamid erhitzt und anschließend aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt 65
wird an 25 g Silikagel (enthaltend 15°/o Wasser) chromatographiert, wobei bereits mit Benzol ein
halogenhaltiges Produkt eluiert wird.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von im Ring A ungesättigten 3-Keto-9(ll)-dehydro-steroiden der
Androstan- und Pregnanreihe, dadurch gekenn zeichnet, daß man in bekannter Weise ein im
Ring A gesättigtes lloc-Sulfonyloxy-3-keto-steroid
der 5«-Androstan- oder 5«-Pregnanreihe mit mindestens 2 Moläquivalenten Brom bromiert und
das erhaltene 2,2-Dibromid nach Umlagerung in das entsprechende 2,4-Dibromid mit einem
Lithiumhalogenid in einem Dialkylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats,
unter Erwärmen umsetzt und das gegebenenfalls erhaltene halogenhaltige ΑΜΙη>-3-Keto-steroid
reduktiv enthalogeniert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Lithiumhalogenid Lithiumchlorid oder Lithiumbromid und als Dialkylformamid
Dimethylformamid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Lithiumcarbonat
umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 2,4-Dibromid in
Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats bei einer Temperatur von 95 bis 97° C umsetzt und das
erhaltene halogenhaltige /!^("»-S-Keto-steroid
reduktiv enthalogeniert.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein lla-Sulfonyloxy-17«-methyl-17/3-hydroxy-5«
- androstan - 3 - on, insbesondere 11 α-Tosyloxy-17«-methyl-17/S-hydroxy- 5<%-andro-
10
stan-3-on, oder ein lla-Sulfonyloxy-Sa-androstan-3,17-dion,
insbesondere lla:-Tosyloxy-5a-androstan-3,17-dion,
oder ein lla-Sulf onyloxy-17«,21-dihydroxy
-16 - methyl - 5« - pregnan - 3,20 - dion oder einen 21-Ester davon, insbesondere lloc-Mesyloxy-
bzw. 11 oc-Tosyloxy-17«-hydroxy-21 -acetoxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion,
als Ausgangsstoffe verwendet.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 69 (1949), S. 2404 bis 2410;
Bull. Soc. Chim. France, 1958, S. 366 bis 367.
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 69 (1949), S. 2404 bis 2410;
Bull. Soc. Chim. France, 1958, S. 366 bis 367.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1137010X | 1958-12-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1137010B true DE1137010B (de) | 1962-09-27 |
Family
ID=4559494
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEC20340A Pending DE1137010B (de) | 1958-12-24 | 1959-12-12 | Verfahren zur Herstellung von im Ring A ungesaettigten 3-Keto-9(11)- dehydro-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1137010B (de) |
-
1959
- 1959-12-12 DE DEC20340A patent/DE1137010B/de active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
None * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2707336C2 (de) | ||
DE895453C (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydrosterinen, insbesondere 7-Dehydrocholesterin | |
DE2301317C2 (de) | Alkylierte 3,20-Diketo-&Delta;&uarr;4&uarr;-steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2715863A1 (de) | Verfahren zur herstellung von steroidcarbonsaeuren und ihren estern | |
DE69305241T2 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung 20-Keto, 21-alpha-Hydroxysteroide und Zwischenprodukte dazu | |
DE1137010B (de) | Verfahren zur Herstellung von im Ring A ungesaettigten 3-Keto-9(11)- dehydro-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe | |
DE2110140C3 (de) | ||
DE2433178A1 (de) | In 21-stellung alkylierte steroide der pregnanreihe | |
DE1793046A1 (de) | 16alpha,17alpha-Methylensteroide der Pregnanreihe mit substituierter Methylengruppe | |
DE1131213B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pregnanverbindungen | |
DE1012299B (de) | Verfahren zur Herstellung eines Pregnan-3-ol-20-on-3-aethers oder -esters | |
DE1793270A1 (de) | 16alpha,17alpha-Methylensteroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH634081A5 (en) | Process for the preparation of novel androstadiene-17beta-carboxylic acid esters | |
DE1518627C3 (de) | Verfahren zur Dehydrierung von A-Nor-B-homosteroiden | |
AT364098B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren | |
CH500958A (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen | |
AT362888B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren | |
AT362889B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren | |
US2739162A (en) | Hydrogenation of chloropregnenes | |
DE1267219B (de) | Verfahren zur Abtrennung von 17alpha-AEthinyl-19-nor-delta 4-androsten-17beta-ol-3-on | |
DE1113453B (de) | Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw.von deren 21-Acylaten | |
DE1127895B (de) | Verfahren zur Herstellung von reinen 9 (11)-ungesaettigten Steroiden | |
CH540894A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 17a-Propadienylverbindungen der Steroidreihe | |
DE1160434B (de) | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen | |
DE1145170B (de) | Verfahren zur Herstellung von 9,11-Oxidosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe |