DE2110140A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe

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DE2110140A1 DE19712110140 DE2110140A DE2110140A1 DE 2110140 A1 DE2110140 A1 DE 2110140A1 DE 19712110140 DE19712110140 DE 19712110140 DE 2110140 A DE2110140 A DE 2110140A DE 2110140 A1 DE2110140 A1 DE 2110140A1
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Description

POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
1386 D
95/Si
EOUSSEL UGLAF, Paris 7e / Frankreich
Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnan-
reihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues0 Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe.
Man weiß, daß die Totalsynthese der 19-Norsteroide, d.h. der Steroide der östranreihe, eine industrielle Realität geworden ist [vgl. u.a. die folgenden Veröffentlichungen: Comptes Rendus de I1Ac. Sciences (i960) Vol. 250, S. 1084 und 1293; Angewandte Chemie (1960), S. 725» (1965), S. 185; Chem. and Eng. News, 2. März 1964, S. 423.
Es wurden auch Synthesewege zur Herstellung von Cortisonsteroiden vorgeschlagen. Ein erster Schritt wurde in dieser Richtung unternommen durch Einführung der Alkylierungsverfahren in der 10-Stellung von Synthesezwischenprodukten. Diese Verfahren sind in den französischen Patentschriften 1 255 101, 1 550 974 und 1 380 411 "beschrieben.
Was die Bildung der Seitenkette in der 17-Stellung anbelangt, waren mehrere Verfahren seit längerer Zeit bekannt, jedoch wurde keines dieser Verfahren in der Industrie verwendet aufgrund
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des oft schwierigen Verfahre ns a"blauf s und der geringen Ausbeuten, die sich dabei ergaben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, das es gestattet, zu Derivaten der Pregnanreihe, ausgehend von gewissen Derivaten der östranreihe, zu gelangen, indem man so die Verbindung zwischen der Totalsynthese der 19-Norsteroide und der Synthese der Steroide der Pregnanreihe schafft. Die so erhaltenen Pregnanderivate führen unter anderem zu Cortisonderivaten.
Dieses neue Verfahren besitzt den Vorteil, daß die Einführung von angulären Methylgruppen in der 10ß~Stellung und der Konstruktion der Seitenkette in der 17-Stellung durch eine einzige Reaktion möglich wird. Die Ausbeuten dieser Reaktion sind zufriedenstellend und ermöglichen somit eine leichte Industrialisierung des Verfahrens.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist im wesentlichen auf eine Grignard-Reaktion gegründet, die eine Methylierung am Kohlenstoffatom 10 und am Cyanhydrinkohlenstoff in der 17-Stellung eines Steroidderivates der Östranreihe hervorruft.
Dieses ausgewählte Steroidderivat muß die folgenden drei Eigenschaften aufweisen:
1) eine Sauerstoff brücke zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und in der α-Konfiguration,
2) eine Cyanhydringruppe in der 17-Stellung, wobei die Nitrilgruppe in der ß-Konfiguration steht,
3) eine Doppelbindung Δ 9 (11).
Das neue erfindungsgemäße Verfahren betrifft insbesondere die Herstellung von 17a-Hydroxy-pregna-4-,9(1i)~dien-3,20-dion. Das genannte Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Alkylen-(niedrig)-dioxyöstra-5(iO),9(ii)-dien-17-on in saurem Medium mit einem Alkalimetallcyanid unter Bildung des entsprechenden 3-Alkylendioxy-17oc-hydroxy-17ß-cyano-östra-5(iO)i9(ii)-diensumsetzt, man die letztere Verbindung mit einem Trialkyl-(niedrig)-silylierungsmittel umsetzt, um das entspre-
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chende 3-Alkylendioxy-17a-trialkylsilanoxy~17ß-cyano-östra-5(1O), 9(11)-dien zu erhalten, das man mit einer organischen Persäure unter Bildung des entsprechenden 3-Alkylendioxy-5a,10a-epoxy-17cxtrialkylsilanoxy-17ß-cyano-östr-9 (11 )-e:ns umsetzt,man die letztere Verbindung der Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenids unter Bildung des 3-Alkylendio3ς5r-5α,17α-dihydroxy-pregn-9(11)-en-20-on unterwirft, das man mit einem sauren Mittel "behandelt und man das gewünschte 17a-Hydroxy-pregna~4,9(i1)-äien-3,20-dion isoliert.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Alkylendioxy-östra-5(10),9(ii)-dien-17-one sind in der französischen Patentschrift 1 336 083 "beschrieben.
Anstelle der 3-Alkylen-(niedrig)-dioxyderivate kann man auch die entsprechenden 3,3-Dialkyl-(niedrig)-alkoxyderivate verwenden.
Das bevorzugte Derivat ist das 3-Äthylendioxyderivat.
Man erhält das 17a-Trialkylsilanoxy-17ß-cyanoderivat, indem man ein Trialkyl-(niedrig)-silylhalogenid, wie Trimethylsilylchlorid, mit dem entsprechenden 17ß-Cyanoderivat umsetzt, indem man in Gegenwart eines wasserfreien alkalischen Mediums, wie Pyridin, arbeitet.
Die 5<x,1Oa-Epoxygruppe kann vor oder nach der Bildung der 17a- g Trialkylsilanoxygruppe gebildet werden, jedoch wird sie vorzugsweise danach gebildet. Man erhält die Epoxygruppe, indem man das 17a-Trialkylsilanoxy-i7ß-cyano-östra-dien-derivat mit einer organischen Persäure, wie Perphthalsäure, Perbenzoesäure, para-Nitroperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure oder meta-Chlor-
perbenzoesäure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern umsetzt.
Die Reaktion des 5a,iOa-Epoxy-17a-trialkylsilanoxy-17ß-cyanoderivates mit einem Methylmagnesiumhalogenid wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran,durchgeführt.
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Das Halogenid ist vorzugsweise das Chlorid, das Bromid oder das Jodid.
Das 3-Alkylendioxy-5ct, 17a-dihydro:xy-pregn-9(11)-en-20-on, das man gemäß dem Verfahren erhält, gestattet es, mit einer einzigen Reaktion zum i7<x-Hydroxy-pregna-4,9(11)~dien-3,20-dion zu gelangen. Die Spaltung des Ketals der 3-Stellung und die Dehydratisierung in der 4,5-Stellung wird durch Behandlung der "Verbindung mit einem sauren Mittel, vorzugsweise einem Sulfonharz in saurer Form, bewirkt. Man arbeitet vorteilhafterweise in einem niedrigen Alkanol in Gegenwart einer geringen Menge Wasser.
Das erhaltene Dien-dion ist ein besonders bequemer Vorläufer zur Herstellung einer Vielzahl von Cortisonderivaten, da diese Verbindung eine schnelle Anfügung der Säuerstoff-Funktionen in der 11-Stellung und gegebenenfalls eines Fluoratoms in der 9a-Stellung nach bekannten Verfahrensweisen erlaubt (vgl. z.B. Fieser und Fieser Steroide, Verlag Chemie 196T; S. 754 und 786).
Die Einführung des Alkohols in freier oder veresterter Form in die 21-Stellung kann andererseits leicht nach dem Verfahren, das in der französischen Patentschrift 1 237 729 beschrieben ist, erfolgen.
Das beigefügte Schema erläutert einige weitere mögliche Umwandlungen.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel
17a-Hydroxy-prep;na-4-,9(i1)-dien-3,20-dion §£Bi2..^: 5-Äthylendio^-17azh2dro^-17ß-c^ano-östra-^(10) ±9^112-dien
Man löst 24 g 3-A'thylendioxy-östra-5(10) ,9(1i)-dien-17-on in 1500 ecm wasserfreiem Methanol, gibt 53 g Kaliumcyanid und dann langsam im Verlaufe von etwa einer Viertel Stunde 37 ecm Eisessig hinzu. Die Reaktionsmischung wird dann während 20 Stunden
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bei einer Temperatur von 200C gerührt. Dann gibt man nochmals 15 ecm Essigsäure hinzu, rührt einige Minuten, gießt dann in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Natriumbicarbonat und mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol (5/1) und dann aus Isopropyläther umkristallisiert und man erhält mit einer Ausbeute von etwa 90 % 3-A'thylendioxy-1?a-hydroxy-17ß-cyanoöstra-5(iO),9(ii)-dien. F. = 233 - 234-0C, [a]D = +164° (c = 0,4 °/o Chloroform). Das Produkt liegt vor in Form von weißen Kristallen, die in Methylenchlorid löslich und in Methanol und Isopropyläther unlöslich sind.
Analyse':
ber. : G % 73,87 H% 7,97 N% 4,10 -gef.: 73,8 7,9 3,8
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: 3-Äth^lendiox2'-17a-trimeth2"lsilanox^-17ß-C2'ano-östra-
Man löst 0,345 g 3-Ä'thylendioxy-17a-hydroxy-17ß-cyano-östra-5(iO) , 9(1i)-dien in 5 ecm Pyridin, gibt 1 ecm Chlortrimethylsilan hinzu, bringt die Reaktionsmischung in eine Stickstoffatmosphäre und rührt bei einer Temperatur von 20 bis 25°C während 3 Stunden. Man nimmt mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird, so wie er ist,in der weiteren Synthese verwendet. Das mit einer quantitativen Ausbeute erhaltene 3-Äthylendioxy-17a-trimethylsilanoxy-17ß-cyano-östra-5(iO), 9(ii)-dien, das in der nächsten Stufe verwendet wird, liegt vor in Form eines öligen Produktes, das in Chloroform und Alkohol löslich und in Wasser unlöslich ist.
Pas I.R.-Spektrum bestätigt die Abwesenheit von Hydroxylgruppen, die Anwesenheit von Banden, die den Nitril-Ketal* und Doppelbindungs-
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Punktionen entsprechen, sowie zusätzliche intensive Absorptionen bei etwa 9?1 p, 10,9 μ, 11,6 p. und 11,9 ja·
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
^^jj-i7ßcvano-Ö str-9(11)-en
Man löst 0,41 g 3-^-thylendioxy-17a-trimethylsilanoxy-17ß-cyanoöstra-5(iO),9(ii)-dien in 14- ecm Chloroform, bringt die Lösung unter eine Stickstoff atmosphäre, kühlt auf 00C ab und gibt dann im Verlauf von 10 Minuten 0,215 g in-Ghlorperbenzoesäure (etwa 80 %-ig) hinzu. Die auf 00C gehalte Reaktionsmischung wird während 15 Minuten gerührt und dann in eine wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen.
Man dekantiert und wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft, sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und mit Benzol, das 10 % Ithylacetat enthält, eluiert. Man erhält eine Ausbeute von etwa 60 % 3-A* thylendioxy-5a ·, 10a-epoxy-17a-trimethylsilanoxy-17ß-cyanoöstr-9(11)-en. Das Produkt liegt vor in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 150 - 155°C, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe__D: ^-ÄthyJLendioxr-^, 17a-dihydroxj-pregn-9(1 l2z£2:-20= Man löst 1,3 g 3-Äthylendio:xy-5a,10a-epoxy-17a-trimethylsilanoxy-17ß-cyano-östr-9(ii)-en in 15 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, gibt 35 ecm einer einmolaren Methylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Reaktionsmischung unter Stickstoffatmosphäre während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Man erwärmt dann bis zum Rückfluß sieden und engt die Lösung auf etwa 15 ecm ein. Die konzentrierte Lösung wird während 4-Stunden am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei einer Temperatur von 20 bis 25°C stehengelassen. Man verdünnt das Reak-
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tionsmedium durch Zugabe von Tetrahydrofuran, gießt in eine konzentrierte Ammoniumchloridlosung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und mit Chlo roform mit 10 % Aceton eluiert.
Man erhält 3-^-thylendioxy-5a,17a-dihydroxy-pregn-9(i1)-en-20-on mit einer Ausbeute von 60 %. Das Produkt liegt vor in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1600C, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Man löst 64 mg 3-Äthylendioxy-5a,17a-dihydroxy-pregn-9(ii)-en-20-on in 1,5 ecm 95 %-igem Äthanol, gibt 0,15 S sulfonsäuregruppenhaltiges Kationenaustauscherharz in saurer Eorm hinzu und erhitzt unter Stickstoffatmosphäre zum Sieden. Die Reaktionsmischung wird während 4- Stunden gerührt und dann abgekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthyläther um und gewinnt etwa 50 % 17a-Hydroxy-pregna-4-,9(1i)-dien-3,20-dion. Das erhaltene Produkt ist identisch mit einer Probe, die auf einem anderen Weg hergestellt wurde.
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CHI,
HO
CH2-OAC
CH2-OAC
CH2-OAC
Hydrocortison (Acetat )
CH5-OAC
ι *-
Cortison.
hydrocortison· (Acetat )
(Acetat ) 109838/1700

Claims (1)

  1. _ 9 _
    Pat entansprüciie
    1. Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxy-pregna~ 4-»9(ii)-dien-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Alkylen-(niedrig)-dioxy-östra-5(iO),9(ii)-dien-17-on oder 3i3-Dialkyloxy-(niedrig)-östra-5(10)T9(1i)-dien-i7-on in saurem Medium mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, um das entsprechende 3-Alkylendioxy- oder 3>3-I>ialkyloxy-17a-hydro:xy-17ß-cyano-östra-5(10), 9(ii)-dien zu "bilden, man die letztere Verbindung mit einem Trialkyl-(niedrig)-silylierungsmittel umsetzt, um das entsprechende 3-Alkylendioxy- oder 3i3-Dialkyloxy-17cx-trialkylGilanoxy-17ß-cyano-östra-5(iO)j9(ii)-dien herzustellen, das man mit einer organischen Persäure umsetzt, um das entsprechende 3-A1-kyiendioxy- oder 3i3--Dialkyloxy-5a,10a-epoxy-17a-trialkylsilanoxy-17ß-cyano-östr~9(11)-en zu bilden, man die letztere Verbindung der Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenids unter Bildung von 3-Alkylendioxy- oder 3>3-Dialkyloxy-5a,17a-dihydroxypregn-9(1i)-en-20-on unterwirft, man die letztere Verbindung mit einem sauren Mittel behandelt und das gewünschte 17a-Hydroxy-pregna-4,9(ii)-dien-3i20-dion isoliert.
    2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsprodukt 3-A'thylendioxy-östra-5(iO) ,9(ii)-dien-17-on ist.
    3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trialkyl-(niedrig)-silylierungsmittel Trimethylsilylcnlorid ist.
    4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Persäure Perphthaisäure, Perbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure ist.
    5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Methylmagnesiumhalogenid Methylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid ist. T09838/1700
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    6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Mittel ein sulfonsäurengruppenhaltiges Harz in saurer Form ist und in Gegenwart eines niedrigen Alkanols,das eine geringe Menge Wasser enthält, verwendet wird.
    7· Verbindungen der Formel:
    OH
    worin R und E1 einen niederen Alkylrest oder gemeinsam einen niedrigen Alkylenrest bedeuten.
    8. Verbindung gemäß Anspruch 7? dadurch gekennzeichnet, daß E und E1 gemeinsam den Äthylenrest bedeuten.
    9. Verbindungen der Formel:
    R1O'
    ^ worin R und E1 einen niedrigen Alkylrest oder gemeinsam einen niederen Alkylenrest bedeuten.
    10. Verbindung gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß E und E1 gemeinsam die Äthylengruppe bedeuten.
    11. Verbindungen der Formel:
    109838/ 1 700
    worin R und R1 einen niedrigen Alkylrest oder gemeinsam einen niedrigen Alkylenrest darstellen.
    12. Verbindung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R und R1 gemeinsam den Äthylenrest darstellen.
    1J. Verbindungen der Formel:
    CH3
    worin R und R1 einen niederen Alkylrest oder gemeinsam einen % niederen Alkylenrest darstellen.
    14. Verbindung gemäß Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß R und R1 gemeinsam den Äthylenrest bedeuten.
    109838/1700
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