DE1137010B - Verfahren zur Herstellung von im Ring A ungesaettigten 3-Keto-9(11)- dehydro-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-9(ll)-dehydro-steroiden der 5«-Androstan- und 5«-Pregnanreihe, welche im Ring A mindestens eine Doppelbindung aufweisen, aus entsprechenden gesättigten 3-Keto-lla-hydroxy-steroiden. Die erfindungsgemäß erhaltenen zl*'⁹(^1:l)-3-Ketosteroid-diene und J^li4'⁹(¹¹'-3-Keto-steroid-triene sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von hochwirksamen 11-oxygenierten Δ ⁴- und Δ ^li4-9«-Halogen-3-keto-steroiden, z.B. llß-Hydroxy-Pa-fluormethyltestosteron, 1 - Dehydro - \\ß - hydroxy-9«-fluor-methyltestosteron, 9«-Fluor-hydrocortison, 9«-Fluor-prednisolon, 9«-Fluor-l 6-methyl-hydrocortison oder 9*-Fluor-16-methyl-prednisolon.

Die im Ring A ungesättigten 3-Keto-9(ll)-dehydrosteroide wurden bisher meist so hergestellt, daß eine 11 ständige Hydroxygruppe, vor oder auch nach Einführung von einer oder zwei Doppelbindungen im Ring A, unter Bildung einer 9(1 Inständigen Doppelbindung abgespalten wurde. Diese Arbeitsweise bringt verschiedene Nachteile mit sich, z. B. werden mit gewissen zur Abspaltung einer 11 ständigen Hydroxygruppe verwendbaren Dehydratisierungsmitteln (z. B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid und Pyridin) bei Anwesenheit von Doppelbindungen im Ring A schlechte Ausbeuten erzielt. Anderseits stört die Anwesenheit einer Doppelbindung in 9(11)-Stellung bei der Einführung von einer oder zwei Doppelbindungen im Ring A durch Bromierung und Dehydrobromierung, insbesondere in der 5a-Reihe.

Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von im Ring A ungesättigten 3-Keto-9(ll)-dehydrosteroiden der 5«-Androstan- und 5«-Pregnanreihe gefunden, welches nicht nur die obengenannten Schwierigkeiten vermeidet, sondern zudem noch technisch äußerst einfach durchführbar ist und weniger Reaktionsstufen beansprucht als die bisherigen Verfahren. Es besteht darin, daß man in bekannter Weise ein im Ring A gesättigtes lla-Sulfonyloxy-3-keto-steroid der 5<x-Androstan- oder 5«-Pregnanreihe mit mindestens 2 Moläquivalenten Brom bromiert und das erhaltene 2,2-Dibromid nach Umlagerung in das entsprechende 2,4-Dibromid mit einem Lithiumhalogenid in einem Dialkylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats, unter Erwärmen umsetzt und das gegebenenfalls erhaltene halogenhaltige Zl⁴ⁱ⁹^¹¹'-3-Ketosteroid reduktiv enthalogeniert. Bei der Behandlung mit einem Lithiumhalogenid und einem Dialkylformamid wird die der vorhandenen Sulfonyloxygruppe entsprechende Sulfonsäure und Bromwasserstoffsäure abgespalten, wobei in 9(11)- und 4(5)- bzw. Verfahren zur Herstellung

von im Ring A ungesättigten

3-Keto-9(ll)- dehydro-steroiden

der Androstan- und Pregnanreihe

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt..
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 24. Dezember 1958, 10. Februar

und 21. April 1959 (Nr. 67 710, Nr. 69 370 und Nr. 72 330)

Dr. Albert Wettstein, Dr. Karl Heusler

und Dr. Peter Wieland, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

4(5)- und 1(2)-Stellung Doppelbindungen gebildet werden.

Die Bromierung der als Ausgangsstoffe verwendeten lla-Sulfonyloxy-3-keto-steroide der 5a-Androstan- und 5«-Pregnanreihe wird analog der bekannten Bromierung von im Ring A gesättigten 3-Ketonen, welche keine solche Gruppe in 11-Stellung aufweisen, durchgeführt. Man verwendet vorzugsweise ein gegen Brom inertes Lösungsmittel, in welchem wasserfreie Halogenwasserstoffsäuren gut löslich sind, z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, oder niedere Fettsäuren, wie Eisessig, oder auch Äther, insbesondere cyclische Äther, z. B. Dioxan. Aus den obengenannten Verbindungen der 5«-Reihe erhält man mit 2 Moläquivalenten Brom zuerst 2,2-Dibromide, welche anschließend unter der Einwirkung von Säure in 2,4-Dibromide übergehen. Für die Herstellung dieser Verbindungen setzt man vorteilhaft schon vor der Bromierung eine wasserfreie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Bromwasserstoffsäure, zu.

Ein besonders geeignetes Lösungsmittel für die Abspaltung des Halogenwasserstoffs und der Sulfonsäure ist Dimethylformamid, in welchem die Lithiumhalogenide, insbesondere Lithiumchlorid oder Lithiumbromid, ebenfalls gut löslich sind. Um die bei der Abspaltung gebildeten Säuren zu neutralisieren,

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ist der Zusatz eines Neutralisationsmittels, z. B. eines Ketalisierung schützt und anschließend die 11-Keto-Alkalimetallacylats, wie Kaliumacetat oder Lithium- gruppe mit Hilfe von Natrium und Propanol oder acetat, besonders aber der Zusatz eines Alkalimetall- Lithium in flüssigem Ammoniak reduziert,
carbonate, wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Die Umwandlung der verfahrensgemäß erhaltenen Natriumcarbonat, von Vorteil. Man erwärmt die 5 im Ring A ungesättigten 9(11)-Dehydrosteroide in llix-Sulfonyloxy-bromketone während 2 bis 20 Stun- die entsprechenden 1 lyS-Hydroxy-Pix-fluorverbindunden auf eine Temperatur zwischen 80 und 150⁰C, gen ist bereits bekannt. Sie geschieht durch Anlageje nach^ Reaktionsfähigkeit der abzuspaltenden Grup- rung von unterbromiger Säure, anschließende Alkalipen. Überraschenderweise wurde beobachtet, daß behandlung und Öffnung des gebildeten 9,1 lß-Epoxyds bei den 2,4-Dibromiden von lla-Sulfonsäureestern io mit Fluorwasserstoffsäure.

der verwendeten 5a-Steroidverbmdungen, die Ab- Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den nach-

spaltung der Sulfonsäureestergruppe und des 4stän- folgenden Beispielen erläutert. Die Temperaturen

digen Bromatoms schon unter relativ milden Bedin- sind in Celsiusgraden angegeben,
gungen erfolgt, z. B. schon bei einer Reaktionstempe-

ratur unter 100⁰C, während zur Herstellung der 15 Beispiel 1

^.!■4.»<ii>-Triene im allgemeinen höher erhitzt wird. Zur Herstellung des Ausgangsmaterials setzt man

Die bevorzugte Abspaltung des 4ständigen Brom- zu einer Lösung von 2,10 g reinem ll«,17a-Di-

atoms ist um so unerwarteter, als es bekannt war, hydroxy - 16« - methyl - 21 - acetoxy - allopregnan-

daß mit Lithiumcarbonat in Dimethylformamid bei 3,20-dion in 16 cm³ Methylenchlorid und 40 cm³

in 9-Stellung gesättigten Steroiden das 2ständige 20 Pyridin 1,0 cm³ destilliertes Methansulfosäurechlorid

Bromatom zuerst abgespalten wird. Die bevorzugte zu und läßt das Reaktionsgemisch bei 0° über Nacht

Abspaltbarkeit des 4ständigen Bromatoms in den stehen. Dann wird mit 80 cm³ Methylenchlorid ver-

erfindungsgemäß erhaltenen 2,4-Dibromiden ermög- dünnt und die Lösung mehrmals mit eiskalter n-Salz-

licht nun eine äußerst einfache Gewinnung von säure und mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen

/l*^l9(11)-Dienen aus den lla-Sulfonsäureestem von 25 Lösungen werden mit Methylenchlorid nachextrahiert

3-Ketonen der Allo-(5«)-reihe, indem man die nach und die vereinigten Extrakte getrocknet und im

Bromierung und Umlagerung erhaltenen 2,4-Dibro- Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft; man

mide bei einer relativ niedrigen Temperatur, Vorzugs- erhält 2,97 g des lla-Mesyloxy-17«-hydroxy-16»-me-

weise bei 95 bis 97° C mit einem Lithiumhalogenid thyl-21-acetoxy-allopregnan-3,20-dions in Form eines

in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats in einem 30 farblosen Schaums.

Dialkylformamid erwärmt und das erhaltene halogen- Verfahrensgemäß wird dieses als Ausgangsstoff haltige Produkt relativ enthalogeniert. Dieses Ver- dienende rohe Mesylat in 25 cm Eisessig gelöst und fahren ist wesentlich einfacher als die bisher bekannten mit 2,4 cm³ 4,2 n-Bromwasserstoffsäure in Eisessig Verfahren für die Herstellung von ^-"("»-Dienen versetzt. Dann gibt man unter Rühren bei einer aus 11-oxygenierten 3-Ketonen der Allo-(5«)-reihe, 35 Innentemperatur von 15 bis 16° innerhalb von bei welchen zuerst bromiert und zum 2,4-Dibromid 10 Minuten 6,45 cm einer 3,31 n-Bromlösung in Eisumgelagert, dann mit Kaliumiodid zum /l⁴-2-Jod- essig zu. Nach 10 Minuten Stehenlassen bei 20 bis 3-keton umgesetzt, anschließend entjodiert und schließ- 23° wird auf 200 cm³ Wasser gegossen und dreimal lieh noch die 11 ständige Hydroxygruppe abgespalten mit 80 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die orgawerden mußte. 40 nischen Lösungen werden mit 350 cm³ gesättigter

Für die reduktive Enthalogenierung benutzt man Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 cm³ Wasser

die für diese Reaktion bekannten Methoden, z. B. gewaschen, getrocknet und bei einer Badtemperatur

die Reduktion mit Zink in Gegenwart eines Alkohols von 30° im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den

oder einer schwachen Säure, z. B. Eisessig, gegebenen- erhaltenen Schaum gibt man, gelöst in 15cm³ Di-

falls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels, wie 45 methylformamid, zu einer vorher unter Rühren im

Dioxan, oder auch Chrom(II)-salze, z. B. in essig- Stickstoffstrom auf 95 bis 97° erhitzten Mischung

saurer Lösung. von 3 g Lithiumbromid, 3 g Lithiumcarbonat und

Die als Ausgangsstoffe verwendeten, im Ring A 45 cm³ Dimethylformamid. Darauf läßt man während

gesättigten lloc-Sulfonyloxy-steroide gehören der 15 Stunden bei einer Innentemperatur von 95 bis 97°

5«-Androstan- und 5«-Pregnanreihe an. Sie werden 50 im schwachen Stickstoffstrom rühren, gießt nach

erhalten durch Veresterung der entsprechenden Erkalten auf 75 cm³ Wasser und extrahiert dreimal

11 «-Hydroxyverbindungen mit reaktionsfähigen Deri- mit 150 cm³ Methylenchlorid. Die organischen Lö-

vaten von Sulfonsäuren, insbesondere von Methan- sungen werden dreimal mit 75 cm³ Wasser gewaschen,

sulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfon- getrocknet und bei Wasserstrahlvakuum eingedampft,

säure. Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind lla-Sul- 55 Den Rückstand löst man in Xylol, dampft bei Wasser-

fensäureester von !!«,H/J-Dihydroxy-Sa-androstan- Strahlvakuum ein und wiederholt diese Operation

3 - on, 11« - Hydroxy - 5« - androstan - 3,17 - dion, noch einmal mit Xylol und einmal mit Benzol. Darauf

11 «,17« - Dihydroxy - 21 - acyloxy - 5« - pregnan- wird an 100 g Silicagel (15% Wasser enthaltend)

3,20-dionen, sowie von lla,17«-Dihydroxy-16-alkyl- chromatographiert. Aus den späteren, mit einem

(insbesondere -16«-methyl)-21-acyloxy-5«-pregnan- 60 Benzol-Essigester-(9:1)-Gemisch eluierten Fraktionen

3,20-dionen. Eine besonders vorteilhafte Methode gewinnt man 370 mg /l^li4-⁹(¹¹>-16«-Methyl-17«-hy-

zur Herstellung einer dieser 16«-Methylverbindungen droxy^l-acetoxy-pregnatrien-S^O-dion, welches nach

ist in der Auslegeschrift C 19283 IVb/12 ο be- nochmaligem Umkristallisieren bei 211 bis 213°

schrieben. Die übrigen bisher nicht bekannten schmilzt.

ll«-Hydroxy-3-ketone lassen sich auf einfache Weise 65 Beisüiel2
aus den entsprechenden 11-Ketonen herstellen, wenn

man die vorhandenen reaktionsfähigen Ketogruppen Zu einer Lösung von 575 mg ΙΐΛ-Tosyloxy-

in 3- und/oder 20-Stellung in bekannter Weise durch 16«-methyl-17«-hydroxy-21 -acetoxy-allopregnan-

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3,20-dion vom Schmelzpunkt 145 bis 147° (unter Zersetzung) in 3 cm³ Methylenchlorid, 7 cm³ Eisessig und 0,45 cm³ einer 4,47n-Bromwasserstoffsäurelösung in Eisessig läßt man unter Rühren bei einer Innentemperatur von 16° 1,3 cm³ einer 3,24n-Lösung von Brom in Eisessig zutropfen. Nach 10 Minuten Stehen bei 20 bis 23° wird aul 30 cm³ Wasser gegossen und dreimal mit 20 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden einmal mit 60 cm³

gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und ein- io na-hydroxy^l-acetoxy-pregnatrien-S^O-dion.
mal mit 30 cm³ Wasser gewaschen, getrocknet und Zu einer Lösung von 150 mg der oben beschriebenen

bei einer Badtemperatur von 30° im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Anschließend gibt man den

mit einem Benzol-Essigester-(19 : 1)-Gemisch eluierten Fraktionen eine halogenhaltige Verbindung vom Schmelzpunkt 216 bis 217° isoliert. Sie zeigt im UV-Spektrum (Lösungsmittel :Feinsprit) ein Maximum bei 241 ηιμ und im IR-Spektrum (Lösungsmittel: Methylenchlorid) unter anderm Banden bei 2,78, 5,71, 5,77, 5,91, 6,17 und 8,14 ηιμ. Die mit einem Benzol-Essigester-(9: 1)-Gemisch eluierten Fraktionen geben das im Beispiel 1 beschriebene

Rückstand mit 5 cm³ Dimethylformamid zu einer

halogenhaltigen Verbindung in 10 cm³ Eisessig gibt man 1,5 g Zinkstaub und 5 cm³ Eisessig und läßt während 20 Minuten in einem Bad von 70° rühren, vorher unter Rühren im Stickstoffstrom während einer 15 Dann wird in Eiswasser abgekühlt, vom Zinkstaub Stunde auf 95 bis 97° erhitzten Mischung von 1 g abfiltriert, wobei man das Filtrat in einen Kolben Lithiumbromid, 1 g Lithiumcarbonat und 15 cm³ fließen läßt, in dem sich 200 mg Natriumacetat Dimethylformamid. Nach 15stündigem Erwärmen befinden. Nach Waschen des Zinkstaubes mit einem auf 95 bis 97° unter Rühren im Stickstoffstrom wird Eisessig-Benzol-Gemisch wird das Filtrat bei Wasserauf 50 cm³ Wasser und 1,6 cm³ Eisessig gegossen und 20 Strahlvakuum auf 10 cm³ eingeengt, mit 30 cm³ dreimal mit 50 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Dann Wasser versetzt und dreimal mit 40 cm³ Methylenwäscht man die organischen Lösungen zweimal mit chlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wäscht 50 cm³ Wasser, trocknet sie, dampft bei Wasserstrahl- man mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbovakuum ein, löst in Xylol, dampft wieder bei Wasser- natlösung und Wasser, worauf getrocknet und bei Strahlvakuum ein und wiederholt diese Operation 25 Wasserstrahlvakuum eingedampft wird. Nach Umnoch einmal mit Xylol und zweimal mit Benzol. Der kristallisieren des Rückstandes aus einem Methylen-Rückstand wird an 25 g Silicagel (15% Wasser chlorid-Äther-Gemisch erhält man das Zl ⁴¹^¹¹M 6aenthaltend) chromatographiert, wobei man aus den Methyl-17«-hydroxy-21-acetoxy-pregnadien-3,20-dion mit einem Benzol-Essigester-(9: 1)-Gemisch eluierten vom Schmelzpunkt 205,5 bis 207,5. Im UV-Spektrum Fraktionen 120 mg des im Beispiel 1 beschriebenen 30 (Lösungsmittel: Methanol) zeigt es ein Maximum bei ^•^("Moa-Methyl-na-hydroxy^l-acetoxy-pregna- 240 ηιμ und im IR-Spektrum (Lösungsmittel: Methytrien-3,20-dions gewinnt. lenchlorid) Banden bei 2,76 ιημ (Hydroxyl), 5,70 ηιμ

Das lla-Tosyloxy-na-methyl-nß-hydroxy-Sa-an- (Acetat), 5,75 ηιμ (20-Keton), 5,97 ηιμ + 6,16 ΐημ drostan-3-on liefert nach Bromierung mit 2,1 Mol (z4⁴-3-Keton) und 8,13 ηιμ (Acetat). [a]|⁶ = +93° Brom und Abspaltung wie oben beschrieben das 35 (c = 1,089 in Chloroform).

Δ ι·⁴·⁹«") -na-Methyl-n/S-hydroxy-androstatrien-S-on. F. = 136 bis 139°.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 575 mg 16% - methyl -17α - hydroxy - 21 - acetoxy - allopregnan-3,20-dion in 3 cm³ Methylenchlorid, 7 cm³ Eisessig und 0,45 cm³ einer 4,47n-Bromwasserstoffsäurelösung

Beispiel 4

ZueinerLösungvon 1,38 g 1 la-Tosyloxy-loa-methyl-17a-hydroxy-21 -acetoxy-allopregnan-S^O-dion in lla-Tosyloxy- 40 7,2 cm³ Methylenchlorid, 16,8 cm³ Eisessig und 1,08 cm³ einer 4,47n-Bromwasserstoffsäurelösung in Eisessig läßt man unter Rühren bei einer Innentemperatur von 16° innerhalb von 10 Minuten 3,16 cm³ einer 3,23n-Lösung von Brom in Eisessig

in Eisessig läßt man unter Rühren bei einer Innentemperatur von 16° 1,3 cm³ einer 3,24n-Lösung von 45 zutropfen. Nach 10 Minuten Stehen bei 20° wird Brom in Eisessig zutropfen. Nach 10 Minuten Stehen entsprechend den Angaben von Beispiel 3 aufgearbei 20 bis 23° wird auf 30 cm³ Wasser gegossen und beitet. Den Rückstand gibt man, gelöst
dreimal mit 20 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die
organischen Lösungen werden einmal mit 60 cm³

beitet. Den Rückstand gibt man, gelöst in 12 cm³ Dimethylformamid, zu einer Mischung von 2,4 g Lithiumcarbonat, 24 cm³ einer 10%igen Lösung von

gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und ein- 50 Lithiumchlorid in Dimethylformamid und 12 cm³ mal mit 30 cm³ Wasser gewaschen, getrocknet und bei Dimethylformamid und läßt das Ganze während einer Badtemperatur von 30° im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Anschließend gibt man den Rückstand

mit 5 cm³ Dimethylformamid zu einer vorher unter

15 Stunden im Stickstoffstrom bei einer Innentemperatur von 95 bis 97° rühren. Dann wird wieder entsprechend den Angaben von Beispiel 3 aufgearbeitet Rühren im Stickstoffstrom während einer Stunde auf 55 und der Rückstand an 60 g Silicagel (15% Wasser 95 bis 97° erhitzten Mischung von 1 g Lithium- enthaltend) chromatographiert. Aus den mit einem carbonat, 1 g Lithiumbromid und 15 cm³ Dimethylformamid. Nach 15stündigem Erwärmen auf 95 bis 97^c

unter Rühren im Stickstoffstrom wird auf 50 cm³

Benzol-Essigester-(19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man ein nach Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum mit der im Beispiel 3 beschriebenen Wasser und 1,6 cm³ Eisessig gegossen und dreimal 60 halogenhaltigen Verbindung identisches Produkt, das mit 50 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Dann wäscht bei der nachfolgenden Behandlung mit Zinkstaub in man die organischen Lösungen zweimal mit 50 cm³
Wasser, trocknet sie, dampft bei Wasserstrahlvakuum
ein, löst in Xylol, dampft wieder bei Wasserstrahlvakuum ein und wiederholt diese Operation noch 65
einmal mit Xylol und zweimal mit Benzol. Der
Rückstand wird an 25 g Silicagel (15% Wasser

das im Beispiel 3 beschriebene z1⁴ⁱ⁹(^uM6,x-Methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnadien-3,20-dion übergeht.

Beispiel 5

enthaltend) chromatographiert, wobei man aus den

Aus 2,10 g reinem lla^a-Dihydroxy-loa-methyl-21-acetoxy-allopregnan-3,20-dion gemäß den Angaben

von Beispiel 1 erhaltenes rohes lla-Mesyloxy-17« - hydroxy - 16α - methyl - 21 - acetoxyallopregnan-3,20-dion wird in 25 cm³ Eisessig gelöst und mit 2,4 cm³ 4,2n-Bromwasserstoffsäure in Eisessig versetzt. Dann gibt man unter Rühren bei einer Innentemperatur von 15 bis 16° innerhalb von 10 Minuten 6,45 cm³ einer 3,31n-Bromlösung in Eisessig zu. Nach 10 Minuten Stehenlassen bei 20 bis 23° wird auf 200 cm³ Wasser gegossen und dreimal mit 80 cm³

Die halogenhaltige Verbindung wird in einer Mischung von 4 cm³ Dioxan und 16 cm³ Alkohol gelöst, mit 3 g Zinkstaub versetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann filtriert man von Zink ab, verdünnt mit Benzol und wäscht mehrmals mit Wasser. Die wäßrigen Lösungen werden nochmals mit Benzol extrahiert und die getrockneten Extrakte im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt man durch Umkristallisation

Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen io aus Methylenchlorid—Äther daSid⁴'⁹<^u>-Androstadien-

werden mit 350 cm³ gesättigter Natriumhydrogen- 3,17-dion vom Schmelzpunkt 202 bis 204°; [x]f — carbonatlösung und 200 cm³ Wasser gewaschen,
getrocknet und bei einer Badtemperatur von 30° im

Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den erhaltenen

+221° (in Chloroform).
Die Umwandlung dieser Verbindung über ein

3-Enamin, Reaktion mit Methylmagnesiumjodid und Schaum gibt man, gelöst in 15 cm³ Dimethylform- 15 Enamin-Spaltung zum 9(1 l)-Dehydro-methyltestosteamid, zu einer vorher unter Rühren im Stickstoffstrom ron und anschließende Überführung in das hochauf 95 bis 97° erhitzten Mischung von 3 g Lithiumbromid, 3 g Lithiumcarbonat und 45 cm³ Dimethylformamid. Darauf läßt man während 15 Stunden bei

wirksame 9«-Fluor-ll^-hydroxy-methyltestosteron ist bekannt.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1 ΐΛ-Tosyloxyeiner Innentemperatur von 95 bis 97° im schwachen 20 androstan-3,17-dion läßt sich wie folgt herstellen: Stickstoffstrom rühren, gießt nach Erkalten auf 75 cm³ Zu einer auf 0^ö gekühlten Lösung von 1,4 g

Wasser und extrahiert dreimal mit 150 cm³ Methylenchlorid. Die organischen Lösungen werden dreimal mit 75 cm³ Wasser gewaschen, getrocknet und bei

3/3,1 l«-Dihydroxy-androstan-17-on gibt man eine Lösung von 1,0 g N-Bromacetamid in 10 cm³ Wasser und läßt 4 Stunden bei 0° stehen. Dann gibt man eine

Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand 25 Lösung von 2,0 g Natriumsulfit in 20 cm Wasser zu löst man in Xylol, dampft bei Wasserstrahlvakuum und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid; die

ein und wiederholt diese Operation noch einmal mit Xylol und einmal mit Benzol. Darauf wird an 100 g Silicagel (15% Wasser enthaltend) chromatographiert,

Extrakte werden mit verdünnter Thiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands an Methylen-

wobei wieder zunächst die im Beispiel 3 beschriebene 30 chlorid—Äther erhält man 940 mg ll«-Hydroxyhalogenhaltige Verbindung und anschließend das androstan-3,17-dion vom Schmelzpunkt 178 bis 180°; A i.4,9(ii) -looc-Methyl-noc-hydroxy^l-acetoxy-pregna- '[«]£= +66,6°.

trien-3,20-dion eluiert wird. Eine Lösung von 912 mg der obigen ll«-Hydroxy-

Eine Mischung von 280 mg der genannten halogen- verbindung in 8 cm³ Methylenchlorid und 2 cm³ haltigen Verbindung, 4,2 cm³ Dioxan, 3 g Zinkstaub 35 Pyridin wird mit 900 mg p-Toluolsulfosäurechlorid und 18 cm³ Alkohol wird während 3 Stunden unter versetzt und bei Raumtemperatur 26 Stunden stehen-Rückfluß gekocht und dann 14 Stunden bei Zimmer- gelassen. Dann verdünnt man mit Methylenchlorid, temperatur stehengelassen. Anschließend filtriert man wäscht mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser, ab, wäscht gut mit Benzol nach und extrahiert das extrahiert die wäßrigen Lösungen mehrmals mit Filtrat zweimal mit Wasser, Die wäßrigen Auszüge 40 Methylenchlorid und dampft die getrockneten Extrakte werden noch einmal mit Benzol ausgeschüttelt, worauf ein. Der Rückstand wird durch 60 g Silikagel filtriert, man die organischen Lösungen trocknet und im wobei zuerst mit Benzol das überschüssige Toluol-Vakuum eindampft. Durch Umkristallisieren des sulfochlorid und dann mit Benzol-Essigester-Gemischen Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Äther- das lla-Tosyloxy-androstan-3,17-dion eluiert wird, Gemisch erhält man das im Beispiel 3 beschriebene 45 weichesaus Äther in Kristallen vom Schmelzpunkt 137 /|4.»(ii)-l6«-Methyl-17«-hydroxy-21-acetoxy-pregna- bis 139° abgeschieden wird; [*]²&^e = +29,1° (in dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 205,5 bis 207°. Chloroform).

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 458 mg lla-Tosyloxy-androstan-3,17-dion in einer Mischung von 4 cm³ Methylenchlorid und 6 cm³ Eisessig gibt man 0,45 cm³ einer 4,47 n-Bromwasserstoffsäurelösung in Eisessig und läßt anschließend unter Rühren bei 17° 1,3 cm³ einer 3,24n-Bromlösung in Eisessig zutropfen. Nach beendeter Zugabe läßt man 10 Minuten bei 20 bis 25° stehen, gießt auf 30 cm³ Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird wie im Beispiel 3 angegeben, mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid erhitzt und anschließend aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt 65 wird an 25 g Silikagel (enthaltend 15°/o Wasser) chromatographiert, wobei bereits mit Benzol ein halogenhaltiges Produkt eluiert wird.

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von im Ring A ungesättigten 3-Keto-9(ll)-dehydro-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe, dadurch gekenn zeichnet, daß man in bekannter Weise ein im Ring A gesättigtes lloc-Sulfonyloxy-3-keto-steroid der 5«-Androstan- oder 5«-Pregnanreihe mit mindestens 2 Moläquivalenten Brom bromiert und das erhaltene 2,2-Dibromid nach Umlagerung in das entsprechende 2,4-Dibromid mit einem Lithiumhalogenid in einem Dialkylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats, unter Erwärmen umsetzt und das gegebenenfalls erhaltene halogenhaltige Α^ΜΙ^η>-3-Keto-steroid reduktiv enthalogeniert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lithiumhalogenid Lithiumchlorid oder Lithiumbromid und als Dialkylformamid Dimethylformamid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Lithiumcarbonat umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 2,4-Dibromid in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats bei einer Temperatur von 95 bis 97° C umsetzt und das erhaltene halogenhaltige /!^("»-S-Keto-steroid reduktiv enthalogeniert.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein lla-Sulfonyloxy-17«-methyl-17/3-hydroxy-5« - androstan - 3 - on, insbesondere 11 α-Tosyloxy-17«-methyl-17/S-hydroxy- 5<%-andro-

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stan-3-on, oder ein lla-Sulfonyloxy-Sa-androstan-3,17-dion, insbesondere lla:-Tosyloxy-5a-androstan-3,17-dion, oder ein lla-Sulf onyloxy-17«,21-dihydroxy -16 - methyl - 5« - pregnan - 3,20 - dion oder einen 21-Ester davon, insbesondere lloc-Mesyloxy- bzw. 11 oc-Tosyloxy-17«-hydroxy-21 -acetoxy-16a-methyl-5a-pregnan-3,20-dion, als Ausgangsstoffe verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 69 (1949), S. 2404 bis 2410;
Bull. Soc. Chim. France, 1958, S. 366 bis 367.