CN108997463B - 一种雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法 - Google Patents

一种雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于雌甾‑4，9‑二烯‑3，17‑二酮合成领域，公开了一种雌甾‑4，9‑二烯‑3，17‑二酮制备方法，包括：格式试剂的制备；格式反应；氧化及水解反应；串联环化反应。本发明设计的合成路线以A环降解物为起始原料，经格式反应、氧化及水解反应、串联环化反应3步转化即可得到雌甾‑4，9‑二烯‑3，17‑二酮。本发明成本低，环境污染小，水用量小，易控制，收率高，不需要剧毒化学品。

Description

一种雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法
技术领域
本发明属于雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮合成领域，尤其涉及一种雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法。
背景技术
目前，业内常用的现有技术是这样的：雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮及其衍生物是合成炔诺酮(Norethindrone)、米非司酮(Mifepristone)、曲美孕酮(Trimegestone)、醋酸乌利司他(UlipristalAcetate)、地诺孕素(Dienogest)等甾体避孕药物的重要中间体。目前，雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮的主要制备方法是，以薯芋皂苷为原料，经200℃加压裂解、氧化、水解得到醋酸双烯妊娠烯酮(1)，1经Beckmann重排，在17位碳上引入羰基。随后用次氯酸钙加成5，6位的双键，在5位引入氯原子，6位引入羟基。19位的甲基用碘引入一个碘原子之后，与6位羟基消除氯化氢后环合引入环氧键。随后3位碳上酯基水解，得到羟基。羟基用Jones试剂氧化后，在碱性条件下消除氯化氢，引4，5位双键。6，19位的环氧键在锌粉醋酸条件下断开，并在19位碳上引入羟基。将羟甲基用Jones试剂氧化成羧基以后，在吡啶条件下脱羧，生成5，10位带双键的中间体。5，10位的双键经溴加成后再消除，引入4，9双烯，合成得到4，9-雌甾二烯-3，17-二酮12。传统路线以本身含有四个甾体母环的皂素为基础原料，经十多步反应制得最终产物，成本高，环境污染大，且在进行肟化、贝克曼重排的反应中溶剂及水的用量较大，对温度比较敏感，不易控制，收率不高，此外反应需要的三氯氧磷属于受管制的剧毒化学品。原料薯芋皂苷、试剂醋酸钯价格较贵；合成路线长导致生产成本高。两次用到琼斯试剂，重金属铬对环境污染大，溴素对环境也有污染。
综上所述，现有技术存在的问题是：传统路线以本身含有四个甾体母环的皂素为基础原料，经十多步反应制得最终产物，成本高，环境污染大，且在进行肟化、贝克曼重排的反应中溶剂及水的用量较大，对温度比较敏感，不易控制，收率不高，此外反应需要的三氯氧磷属于受管制的剧毒化学品。
解决上述技术问题的难度和意义：
雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮是作为孕激素中间体，市场明确，其终产品米非司酮在我国的年销售量最高可达1700多万人份，配伍米索前列醇是目前应用最广的流产药物。近年来，米非司酮越来越多的临床新应用也逐一被报道出来，随着米非司酮的各种临床新应用的进一步开发利用，米非司酮的销售量还将逐年增加。此外，雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮也可用于其他计划生育类新药的研发，如炔诺酮、曲美孕酮、醋酸乌利司他、地诺孕素等，具有良好的市场前景。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法。
本发明是这样实现的，一种雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法，包括以下步骤：
步骤一，格式试剂的制备，缩酮物为2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环；所用溶剂为无水四氢呋喃；引发剂为1，2-二溴乙烷；缩酮物、镁、引发剂的摩尔量比为1：2～4：0.05～0.2；反应温度为40℃～70℃，使反应溶剂回流；在氮气保护下，将镁粉溶于溶剂中，室温下滴加少量缩酮物溶液，加入引发剂引发反应，继续滴加缩酮物溶液，滴毕于40℃～70℃进行反应，得到格式试剂；
步骤二，格式反应，所用溶剂为无水四氢呋喃；将A环降解物溶于溶剂时，温度降低至-20℃～-35℃；在氮气保护下，将A环降解物溶于溶剂中，降温至-20℃～-35℃，然后在低温状态下滴加格式试剂，滴毕保温反应，得到化合物15；
步骤三，氧化及水解反应，琼斯试剂为酸性氧化剂，其氧化性可将二级羟基氧化为酮，酸性可使缩酮水解为酮，一步实现两个官能团转化，使用的反应溶剂为丙酮，反应温度为0℃～25℃，化合物15与琼斯试剂的摩尔量比为1：1.5～2.5，将化合物15溶于丙酮中，滴加琼斯试剂，于0℃～25℃进行反应，得到化合物16；
步骤四，串联环化反应，化合物16可以在哌啶乙酸盐、甲苯回流条件下以73％的收率得到比例约为1:1的关环产物12和17，其中化合物17可以在对甲苯磺酸、甲苯回流条件下以61％的收率转化为化合物12，通过串联环化反应一步构筑六六并环体系，将该条件用于雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮生产的放大实验中，并筛选其他碱性条件。
进一步，所述步骤二中A环降解物与格式试剂的摩尔量比为1：1～1.2。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：合成路线简洁高效，生产成本低，环境污染较小。
附图说明
图1是本发明实施例提供的雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面结合附图对本发明的应用原理作详细的描述。
如图1所示，本发明实施例提供的雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法，包括以下步骤：
S101：格式试剂的制备，缩酮物为2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环；所用溶剂为无水四氢呋喃；引发剂为1，2-二溴乙烷；缩酮物、镁、引发剂的摩尔量比为1：2～4：0.05～0.2；反应温度为40℃～70℃，使反应溶剂回流；在氮气保护下，将镁粉溶于溶剂中，室温下滴加少量缩酮物溶液，加入引发剂引发反应，继续滴加缩酮物溶液，滴毕于40℃～70℃进行反应，得到格式试剂；
S102：格式反应，所用溶剂为无水四氢呋喃；将A环降解物溶于溶剂时，温度降低至-20℃～-35℃；A环降解物与格式试剂的摩尔量比为1：1～1.2，在氮气保护下，将A环降解物溶于溶剂中，降温至-20℃～-35℃，然后在低温状态下滴加格式试剂，滴毕保温反应，得到化合物15；
S103：氧化及水解反应，琼斯试剂为酸性氧化剂，其氧化性可将二级羟基氧化为酮，酸性可使缩酮水解为酮，一步实现两个官能团转化，使用的反应溶剂为丙酮，反应温度为0℃～25℃，化合物15与琼斯试剂的摩尔量比为1：1.5～2.5，将化合物15溶于丙酮中，滴加琼斯试剂，于0℃～25℃进行反应，得到化合物16；
S104：串联环化反应，化合物16可以在哌啶乙酸盐、甲苯回流条件下以73％的收率得到比例约为1:1的关环产物12和17，其中化合物17可以在对甲苯磺酸、甲苯回流条件下以61％的收率转化为化合物12，通过串联环化反应一步构筑六六并环体系，将该条件用于雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮生产的放大实验中，并筛选其他碱性条件以求进一步提高其生产效率。
下面结合具体实施例对本发明的应用原理作进一步的描述。
实施例：
第一步：格式反应
Figure BDA0001759182600000041
格式试剂制备：
称取镁粉置于三口瓶中，加入有机溶剂，加入缩酮化合物14，再加入催化量的1，2-二溴乙烷引发反应。然后，向反应体系中继续滴加化合物14(4.0g，24.5mmol)的THF溶液(20mL)。将所得反应体系回流反应2h，得到氯化物格式试剂，备用。
格式反应：
将A环降解物(5.6g，25.0mmol)溶于THF(20mL)中，冰盐浴条件下(22～25℃)通过恒压漏斗向反应体系中滴加氯化物格式试剂，滴加完毕后在冰盐浴下继续反应1.5h，TLC监测反应终点。原料消失后，加NH4Cl饱和水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后用于下一步。
第二步：氧化及水解反应
Figure BDA0001759182600000051
将上述所得底物溶于丙酮(50mL)中，在0℃下滴加琼斯试剂至体系中的红色不再消退。然后，将体系升至室温反应30min，TLC监测反应终点。原料消失后，减压浓缩除去丙酮，加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后柱层析分离纯化得到化合物16(6.7g，87.5％yield)。
第三步：串联环化反应
Figure BDA0001759182600000052
将化合物16(1.0g，3.3mmol)溶于甲苯中(25mL)，加入哌啶乙酸盐(200mg，1.4mmol)，回流反应16h，TLC监测反应终点。反应结束后，体系冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)稀释，1N H2SO4洗，饱和NaHCO3水溶液洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后分离纯化得到雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮12(319mg，36.4％yield)及其异构体17(323mg，36.6％yield)。
将化合物17(323mg，1.2mol)溶于甲苯(10mL)中，加入催化量的对甲苯磺酸(31mg，0.18mmol)，然后回流反应45min，TLC监测反应终点。原料消失后，减压浓缩除去甲苯，柱层析分离纯化得到化合物12(197mg，61.0％yield)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法，其特征在于，所述的雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法，包括以下步骤：
步骤一，格式试剂的制备，缩酮物为2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环或2-(3-溴丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环；所用溶剂为无水四氢呋喃；引发剂为1，2-二溴乙烷；缩酮物、镁、引发剂的摩尔量比为1：2～4：0.05～0.2；反应温度为40℃～70℃，使反应溶剂回流；在氮气保护下，将镁粉溶于溶剂中，室温下滴加少量缩酮物溶液，加入引发剂引发反应，继续滴加缩酮物溶液，滴毕于40℃～70℃进行反应，得到格式试剂；
步骤二，格式反应，所用溶剂为无水四氢呋喃或***；将A环降解物溶于溶剂时，温度降低至-20℃～-35℃；在氮气保护下，将A环降解物溶于溶剂中，降温至-20℃～-35℃，然后在低温状态下滴加格式试剂，滴毕保温反应，得到化合物15；化合物15结构式为
Figure FDA0003001033170000011
步骤三，氧化及水解反应，琼斯试剂为酸性氧化剂，其氧化性可将二级羟基氧化为酮，酸性可使缩酮水解为酮，一步实现两个官能团转化，使用的反应溶剂为丙酮，反应温度为0℃～25℃，化合物15与琼斯试剂的摩尔量比为1：1.5～2.5，将化合物15溶于丙酮中，滴加琼斯试剂，于0℃～25℃进行反应，得到化合物16；化合物16的结构式为：
Figure FDA0003001033170000012
步骤四，串联环化反应，化合物16在哌啶乙酸盐、甲苯回流条件下以73％的收率得到比例为1:1的关环产物12和17，其中哌啶乙酸盐为催化剂，反应底物与催化剂的摩尔量比为1：0.2～0.4，反应温度为110℃～140℃；化合物17在对甲苯磺酸、甲苯回流条件下以61％的收率转化为化合物12，通过串联环化反应一步构筑六六并环体系，其中对甲苯磺酸为酸性催化剂，反应底物与酸性催化剂的摩尔量比为1：0.1～0.2，反应温度为80℃～110℃；关环产物12的结构式为
Figure FDA0003001033170000021
关环产物17的结构式为
Figure FDA0003001033170000022
2.如权利要求1所述的雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法，其特征在于，所述步骤二中A环降解物与格式试剂的摩尔量比为1：1～1.2。
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