DE2101395A1 - Verfahren zur Herstellung von Sterol den - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Sterol denInfo
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Description
Dr. Ing. Λ. vanner Werft
Dr. Franz UJorer
2101395 13. Jan. 1971
RAN 4104/94
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von tetracyclischen Steroiden. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der
allgemeinen Formel
worin Z ^C=O oder eine Gruppe der Formel
R nieder-Alkyl;
ο
R Wasserstoff oder nieder-Alkylj
R Wasserstoff oder nieder-Alkylj
109831/2119
darstellen.
R Wasserstoff oder nieder-AlkyIj
R Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoy1oxy;
R Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest oder
K 5
R und R zusammen einen nieder-Alkylendioxyrest
R und R zusammen einen nieder-Alkylendioxyrest
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
12 ~*>
worin Z, R , R und R die obige Bedeutung haben,
worin Z, R , R und R die obige Bedeutung haben,
in Gegenwart einer starken Säure oder eines Säure-Base Komplexes als Katalysator cyclisiert.
Hierbei und im folgenden umfasst der Ausdruck "nieder-Alkyl"
geradkettige und verzweigtkettige Reste mit 1-7*
vorzugsweise mit 1-k Kohlenstoffatomen,wie Methyl, Aethy1, Propyl,
Isopropyl, tert.-Butyl, Heptyl. Entsprechende Beispiele für "nieder-Alkoxy" sind Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy,
tert.-Butoxy, Heptyloxy. Beispiele für "nieder-Alkanoyloxy"
sind Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy usw. Der Ausdruck "niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest11 bezieht sich
auf gesättigte oder ungesättigte Reste mit 1-7 Kohlenwasserstoffatomen ohne aromatische Doppelbindungen, beispielsweise
auf Alkyl oder Alkenyl. "Nieder-Acyl" bezieht sich auf Reste
aliphatischer Carbonsäuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.
109831/2119
Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II sind solche,
in denen Z ^C=O, R' Methyl oder Aethyl und R und R^ Jeweils
Viasserstoff sind. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R fi-ständig und der Viasserstoff an lh- bzw. Ja-Kohlenstoff
atom α-ständig ist.
Ein charakteristisches Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung einer Säure oder eines Säure-Base
Komplexes zur Cyclisierung,d.h. zur Bildung sowohl des A-wie des B-Steroidringes.
Es kann sich dabei sowohl um eine anorganische Säure, beispielsweise eine Mineralsäure, vorzugsweise HpSOj,, HCl und
HBr, wie um eine organische Säure, beispielsweise eine Arylode-r
nieder-Alkylsulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure oder
Methylsulfonsäure handeln.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Cyclisierung in Gegenwart
eines Säure-Base Komplexes vorgenommen, wobei ebenfalls anorganische und organische Säuren in Frage kommen. Als
anorganische Säuren 'sind Perchlorsäure und die oben aufgeführten Mineralsäuren zu nennen, als organische Säuren J
Mono- und Polycarbonsäuren und die bereits aufgeführten Sulfonsäuren. Bevorzugte organische Säuren sind allphatische
Monocarbonsäuren mit 2-10 Kohlenstoffatomen wie Essigsäure, Propionsäure oder Capronsäure oder aromatische Säuren wie
Benzoesäure. Die genannten organischen Säuren können auch beispielsweise durch Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert
sein, wie Chloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Nitrobenzoesäuren.
Die basische Komponente des Komplexes ist Vorzugs-, weise eine organische stickstoffhaltige Verbindung, insbesondere
eine cyclische Verbindung mit 5-6 Kohlenstoffatomen im
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Ringsystem und gegebenenfalls eine:r< weiteren Heteroatom wie
Sauerstoff oder Stickstoff, beispielsweise Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin oder Morpholin.
Beispiele bevorzugter Säure-Base Komplexe sind Pyrrolidiniumacetat, Piperidiniumacetat, Piperidiniumchloracetat,
Morpholiniumacetat, Piperidiniumperchlorat und Piperidinium-p-toluolsulfonat. Besonders bevorzugt ist
Piperidiniumacetat.
Die Cyclisierung wird zweckmässig bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 135°,vorzugsweise bei 1OO-125°C,durchgeführt.
Sie kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels stattfinden. Als Lösungsmittel kommen hierfür in
Frage: aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton; niedere Alkanole wie Methanol, Aethanol
oder i-Propanol.
Es empfiehlt sich, die Cyclisierung in Abwesenheit von Luftsauerstoff,vorzugsweise unter einem Inertgas wie
Stickstoff, Argon oder Helium durchzuführen.
Dae Endprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch nach einer
der üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch
Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation isoliert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können leicht
durch Oxydation von Verbindungen der Formel
,1
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III
12 3
worin Z, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff, nieder-Alkyl oder nieder-
7 ft 7 ft
Aoyl; R' Wasserstoff und R Hydroxy oder R und R
gemeinsam Oxo darstellen,
erhalten werden.
erhalten werden.
Die Oxydation der Verbindungen der Formel III wird zweckmässigerweise mit einem Oxydationsmittel wie Chromsäure
in Gegenwart einer starken Mineralsäure, beispielsweise wässriger Schwefelsäure oder in Essigsäure,gegebenenfalls in
einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Ketone wie Aceton, ·
Aether wie Diäthyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe wie ™
Benzol, Toluol, Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
1,2-Dichlormethan, Methylenchlorid und Chlorbenzol. Als
Temperaturbereich für die Oxydation ist -10 bis +80°C, vorzugsweise
0 bis 300C geeignet.
Sollen Verbindungen der Formel II erhalten werden worin Z einen Hydroxymethylenrest darstellt, so ist von einer
solchen Verbindung der Formel III auszugehen, in der Z eine niedere Alkanoyloxymethylengruppe ist. Eine ungeschützte
Hydroxygruppe würae unter den ResJctionsbedingungen zu einer
Oxogruppe oxydiert werden, wie dies beispielsweise der Fall Λ
ο
ist, wenn R Hydroxy darstellt. Ein Alkanoyloxyrest kann anschliessend an die Oxydation durch Hydrolyse nach hinreichend
bekannten Methoden in eine Hydroxygruppe Überführt werden. Andererseits können unter den genannten Reaktionsbedingungen Verbindungen der Formel III,worin Z Hydroxymethylen
darstellt, direkt zu Verbindungen der Formel II,worin Z Carbonyl
ist,oxydiert werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III ist bekannt und beispielsweise in der belgischen Patentschrift
No. 698 590 beschrieben.
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Das erfindungsgemässe Verfahren bezieht sich auf den
Einsatz bzw. die Darstellung sov;ohl von Racerr.aten als auch von
optisch aktiven Verbindungen.
Bei den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen handelt es sich um Produkte mit bekannten pharmakologischen
Eigenschaften oder um Zwischenprodukte für die Herstellung von ebenfalls bekannten pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Betspiel 1
Eine Lösung VOr1 5 g (-)-4-(3,7-Dioxooctyl)-7a-methylperhydroindan-l,5-dicn
in 100 ml Toluol wurde mit 1 g Piperidiniumacetat unter Stickstoff 18 Stunden zum Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan behandelt, mit 2N Schwefelsäure extrahiert und Über Magnesiumsulfat
getrocknet. Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum lieferte 5*1 ß eines Oeles, das an 450 g Kieselgel chromatographiert
wurde. Durch Elution mit Aethylacetat/Benzöl
(1:3 und 1:1) wurden 2,2 g (±)-19-Norandrosta-4,9-dien-3,17-dion, P. 106-108° (aus Aether), erhalten. Durch Umkristallisation
aus Hexan/Aethylacetat wurde ein Schmelzpunkt von 107-109° erreicht.
UV: λ 210, 237 und 300 nm (in Aethanol)
JjlcwC
S 210 - 6200
1257 - 3°°°
= 20500
= 20500
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt
werden:
Eine Lösung von k9 g (+)-3-(4-Oxopentyl)-6aß-methylperhydro-cyclopenta[f]
[l]benzopyran-4a,7-diol in 690 ml Aceton wird bei 5-100C mit einer Lösung von 46 g Cr2O-, in 231 ml
ON H2SO^ behandelt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird mit 1500 ml einer ljGigen wässrigen Natrium-
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bisulfitlösung vernetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit f~esättigter wässriger Natriumbicarbonat-
und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. 34 g
rohes (-)-4-(3,7-Dioxooctyl)-Ya-methyl-perhydroindan-l,5-dion
werden an 1/j g Kieselgel chromatographiert und liefern
nach Klution mit Aethanol/Aether (1:9) 25 g des reinen
Produktes, das sich beim Stehen zu einer v;achsartigen Masse verfestigt .
IR:Banden bei 17 4 O und 1717 dm" .
IR:Banden bei 17 4 O und 1717 dm" .
Eine Lösung von 1 g (-)-4- (3,7-Dioxooctyl)-7aß-methylperhydroindan-l,5-dion
in 25 ml Toluol wurde unter Stickstoff
Io Stunden mit 0,2 g Piperidiniuir.acetat zum Rückfluss
erhitzt. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen, mit IN HpSOu und Kochsalzlösung
extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum
wurden 890 mg eines OeIs erhalten, das an 89 g Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Aethylacetat/Benzol
(2:8 und 35:65),Kristallisation aus Aether und Umkristallisation
aus Aethylacetat/Hexan lieferte reines (-)-19-Norandrosta-4,9-dien-3,17-dion,
F. 142,5-1^5*5°* Ια1β5 = -191,44°
(c = 0,4858 in Methanol), Amax = JOl nm (t = 20600 in
Aethanol).
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden:
Eine Lösung von (-)--3a-(4-Hydroxymethyl)-6aß-methylperhydro-cyclopenta[f}
[l}benzopyran-4a,7ß-diol, erhalten durch zweistündiges Rühren von 10 g rohem (-)-3a-(4-Hydroxypentyl)-6aß-methyl-l,2,3,5,6,6a,7*8,9,9a-decahydro-cyclopentaff]Il3benzopyran-7ß-ol
in 200 ml Aceton und 25 ml
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IN H?SOl bei Raumtemperatur wird auf O0G gekühlt und während
15 Minuten mit 37>5 ml Jones'Reagens behandelt. Nach zweistündigem
Rühren bei Raumtemperatur werden 300 ml einer l^igen wässrigen Natriumbisulfitlösung zugegeben. Es wird
mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonat-
und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 8,4 g rohes (-)-4-(3,7-Dioxooctyl)-7aß-methyl-perhydroindan-l,5-dion
erhalten und durch Chromatographie an 420 g Kieselgel mittels Aether/Benzol
und Aether gereinigt. IR: Banden bei 172IO und 1717 cm"1.
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Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel
worin Z HlC=O oder eine Gruppe der Formel C j- ;
R1 nieder-Alkyl; R
ρ R Wasserstoff oder nieder-Alkyl$
Vp Wasserstoff oder nieder-Alkyl;
• 4 R Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoyloxyj
5 R Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest oder
R und R gemeinsam einen nieder-Alkylendioxyrest darstellen,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
12 ~*>
worin Z, R , R und R^ die obige Bedeutung haben,
in Gegenwart einer starken Säure oder eines Säure-Base Komplexes
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als Katalysator cyclisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass der Katalysator aus einer Carbonsäure und einer cyclischen, stickstoffhaltigen organischen Base besteht.
J5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass die Carbonsäure 2-10 Kohlenstoffatome besitzt und die
Base Pyrrol, Pyrrolidin , Pyridin, Piperidin oder Morpholin ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass der Katalysator Piperidiniumacetat ist.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennae
sind.
sind.
ι 2 3
zeichnet, dass Z Z^C=O, R Methyl und R und R Wasserstoff
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formeln I und II in
racemischer Form vorliegen.
7· Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekenn-P
zeichnet, dass die Verbindungen der Formeln I und II in optisch aktiver Form vorliegen.
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