DE2101395A1

DE2101395A1 - Verfahren zur Herstellung von Sterol den

Info

Publication number: DE2101395A1
Application number: DE19712101395
Authority: DE
Inventors: Michael Caldwell Saucy Gabriel Essex Fells N J Rosenberger (V St A)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-01-19
Filing date: 1971-01-13
Publication date: 1971-07-29
Also published as: JPS4946616B1; DE2101395C3; GB1309223A; IL35791A0; FR2075716A5; SE368953B; DK126186B; US3644407A; NL7018259A; BE761683A; IL35791A; DE2101395B2; CH547788A

Description

Dr. Ing. Λ. vanner Werft Dr. Franz UJorer

PAIENIANWÄLIB

2101395 13. Jan. 1971

RAN 4104/94

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Steroiden. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel

worin Z ^C=O oder eine Gruppe der Formel

R nieder-Alkyl;

ο
R Wasserstoff oder nieder-Alkylj

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darstellen.

R Wasserstoff oder nieder-AlkyIj

R Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoy1oxy;

R Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen

Kohlenwasserstoffrest oder

K 5
R und R zusammen einen nieder-Alkylendioxyrest

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

12 ~*>
worin Z, R , R und R die obige Bedeutung haben,

in Gegenwart einer starken Säure oder eines Säure-Base Komplexes als Katalysator cyclisiert.

Hierbei und im folgenden umfasst der Ausdruck "nieder-Alkyl" geradkettige und verzweigtkettige Reste mit 1-7* vorzugsweise mit 1-k Kohlenstoffatomen,wie Methyl, Aethy1, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Heptyl. Entsprechende Beispiele für "nieder-Alkoxy" sind Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, Heptyloxy. Beispiele für "nieder-Alkanoyloxy" sind Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy usw. Der Ausdruck "niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest¹¹ bezieht sich auf gesättigte oder ungesättigte Reste mit 1-7 Kohlenwasserstoffatomen ohne aromatische Doppelbindungen, beispielsweise auf Alkyl oder Alkenyl. "Nieder-Acyl" bezieht sich auf Reste aliphatischer Carbonsäuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.

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Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II sind solche, in denen Z ^C=O, R' Methyl oder Aethyl und R und R^ Jeweils Viasserstoff sind. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R fi-ständig und der Viasserstoff an lh- bzw. Ja-Kohlenstoff atom α-ständig ist.

Ein charakteristisches Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung einer Säure oder eines Säure-Base Komplexes zur Cyclisierung,d.h. zur Bildung sowohl des A-wie des B-Steroidringes.

Es kann sich dabei sowohl um eine anorganische Säure, beispielsweise eine Mineralsäure, vorzugsweise HpSOj,, HCl und HBr, wie um eine organische Säure, beispielsweise eine Arylode-r nieder-Alkylsulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure oder Methylsulfonsäure handeln.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Cyclisierung in Gegenwart eines Säure-Base Komplexes vorgenommen, wobei ebenfalls anorganische und organische Säuren in Frage kommen. Als anorganische Säuren 'sind Perchlorsäure und die oben aufgeführten Mineralsäuren zu nennen, als organische Säuren J Mono- und Polycarbonsäuren und die bereits aufgeführten Sulfonsäuren. Bevorzugte organische Säuren sind allphatische Monocarbonsäuren mit 2-10 Kohlenstoffatomen wie Essigsäure, Propionsäure oder Capronsäure oder aromatische Säuren wie Benzoesäure. Die genannten organischen Säuren können auch beispielsweise durch Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert sein, wie Chloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Nitrobenzoesäuren.

Die basische Komponente des Komplexes ist Vorzugs-, weise eine organische stickstoffhaltige Verbindung, insbesondere eine cyclische Verbindung mit 5-6 Kohlenstoffatomen im

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Ringsystem und gegebenenfalls eine:r< weiteren Heteroatom wie Sauerstoff oder Stickstoff, beispielsweise Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin oder Morpholin.

Beispiele bevorzugter Säure-Base Komplexe sind Pyrrolidiniumacetat, Piperidiniumacetat, Piperidiniumchloracetat, Morpholiniumacetat, Piperidiniumperchlorat und Piperidinium-p-toluolsulfonat. Besonders bevorzugt ist Piperidiniumacetat.

Die Cyclisierung wird zweckmässig bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 135°,vorzugsweise bei 1OO-125°C,durchgeführt. Sie kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels stattfinden. Als Lösungsmittel kommen hierfür in Frage: aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton; niedere Alkanole wie Methanol, Aethanol oder i-Propanol.

Es empfiehlt sich, die Cyclisierung in Abwesenheit von Luftsauerstoff,vorzugsweise unter einem Inertgas wie Stickstoff, Argon oder Helium durchzuführen.

Dae Endprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch nach einer der üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation isoliert.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können leicht

durch Oxydation von Verbindungen der Formel

,1

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III

12 3

worin Z, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff, nieder-Alkyl oder nieder-

7 ft 7 ft

Aoyl; R' Wasserstoff und R Hydroxy oder R und R gemeinsam Oxo darstellen,
erhalten werden.

Die Oxydation der Verbindungen der Formel III wird zweckmässigerweise mit einem Oxydationsmittel wie Chromsäure in Gegenwart einer starken Mineralsäure, beispielsweise wässriger Schwefelsäure oder in Essigsäure,gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Ketone wie Aceton, · Aether wie Diäthyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe wie ™ Benzol, Toluol, Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie 1,2-Dichlormethan, Methylenchlorid und Chlorbenzol. Als Temperaturbereich für die Oxydation ist -10 bis +80°C, vorzugsweise 0 bis 30⁰C geeignet.

Sollen Verbindungen der Formel II erhalten werden worin Z einen Hydroxymethylenrest darstellt, so ist von einer solchen Verbindung der Formel III auszugehen, in der Z eine niedere Alkanoyloxymethylengruppe ist. Eine ungeschützte Hydroxygruppe würae unter den ResJctionsbedingungen zu einer Oxogruppe oxydiert werden, wie dies beispielsweise der Fall _Λ

ο

ist, wenn R Hydroxy darstellt. Ein Alkanoyloxyrest kann anschliessend an die Oxydation durch Hydrolyse nach hinreichend bekannten Methoden in eine Hydroxygruppe Überführt werden. Andererseits können unter den genannten Reaktionsbedingungen Verbindungen der Formel III,worin Z Hydroxymethylen darstellt, direkt zu Verbindungen der Formel II,worin Z Carbonyl ist,oxydiert werden.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III ist bekannt und beispielsweise in der belgischen Patentschrift No. 698 590 beschrieben.

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Das erfindungsgemässe Verfahren bezieht sich auf den Einsatz bzw. die Darstellung sov;ohl von Racerr.aten als auch von optisch aktiven Verbindungen.

Bei den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen handelt es sich um Produkte mit bekannten pharmakologischen Eigenschaften oder um Zwischenprodukte für die Herstellung von ebenfalls bekannten pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Betspiel 1

Eine Lösung VOr₁ 5 g (-)-4-(3,7-Dioxooctyl)-7a-methylperhydroindan-l,5-dicn in 100 ml Toluol wurde mit 1 g Piperidiniumacetat unter Stickstoff 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan behandelt, mit 2N Schwefelsäure extrahiert und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum lieferte 5*1 ß eines Oeles, das an 450 g Kieselgel chromatographiert wurde. Durch Elution mit Aethylacetat/Benzöl (1:3 und 1:1) wurden 2,2 g (±)-19-Norandrosta-4,9-dien-3,17-dion, P. 106-108° (aus Aether), erhalten. Durch Umkristallisation aus Hexan/Aethylacetat wurde ein Schmelzpunkt von 107-109° erreicht.

UV: λ 210, 237 und 300 nm (in Aethanol)

JjlcwC

S 210 - ⁶²⁰⁰

1257 - ³°°°
= 20500

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von k9 g (+)-3-(4-Oxopentyl)-6aß-methylperhydro-cyclopenta[f] [l]benzopyran-4a,7-diol in 690 ml Aceton wird bei 5-10⁰C mit einer Lösung von 46 g Cr₂O-, in 231 ml ON H₂SO^ behandelt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit 1500 ml einer ljGigen wässrigen Natrium-

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bisulfitlösung vernetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit _f~esättigter wässriger Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. 34 g rohes (-)-4-(3,7-Dioxooctyl)-Ya-methyl-perhydroindan-l,5-dion werden an 1/j g Kieselgel chromatographiert und liefern nach Klution mit Aethanol/Aether (1:9) 25 g des reinen Produktes, das sich beim Stehen zu einer v;achsartigen Masse verfestigt .
IR:Banden bei 17 4 O und 1717 dm" .

Beispiel 2

Eine Lösung von 1 g (-)-4- (3,7-Dioxooctyl)-7aß-methylperhydroindan-l,5-dion in 25 ml Toluol wurde unter Stickstoff Io Stunden mit 0,2 g Piperidiniuir.acetat zum Rückfluss erhitzt. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen, mit IN HpSOu und Kochsalzlösung extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurden 890 mg eines OeIs erhalten, das an 89 g Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Aethylacetat/Benzol (2:8 und 35:65),Kristallisation aus Aether und Umkristallisation aus Aethylacetat/Hexan lieferte reines (-)-19-Norandrosta-4,9-dien-3,17-dion, F. 142,5-1^5*5°* Ι^α1β⁵ = -191,44° (c = 0,4858 in Methanol), A_max = JOl nm (t = 20600 in Aethanol).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden:

Eine Lösung von (-)--3a-(4-Hydroxymethyl)-6aß-methylperhydro-cyclopenta[f} [l}benzopyran-4a,7ß-diol, erhalten durch zweistündiges Rühren von 10 g rohem (-)-3a-(4-Hydroxypentyl)-6aß-methyl-l,2,3,5,6,6a,7*8,9,9a-decahydro-cyclopentaff]Il3benzopyran-7ß-ol in 200 ml Aceton und 25 ml

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IN H_?SOl bei Raumtemperatur wird auf O⁰G gekühlt und während 15 Minuten mit 37>5 ml Jones'Reagens behandelt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 300 ml einer l^igen wässrigen Natriumbisulfitlösung zugegeben. Es wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 8,4 g rohes (-)-4-(3,7-Dioxooctyl)-7aß-methyl-perhydroindan-l,5-dion erhalten und durch Chromatographie an 420 g Kieselgel mittels Aether/Benzol und Aether gereinigt. IR: Banden bei 17²IO und 1717 cm"¹.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel

worin Z HlC=O oder eine Gruppe der Formel C j- ;

R¹ nieder-Alkyl; ^R

ρ R Wasserstoff oder nieder-Alkyl$

Vp Wasserstoff oder nieder-Alkyl;

• 4 R Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoyloxyj

5 R Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen

Kohlenwasserstoffrest oder

R und R gemeinsam einen nieder-Alkylendioxyrest darstellen,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

12 ~*>

worin Z, R , R und R^ die obige Bedeutung haben,

in Gegenwart einer starken Säure oder eines Säure-Base Komplexes

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als Katalysator cyclisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator aus einer Carbonsäure und einer cyclischen, stickstoffhaltigen organischen Base besteht.

J5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure 2-10 Kohlenstoffatome besitzt und die Base Pyrrol, Pyrrolidin , Pyridin, Piperidin oder Morpholin ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator Piperidiniumacetat ist.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennae
sind.

ι 2 3

zeichnet, dass Z Z^C=O, R Methyl und R und R Wasserstoff

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formeln I und II in racemischer Form vorliegen.

7· Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekenn-P zeichnet, dass die Verbindungen der Formeln I und II in optisch aktiver Form vorliegen.

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