DE2064061A1 - Neue tuberkulostatisch wirkende alpha-aminoxy-carbonsaeureamid-derivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Neue tuberkulostatisch wirkende alpha-aminoxy-carbonsaeureamid-derivate und verfahren zur herstellung derselben

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Description

  • NEUE TUBERKULOSTATISCH WIRKENDE α-AMINOXY-CARBON-SÄUREAMID-DERIVATE UND VERFAHTEN ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN Gegenstand der Erifindung sind neue α-Aminoxycarbosäureamid-Derivate der Formel in der X Wasserstoff oder einen Acylrest, R Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe und Z eine substituierte oder unsubstituierte 1 his 1; Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyl- oder Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
  • Die Erfindung umfaßt weiter ein Verfahren zur Herstellung der neuen r Aminoxy-carbonsäureamid-Derivate.
  • 67/673 MöHe (7) Der älteste Vertreter der α-Aminoxycarbosäuren, die Aminoxyessigsäure, war schon am L'nde des vorigen Jahrhunderts bekannt (A. Werner, Ber. 26, (1893) 1567; BerO 27, (1894) 3350). Die bakteriostatische Wirkung dieser Verbindung wurde aber erst viel später erkannt (C. B. Pavour, J. Bakteriol. 55, (1948) 1). Später wurden auch andere Aminoxy-Derivate hergestellt (McHale u. Mitarb., J. Chem. Soc., 1960, 225; P. Mamalis u. Mitarb., J. Chem. Soc. 1960, 229; E. Teste u. Mitarb., Helv. Chim. Acta 46, (1963) 766; P. Mamalis u. Mitarb., J. Med.
  • Chem. 6, (1965) 684; V. Markova u. Mitarb., ChimO Farm, Zh, 3, (1969) 13), von welchen einige auch auf ihre bakteriostatische Wirkung geprüft wurden (vgl. S. A. Price u. Mitarb., Brit.
  • J. Phase, 15, (1960) 243), es konnten aber bisher keine gegen Mycobacterium tuberculosis genügend wirksamen Verbinduneen gefunden werden0 Es wurde nn überraschenderweise gefunden, das die in der Literatur bisher nicht beschriebenen einfachen α-Aminoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel 1 sowie die mit therapeutisch anwendbaren Sauren gebildeten Additionssalze, und die optisch aktiven Isomeren der ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden Verbindungen dieser Art sehr vorteilhafte tuberkulostatische Wirkungen zeigen.
  • Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen der Formel 1 enthalten an der Stelle von X meistens ein Wasserstoffatom, es können aber an dieser Stelle auch Acylgruppen stehen, welche auch zur Salzbildung geeignete Gruppen enthalten können, Falls diese Verbindungen an der Stelle von R ein Wasserstoffatom enthalten, so handelt es sich umAminoyessigsäureamid Derivate, während die Verbindungen, in welchen R von Wasserstoff verschieden ist, solche α-Aminoxycarbonsäureamid-Derivate sind, die auch ein asymmetrisches lRohletlstoffatom enthalten und so in optisch aktiven Formen existieren können, Z meistens durch einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Rest verkNrpert.
  • Falla die Gruppen R bzw. Z Substituenten tragen, kennen diese Substituenten im Fall von R Hydroxyl-, Mercapto- oder Aminogruppen sein, die ihrerseits ebenfalls substituiert sein können, während die Gruppen.Z durch Halogenatome, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkyl-, Nitro-, Amino oder substituierte Aminogruppen substituiert sein k8nnen.
  • In der Literatur sind keine Hinweise auf die Herstellung von Verbindungen der allgemicinen Formel I zu finden; auch die zusammenfassende Mitteilung von A. O.
  • Ilvespää u. A. Marxer, Chimia 18, 1 /1964/ enthält diesbezüglich keine Angaben.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss derart hergestellt dass man α-Aminoxycarbonsäure-Derivate der allgemelnen Formel II worin A einen Acylrest oder, wenn X im herzustellenden Reaktionsprodukt ein Wasserstoffatom vertritt, eine zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe geeignete Schutzgruppe, z.3. eine Benæyloxyzarbonyl- oder tert.-Butyloxy-Carbonylgruppe, B eine Hydroxylgruppe oder eine zur Aktivierung der Carboxylgruppe geeignete Gruppe, vorteilhaft eine Pentachlorphenoxygruppe, ein Halogenatom oder eine N3-Gruppe bedeuten und R die obige Bedeutung hat, mit Aminen der allgemeinen Formel III H2N - Z (III) worin Z die obige Bedeutung hatr umsetzt und gegebenen falls von dem erhaltenen Reaktionsprodukt der allgemei nen Formel IV worin A, R und Z die obigen Bedeutungen haben, die zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe eingeffihrte Schutzgruppe A in an sich bekannter Weise abspaltet, und ee -wünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein therapeutisch anwandbares Säureadditionssalz überführt und/oder gewünschtenfalle die erhaltene Verbindung N-acyliert und/oder die in rasemischer Form erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Isomeren zerlegt.
  • Die Umsetzung der Ausgangsetoffe der allgemeinen Formel II mit den Amine der allgemeinen Formel III wird in organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft in Dioxan, bei Zimmertemperatur durchgeführt; das Fortschreit en der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert werden Das Aufbereiten des Reaktionsgemisches kann in einfacher Weise durchgeführt werden, da sowohl die etwaigen Webenprodukte, als auch die unreggierten Ausgangsstoffe durch Ausschütteln bzw. durch Behandeln mit geeigneten organischen Lösungsmitteln leicht entfernt werden kennen. Falls das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV eine abspaltbare Schutzgruppe enthält (wenn also Verbindungen hergestellt werden sollen, die Wasserstoff an der Stelle von X enthalten), kann diese Schutzgruppe - Je flach ihrer Natur -durch Behandeln mit in Eisessig gelöster Bromwasserstoffsäure oder mit durch Chlorwasserstoff gesättigten Essigester abgespaltet werden.
  • Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Äther unlöslich und können deshalb aus ibren z. B. alkoholischen Lösungen durch die Zugabe von Äther in kristalliner Form gefällt werden.
  • Die an der Stelle von X ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden N-acyliert und so in an der Stelle von X die gewünschte Acylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt werden.
  • Wenn man als Äusgangsstoffe optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, dann werden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV bzw. Endprodukte der allgemeinen Formel I von entsprechender Konfiguration, also ebenfalls in optisch aktiver From enthalten. Werden racemische Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet, eo konnen die ebenfalls in raXemischer Form erhaltenen Produkte in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Formen zerlegt werden.
  • Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise des Verfahrens wird zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel I die tert.-Butyloxyearbonylgruppe oder die Benzyloxycarbonylgruppe verwendet und die Carboxylgruppe durch Überführen in den Pentachlorphenylester oder durch die Anwendung von Dicyclohexylcarbodiimid aktiviert. In dieser Weise werden die geschützten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV in ausgezeichneten Ausbeuteperhalten und können dann durch Säurebehandlung in die gewünschten Endprodukte der allgemeinen Formel 1 Ubergeftihrt werden. Die letzteren kennen in Abhängigkeit von den angewendeten Reaktionsbedingungen in der Form von freien Basen oder von Säureadditionsalzen erhalten werfen. Aus den erhal- tenen Säurdp konnen ale entsprechenden vasen in an sicn bekannter Weise freigesetzt werden, und die Basen konnen ebenfalls nach an sich bekannten Methoden in zweckmässig mit therapeutisch anwendbaren Säuren gebildete Säureadditionssalze überführt werden.
  • Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hemmen in vitro in erheblichem Mass die Entwicklung von Mycobacterium tuberculosis, Stamm H37Rv, sowie von gegen Isonicotinsöurehydrazid, p-Aminosalicylsäure und Streptomycin resistenten Stämmen. Die Höhe der Hemmung ist besonders auffalend bei einigen anilid-Derivaten, welche Hemmungswerte unter 1 mcg/ml zeigten.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in der therapie auf oralen und/oder parenteralen Weg, in der Form von Tabletten, Dragées, Injektionen, Infusionen oder Suppositorien angewendet werden. Die tägliche Dosis beträgt bei erwaschsenen Patienten etwa 7 bis 50 mg/kg.
  • Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht. Die in den Beispielen angegebenen chromatographischen Werte wurden auf Kieselgel nach Stahl, mit dem System n-Hexan -- Eisessig - Chloroform 1:1:8 ermittelte de Entwicklung erfolgte nach der üblichen Cl2 + Toluidin Methode.
  • Die Struktur der hergestellten Verbindungen wurde durch IR und NMR-spektroskopie kontrolliert.
  • Beispiel 1: a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure--anilid, a1) 8,8 g (20 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyesigsäure-pentachlorophenylester wurden in 120 ml trokkenem dioxan gelöst, die Lösung mit 3,72 ml (40 ml) Anilin und 2,8 ml (20 mMol) trockenem Triäthylamin vesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der trockene Rückstand zwischen 100 ml Essigester und 20 ml 0,1 N Salzsäure verteilt, die abgetrennte organische Phase dreimal mit je 20 ml 0,1 N Salzsäure und zweimal mit je 20 ml Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Essigester kristallisiert; es wurden 4,1 g (77 % d. Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäureanilid erhalten; Fp 126-129°C; Rf = 0,65.
  • Analyse: berechnet: C 58,6 %, H 6,8 %; gefunden : C 58,6 %, H 6,7 %.
  • a2) 2,10 g (0,011 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure wurden in 20 ml abs. Dioxan gelöst und mit 93 ml 80,01 mMol) Anilin versetzt. Das Gemisch wurde auf +10°C gekühlt und unter Rühren mit 2,26 g (0,011 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versezt. Das Reaktionsgemisch wurde bei +10°C eine Stunde, dann bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Der ausgeschiedene Dicyclohexylharhnstoff wurde abfiltriert, das Filtrat am Wasserbad bei 50°C, unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus Essigester kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 1,91 g (72 % d. Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäureanilid erhalten; die physikalischen Konstanten waren identisch mit denen des nach Beispiel a1) erhaltenen Produkts.
  • a3) 1,91 g (0,01 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure wurden in 15 ml abs. Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf -10°C abgekühlt. Dann wurden unter Rühren und weiterem Kühlen 1,40 ml (0,01 mMol) abs. Triäthylamin und 1,30 ml (0,01 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester zugesetzt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei -10°C gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 0,93 ml (0,01 mMol) Anilin versetzt, auf zimmertemperatur aufwarmen gelassen und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 40 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck, bei 50°C verdampft. Der Rückstand wurde aus Essigester kristallisiert; es wurden auf diese Weise 1,17 g (44 % d. Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsöureanilid erhalten; die physikalischen Konstanten des Produktes waren identisch mit denen der nach Beispiel 1 a1) erhaltenen Verbindung.
  • b) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäureanilid.
  • 2,37 g (5 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pentachlorphenylester wurden in 30 ml Dioxan gelöst, mit 0,93 ml (10 mMol) Anilin und 0,70 ml (5 mMol) Triäthylamin versetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 25 ml Essigester gelöst und die Lösung dreimal mit je 10 ml N Salzsäure und dreimal mit je 10 ml Wasser ausgeschüttelt. die organische Phase wurde nach dem Trocknen unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde aus dem Gemsich von Essigester und n-Hexan umkristallisiert; es wurden auf diese Weise 1,4 g (93,5 % d. Th.) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäureanilid erhalten; Rf = 0,69.
  • Analyse: berechnet: C 64,0 %, H 5,4 %, N 9,3 % gefunden : C 64,1 %, H 5,5 %, N 9,2 %.
  • c) Aminoxyessigsäureanilid-hydrobromid.
  • 1,1 g (3,7 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäureanilid wurden in 5 ml 4 Mol/Liter Bromwasserstofflösung in Eisessig unter Rühren und unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit gelöst. Das Gemisch wurde noch 30 Minuten mit 50 ml trockenem Äther versetzt, das ausgeschiedene Produkt durch Filtrieren getrennt und aus Äthanol/ /Äther kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 0,75 g (83 % d. Th.) Aminoxyessigsäureanilid-hydrobromid erhalten; Fp 143-144°C.
  • Analyse: berechnet: C 38,8 %, H 4,5 %, N 11,3 %, Br 32,4 %; gefunden : C 38,7 %, H 4,6 %, N 11,3 %, Br 32,5 %.
  • d) Aminoxyessigsäureanilid-hydrochlorid.
  • 2,13 g (8 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-essigsäureanilid wurden in 4 Mol/Liter Chlorwasserstofflösung in trockenem Essigester gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit abs. Äther versetzt, das ausgeschiedene Produkt durch Filtrieren getrennt und aus Äthanol/ /Äther kristallisiert. Es wurden 1,36 g (84 % d. Th.) A-minoxyessigsäureanilid-hydrochlorid erhalten; Fp 166-167°C.
  • Analyse: berechnet: C 47,4 %, H 3,5 %, Cl 17,5 %; gefunden : C 47,5 %, H 5,5 %, Cl 17,6 %.
  • Beispiel 2: a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure--2-methoxyanilid.
  • 2,1 g (11 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure wurden in 20 ml Dioxan gelöst und die Lösung zuerst mit 1,12 ml (10 mMol) o-Anisidin und dann unter Kühlen mit 2,26 g (11 mMol) Dicyclohexyl-carbodiimid vesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen gelassen, dann wurde der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus dem Gemisch von Chloroform und n-Hexan kristallisiert. Es wurden 2,2 g (74 % d. Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-2-methoxyanilid erhalten; Fp 80-82°C; Rf = 0,8.
  • Analyse: berechnet;: C 56,7 , H 6,8 %; gefunden : C 56,7 %, H 6,7 %.
  • b) Aminoxyessigsäure-2-methoxyanilid-hydrochlo rid, 2,2 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure--2-methoxyanilid wurden in der in Beispiel 1 d) beschriebenen Weise mit 4 Mol/Liter chlorwasserstofflösung in Essigester umgesetzt. Es wurden auf diese Weise 1,40 g (82 % d. Th,) Aminoxyessigsäure-2-methoxyanilid-hydrochlorid erhalten; das aus Äthanol/Äther kristallisierte Produkt schmilzt bei 164-166°C.
  • Analyse: berechnet: C 46,4 $, H 5,6 %, Cl 15,3 %; gefunden : C 46,5 %, H 5,7 %, cl 15,2 %.
  • Beispiel 3: a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure--4-methoxyanilid.
  • 2,1 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäz re wurden s?Jf die in Beispiel 2 a) beschriebene Weise mit 1,23 g p-Anisidin umgesetzt. Es wurden 1,74 g (60 % d. Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-methoxyanilid erhalten; Fp 107-108°C (Aus Essigester); Rf = 0,7.
  • Analyse: berechnet: C 56,7 %, H 6,8 %; gefunden : C 56,8 %, H 6,8 *.
  • b) Aminoxyessigsäure-4-methoxyanilid-hydrochlo rid.
  • 0,52 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-methoxyanilid wurde nach Beispiel 1 d) mit Chlorwasserstofflösung in Essigester umgesetzt. Es wurde 0,33 g (84 % d. Th.) Aminoxyessigsäure-4-methoxyanilid-hydrochlorid erhalten; F. 181-182°C.
  • Analyse: berechnet: C 46,4 %, H 5,6 %, Cl 15,3 %; gefunden : C 46,5 %, H 5,6 %, Cl 15,4 %.
  • Beispiel 4: a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure--3-bromanilid.
  • 2,1 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure wurden nach Beispiel 2 a) mit 1,08 1 3-Bromanilid umgesetzt. Es wurden 1.9 g (57 % d. Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-5-bromanilid erhalten. Fp 122--124°C (aus Essigester); Rf = 0.65.
  • Analyse: berechnet: C 45,4 %, H 5,0 %, Br 23,1 %; gefunden : C 45,4 %, H 5,1 %, Br 23,3 %.
  • b) Aminoxyessigsäure-3-bromanilid-hydrochlorid.
  • 0,81 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-3-bromanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit 4 Mol/ /Liter Chlorwasserstofflösung in trockenem Essigester behandelt. Es wurden 3,57 g (83 % d. Th.) Aminoxyessigsäure--3-bromanilid-hydrochlorid erhalten; Fp 151-156°C.
  • Analyse: berechnet: C 34,1 %, H 3,6 %, Br 28,4 %, cl 12,6 %; gefunden : C 34,1 %, H 3,8 %, Br 28,4 %, Cl 12,5 %.
  • Beispiel 5: a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure--4-äthoxyanilid.
  • 4,39 N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pentachlorphenylester wurden auf die in Beispiel 1 a1) beschriebene Weise mit 2,6 ml p-Phe@@tifir umgesetzt. Es wurden 2,1 g (68 % d. Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure -4-äthoxyanilid erhalten; Fp 119-122°C (aus Essigester); Rf Analyse: berechnet: C 58,0 %, H 7,2 %; gefunden : C 58,1 %, H 7,2 %.
  • b) N-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-äth oxytantlid.
  • 2,0 g N-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pen tachlorphenylester wurden auf die im Beispiel 1 a1) beschriebene Weise mit 1,18 ml p-Phenetidin umgesetzt. Es wurde 1,1 g (77 % d. Th.) N-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-äthoxyanilid erhalten; F. 105-106°C (aus Essigester); Rf = 0,7.
  • Analyse: berechnet: C 62,7 %, H 5,9 %, N 8,1 %; gefunden : C 62,6 %, H 5,9 %, N 8,2 %.
  • c) Aminoxyessigsäure-4-äthoxyanilid-hydrochlorid.
  • 1,1 g N-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-äthoxyanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurden 0,7 g (81 % d. Th.) Aminoxyessigsäure-4-äthoxyanilid-hydrochlorid erhalten; Fp 170-173°C.
  • Analyse berechnet: C 48,7 %, H 6,1 %, Cl 14,4 %; gefunden : C 48,7 %, H 6,1 %, Cl 14,4 %.
  • d) Aminoxyessigsäure-4-äthoxyanilid-hydrobromid.
  • 1,0 g N-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4--äthoxyanilid wurde auf die im Beispiel 1 c) beschriebene Weise mit in Eisessig gelöstem Bromwasserstoff behandelt.
  • Es wurden 0,75 g (89 % d. Th.) Aminoxyessigsäure-4-äthoxyanilid -hydrobromid erhalten; F. 162-166°C (aus Äthanol/ /Äther).
  • Analyse: berechnet: C 41,2 %, H 5,2 %, Br 27,5 %; gefunden : C 41,1 %, H 5,3 %, Br 27,5 %.
  • Beispiel 6: a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure--4-äthylanilid.
  • 4,39 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a1) mit 2,5 ml p-Äthylanilin umgesetzt. Es wurden 2,15 g (73 % d.
  • Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-äthylanilid erhalten; Fp 100-101°C (aus Essigester); Rf = 0,8.
  • Analyse: berechnet: C 61,2 %, H 7,5 %; gefunden : C 61,2 %, H 7,7 %.
  • b) Aminoxyessigsäure-4-äthylanilid-hydrochlorid.
  • 1,45 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-äthylanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essigester gelbstem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurden 0,93 g (82 % d. Th.) Aminoxyessigsäure-4-äthylanilid-hy/ drochlorid erhalten; Fp 167-171°C (aus Äthanol/Äther).
  • Analyse: berechnet t o 52,1 %, H 6,6 %, Cl 15,4 %; gefunden : C 52,3 ,, H 6,6 %, Cl 15,4 % Beispiel 7: a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure--4-chloranilid.
  • 8,8 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a1) mit 5,12 g p-Chloranilin umgesetzt. Es wurden 4,7 g (79 % a.
  • Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-chloranilid erhalten; Fp 157-159°C (aus Essigester); Rf = 0,65.
  • Analyse: berechnet: C 52,0 %, H 5,7 %, C1 11,8 %; gefunden : C 52,1 % H 5,6 %, C1 11,9 %.
  • b) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-chlor anilid.
  • 2,37 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäüre--pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 al) mit 1,28 g p-Chloroanilin umgesetzt. Es wurden 1,15 g (69 % d. Th.) N--Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-chloranilid erhalten; Fp 105°C (Aus Essigester/Hexan); Rp = 0,68.
  • Analyse: berechnet: C 57,3 %, H 4,5 %, N 8,45 %, Cl 10,6 %; gefunden : C 57,3 %, H 4,6 %, N 8,4 %, Cl 10,5 %.
  • c)Aminoxyessigsäure-4-chloranilid-hydrochlorid.
  • 3,55 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-chloranilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurden 2,13 g (79 % d. Th.) Aminoxyessigsäure-4-chloranilid-hydrochlorid rehalten; Fp 168-172°C (aus Äthanol/Äther).
  • Analyse: berechnet: C 40,5 %, H 4,2 %, Cl 29,9 %; gefunden : C40,5 %, H 4,2 %, Cl 29,9 %.
  • d) Aminoxyessigsäure-4-chloranilid-hydrobromid.
  • 0,5 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4--chloranilid wurden nach Beispiel 1 c) mit in Eisessig gelöstem Bromwasserstoff behandelt. Es wurden 0,35 g (83% d.Th.) Aminoxyessigsäure-4-chloranilid-hydrobromid erhalten; Fp 160-163°C (aus Äthanol/Äther).
  • Analyse: berechnet: C 32,4 %, N 3,6 , N 100 %, Br 28,4 X, al 12,6% gefunden : C 34,0 %, H 3,7 %, N 10,0 %, Br 28,4 %, Cl 12,7%.
  • Beispiel 8: a) N-tert.-Butylexycarbonyl-aminoxyessigsäure--2,6-dimethylanilid.
  • 4,39 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-amionxyessigsäure-pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a1) mit 2,44 g o-Xylidin umgesetzt. Es wurden 1,15 g (69 % d. Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-2,6-dimethylanilid erhalten; Fp 133-135°C (aus Essigester); Rf = 0,58.
  • Analyse: berechnet: C 61,2 %, H 7,5 %; gefunden : C 61,1 %, H 7,5 %.
  • b) Aminoxyessigsäure-2,6-dimethylanilid-hydrochlorid 1,65 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-amionoxyessigsäure-2,6-dimethylanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurden 1,4 g (81 % d. Th.) Aminoxyessigsäure-2,6-dimethylanilid--hydrochlorid erhalten; Fp 163-164°C.
  • Analyse: berechnet: C 52,1 %, H 6,6 %, Cl 15,4 %; gefunden : C 52,3 %, H 6,7 %, Cl 15,3 %.
  • Beispiel 9: a) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-chlorbenzylamid.
  • 2,06 g (4,3 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pentachlorphenylester wurden in 25 ml trocknem Dioxan gelöst und mit 0,75 ml (5,5 mMol) p-Chlorbenzylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Essigester gelöst und die Lösung dreimal mit Je 6 ml N Salzsäure und zweimal mit je 6 ml Wasser ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus dem Gemish von abs. Äthanol und n-Hexan kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 1,42 g (81,7 % d. Th.) N-Benzoxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-chlorbezylamid erhalten; Fp 112°C; Rf = 0,59.
  • Analise: berechnet: C 58,5 %, H 4,9 %, N 8,1 %, Cl 10,15 %; gefunden: C 58,5 %, H 5,1 %, N 8,1 %, Cl 10,2 %.
  • b) Aminoxyessigsäüre-4-chlorbenzylamid-hydrobromid.
  • 1,0 g W-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure--4-chlorbenzylamid wurde nach Beispiel 1 c) mit in Eisessig gelöstem Bromwasserstoff behandelt. Es wurden 0,8 g (94 % d. Th.) Aminoxyessigsäure-4-chlorbenzylamid-hydrobromid erhalten; Fp 147-148°C.
  • Analise: berechnet; C 36,3 %, H 4,1%, N 9,5%, Cl 12,0%, Br 27,1%; gefunden: C 36,3 %, H 4,2%, N 9,4%, Cl 12,1%, Br 27,1%.
  • Beispiel 10: a) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-benzylamid, 1,75 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure--pentachlorphenylester wurde nach Beispiel 1 a,) mit 0,47 ml Benzylamin umgesetzt. Es wurde 1,0 g (88 s d, Th.) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-benzylamid erhalten; Fp 87-88°C. (aus Essigester); Rf = 0,63.
  • Analyse: berechnet: C 65,0 %, H 5,8 %, N 8,9%; gefunden: C 65,0 %, H 5,8 %, N 8,9 %.
  • b) Aminoxyessigsäure-benzylamid-hydrobromid.
  • 0,6 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-benzylamid wurden in 3 ml Bromwasserstofflösung in Eisessig unter Rühren gelöst, dann wurde nach 3n Minuten des Hydrobromid durch dic Zugabe von 30 ml trockenem Äther gefällt. Nach Umkristallisieren aus trockenem Äthanol/Äther wurden 0,46 g (83 % d.Th.) Aminoxyessigsäure-benzylamid hydrobromid erhalten; Fp 135-136°C.
  • Analyse: berechnet: C 14,5 %, H 5,0 %, N 10,8 %, Cl 30,6 %; gefunder: C 41,6 %, H 5,1 %, N 10,7%, Cl 30,7 %.
  • Beispiel 11: a)N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäurecyclopentylamid.
  • 4,39 g (10 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-essigsäure-pentachlorphenylester wurden in 50 ml Dioxan gelöst, mit 1,7 g (20 mMol) Cyclopentylamin versetzt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen gelassen.
  • Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 40 ml Essigester gelost und die Lösung dreimal mit Je 10 ml N Salzsäurelösung und dann mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen wird die organische Phase unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstan aus Essigester umkristallisiert. Es wurden 1,75 g (68 % d. Th.) ) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-cyclopentylamid erhalten; Fp 163-168°C; Rf = = 0,45.
  • Analyse: berechnet: C 55,75 %, H 8,6 %; gefunden : t C 55,8 , H 8,7 %.
  • b) Aminoxyessigsäure-cyclopentylamid-hydrochlo rid.
  • 0,75 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-cyclopentylamid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff umgesetzt. Es wurden 0,43 g (77 % d.Th.) Aminoxyessigsäure-cyclopentyl amid-hydrochlorid in der Form von stark hygroskopischen weissen Kristallen erhalten.
  • Beispiel 12: a) N,N'-Di-(N"-benzyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-äthylendiamin.
  • 14,2 g (30 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy essigsäure-pentachlorphenylester wurden in 175 ml Dioxan gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen mit 1,15 ml (15 mMol) Äthylendiamin und 4,15 ml (30 mMol) abs. Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde weiter gelöst, dann filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rücketand wurde in 120 ml Essigester gelöst, dreimal mit Je 40 ml N Salzsäure und dann zweimal mit Je 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde dann mit je 40 ml 2 N Natronlauge dreimal extrahiert, und die vereinigte wässrige Phase auf pH = 7 eingestellt. Das ausgeschiedene Öl wurde In 3 x 40 ml Essigester gelst, die vereinigte organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Als Rückstand wurden 9,5 g (65 % d. Th.) N,N'-Di-(N"-benzyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-äthylendiamin in der Form eines chromatographisch einheitlichen ölartigen Produkts erhalten; Rf = 0,22.
  • Analyse: berechnet: C 55,7 %, H 5,5 %; gefunden: C 55,7 %, H 5,6 %.
  • b) N,N'-Di-(aminoxyacetyl)-äthylendiamin-dihydrobromid.
  • 0,70 g N,N'-Di-(N"-benzyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-äthylendiamin wurden nach Beispiel 1 c) mit in Eisessig gelöster Bromwasserstoffsäure umgesetzt. Es wurden 0,40 g (73 % d. Th.) N,N'-Di-(aminoxyacetyl)-äthylendiamin-dihydrobromid erhalten, Fp 176-177°C.
  • Analyse: berechnet: C 10,6 %, H 4,2 %, N 15,2 %, Br. 43,5 %; gefunden: C 19,8 %, H 4,2 %, N 15,1 %, Br 43,5 %.
  • Beispiel 13: a) N,N'-Di-(N"-tert.-butyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-benzidin.
  • 9,8 g (20 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pentachlorphenylester wurden in 50 ml abs.
  • Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit 2,57 g (10 mMol) Benzidin-dihydrochlorid und 2,8 ml (20 mMol) abs. Triäthylamin versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Das ausgeschiedene Salz wurde durch Filtrieren entfernt, das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus Essigester kristallisiert. Es wurden 6,6 g (62,6 d. Th.) N,N'-Di-(N"-tert.-butyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-benzidin erhalten; Fp 159-161°C; Rf = 0,28.
  • Analyse: berechnet: C 58,9 %, H 6,5 %; gefunden: C 58,9 %, H 6,6 %.
  • b) N,N'-Di-(aminoxyacetyl)-benzidin-dihydrochlorid.
  • 3,0 g N,N'-Di-(N"-tert.-butyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-benzidin wurden nach Beispiel 1 d) mit in trokkenem Essigester gelöstem Chlorwasserstoff umgesetzt. Es wurden 2,2 g (96 % d. Th.) N,N'-Di-(aminoxyacetyl)-benzidin-dihydrochlorid erhalten; das aus Methanol/Äther kristallisierte Produkt schmilzt bei 260-263°C.
  • Analyse: berechnet: C 47,6 %, H 5,0 %, Cl 17,6 %; gefunden: C 47,5 %, H 5,1 %, Cl 17,6 %.
  • Beispiel 14: a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure--3-pyridylamid; 2,1 g (11 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure wurden in 20 ml Dioxan gelöst, die Lösung mit 0,94 g (10 mMol) 3-Aminopyridin und nut 2,26 g (11 mMol) Dicyclohexyl-carbodiimid unter Kühlen versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff (2,29 g, 94 % d. Th.) wurde dann durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Essigester gelöst, die Lösung mit je 10 ml molarer Natriumbicarbonatlösung zweimal, dann mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester wurden 1,5 g (63 % d. Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure--3-pyridylamid erhalten; Fp 117-123°C; Rf = 0,63.
  • Analyse: berechnet: C 54,0 %, H 6,4 %; gefunden: C 54,0 %, H 6,6 %.
  • b) Aminoxyessigsäure-3-pyridylamid-dihydrochlorid.
  • 0,63 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-3-pyridylamid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essigester gelöster Chlorwasserstoffsäure umgesetzt. Es wurden 0,3 g (93 % d. Th.) Aminoxyessigsäure-3-pyridylamid-dihydrochlorid erhalten; das aus Äthanol/Äther kristallisierte Produkt schmilzt bei 184-186°C.
  • Analyse: berechnet: C 35,0 %, H 4,7 %, Cl 29,5 %; gefunden: C 35,1 %, H 4,8 %, Cl 29,4 %.
  • Beispiel 15: a) N-(N'-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)--aminoxyessigsäureanilid.
  • 0,4 g (7 mMol) Aminoxyessigsäureanilid-hydrochlorid wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung unter Kühlen und Rühren mti 97 ml (7 mMol) Triäthylamin versetzt und das ausgeschiedene Triäthylaminsalz wurde nach 15 Minuten Rühren durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit 3,08 g (7 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pentachlorphenylester versetzt, und das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Essigester kristallisiert. Es wurden 1,45 g (65 % d. Th.) N-(N'-tert.-Butyloxycarbonyl--aminoxyacetyl)-aminoxyessigsäureanilid erhalten; Fp 113-x 117°O Analyse: berechnet: C 53,1 %, H 6,2 %; gefunden: C 53,2 %, H 6,3 %.
  • b) N-(aminoxyacetyl)-aminoxyessigsäureanilid--hydrochlorid.
  • 0,33 g N-(N'-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-aminoxyessigsäureanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essigsäure gelöstem Chlorwasserstoff umgesetzt. Es wurden 0,24 g (87 % d. Th.) N-(Aminoxyacetyl)-aminoxyessigsäureanilid-hydrochlorid erhalten; das aus Äthanol/Äther kristallisierte Produkt schmilzt bei 108-116°C.
  • Analyse: berechnet: C 43,7 %, H 5,1 %, Cl 12,8 %; gefunden: C 43,7 %, H 5,2 %, Cl 12,9 %.
  • Beispiel 16: a) N-(N'-Benzyloxycarbonyl-glycyl)-aminoxyessigsäureanilid.
  • 1,4 g (7 mMol) Aminoxyessigsäureanilid-hydrochlo-rid wurden in 25 ml abs. Dimethylformamid gelöst und die Lösung unter Rühren mit 0,97 ml abs. Triäthylamin und 3,2 g (7 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-pentachlorphenylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen gelassen, dann wurde das Triäthylaminsalz durch Filtrieren entfernt und dns Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Nach Kristallisieren des Rückstan des aus Essigester wurden 2,1 g (84 % d. Th.) N-(N'-Benzyloxycarbonyl-glycyl)-aminoxyessigsäureanilid erhalten: Fp 115-117°C; Rf = 0,41.
  • Analyse: berechnet: C 60,6 %, H 5,4 %, N 11,7 %; gefunden: C 60,4 %, H 5,6 %, N 11,4 %.
  • b) N-Glycyl-aminoxyessigsäureanilid-hydrobromid.
  • 1,85 g N-(N'-Benzyloxycarbonyl-glycyl)-aminoxyessigsäureanilid wurden nach Beispiel 1 c) mit in Eisessig gelöster Bromwasserstoffsäure umgesetzt. Es wurden 1,19 g (75 % d. Th.) N-Glycyl-aminoxyessigsäureanilid--hydrobromid erhalten; Fp 125-128°C.
  • Analyse: berechnet: C 39,5 %, H 4,6 %, Br 26,2 %; gefunden: C 39,5 %, H 4,8 %, Br 26,3 %.
  • Beispiel 17: N-Acetyl-aminoxyessigsäureanilid.
  • 1,40 g (7 mMol) Aminoxyessigsäureanilid-hydro chlorid wurden in 20 ml Pyridin gelöst und unter Kühlen mit 0,97 ml Triäthylamin versetzt. Das ausgeschiedene Triäthylaminsalz wurde durch Filtrieren entfernt, das Filtrat unter Külen und Rühren mit 0,57 ml (8 mMol) Acetylchlorid versetzt, das Reaktionsgemisch bei 0°C 1 Stunde gerührt und dann auf 60 g Eis gegossen. Dae Gemisch wurde mit Salzsäure angesäauert und viermal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde nach dem Trocknen unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus Essigester kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 1,05 g (72 % d. Th.) N-Acetyl-aminoxyessigsäureanilid erhalten; Fp 142-144°C; Rf = 0,2.
  • Analyse: berechnet: C 57,7 %, H 5,8 %; gefunden: C 57,7 %, H 5,9 %.
  • Beispiel 18: a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-α-aminoxy-ß-phenyl-propionsäureanilid.
  • al 3,28 g (6,2 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl -α-aminoxy-ß-phenyl-propionsäure-pentachlorphenylester wurden in 20 ml abs. Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit 1,15 ml (12,4 % mMol) Anilin und 0,86 ml (6,2 mMol) abs.
  • Triäthylamin versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Essigester gelöst, die Lösung dreimal mit Je 10 ml N Salzsäure, dann mit Wasser ausgeschüttelt und nach dem Urocknen unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde aus Essigester umkristallisiert; es wurden 1,65 g (74% d. Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl-α-aminoxy-ß-phenyl--propionsäureanilid erhalten; F. 140-141°C; [α]D25 = +162° (c = 1, Äthanol); Rf = 0,8.
  • Analyse: berechnet: C 67,5 %, H 6,8 %6 N 7,9 %; gefunden : C 67,3 %, H 6,6 %, N 8,0 %.
  • a2) 2,81 g (10 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl--α-aminoxy-ß-phenyl-propionsäure und 0,93 ml (10 mMol).
  • Anilin wurden in 20 ml Dioxan gelöst und die Lösung unter.
  • Xffhlen und Rühren mit 2,06 g (10 mMol) Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt, Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen gelassen, dann wurde der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff durch Filtrieren. entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Essigester gelost, die Lösung dreimal mit Je 5 ml N Salzsäure, dann dreimal mit Je 5 ml molarer Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, und unter vermindertem Druck verdampft,. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester wurden 1,76 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-α-aminoxy-ß-phenyl-pro pionsäureanilid erhalten; die physikalischen Konstanten des Produkts sind identisch mit denen der nach Beispiel 18 a1) erhaltenen Verbindung, b) α-Aminoxy-ß-phenyl-propionsäureanilid-hyd rochlorid.
  • 0,65 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-α-aminoxy-ß--phenyl-propionsäureanilid wurden nach Beispiel ld) mit in Essigester gelbstem Chlorwasserstoff umgesetzt. Es wurden 0,43 g (83 % d. Th.) α-Aminoxy-ß-propionsäureanilid-hydrochlorid erhalten; F. 166-180°C; [α]D25 = = +28,7° (c = 1), Äthanol).
  • Analyse: berechnet: C 61,6 %, H 5,8 %, Cl 12,1 %; gefunden : C 61,5 %, H 5,9 %, Cl 12,1 %; Beispiel 19: a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-α-aminoxy-propionsäureanilid.
  • 2,05 g (10 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-α--aminoxy-propionsäure und 0,93 ml ( 10 mMol) Anilin wurden in 20 ml abs. Dioxan gelost, die Lösung unter Kühlen und Rühren mit 2,06 g Dicyclohex carbodiimid versetzt.
  • und bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehen gelassen. Der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert0 Der Rückstand wurde in 25 ml Essigester gelöst und die L8sung dreimal mit je 5 ml N Salzsäure, dann dreimal mit Je 5 ml molarer Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen wurde die T8sung unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Chloroform/Hexan kristallisiert. Es wurden 1,7 g (61 % d. Th.) N-tert.-Butyloxycarbonyl -α-aminoxy-propionsäureanilid erhalten;' Fr 920C; + 102,5° (c = 1, Äthanol); Rf = 0,71.
  • Analyse: berechnet: C 60,0 %, H 7,2 %, N 10,0 %; gefunden : C 59,9 %, H 7,3 , N 10,2 %.
  • b) α-Aminoxy-propionsäureanilid-hydrochlorid.
  • 0,56 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-α-aminoxy-propionsäureanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff versetzt. Es wurden 0,37 g (86 % d. Th.) α-Aminoxy-propionsäureanilid-hydrochlorid erhalten; das aus Äthanol/Äther kristallisierte Produkt schmilzt bei 165-168°C; [α]D25 = +133,5° (c = 1, Äthanol).
  • Analyse: berechnet: C 49,9 , H 6,0 , Cl 16,4 ; gefunden t C 49,8 %, H 6,2 , Cl 16,5%, Beispiel 20: α-Aminoxy-propionsäure-p-chloranilid-hydrochlo wird, 2,05 g (0,010 Mol) α-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-propionsäure wurden bei Zimmertemperatur in 30 ml abs.
  • Essigester gelöst, die Lösung mit 1,28 g (0,010 Mol) p-Chloranilin versetzt, dann auf 0°C abgekühlt und mit 2,6 g (0,010 Mol) N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch ohne weiteres Kühlen bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehen gelassen. Der ausgeschiedene N,N'-Dicyclohexylharnstoff (2,14 g, 96 % d. Th.) wurde durch Filtrieren entfernt, das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50°C verdampft. Es wurden 2,90 g (92 % d. Th.) eines öligen Rückstandes erhalten, dieser wurde unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit mit 15 ml einer mit abs. Essigester hergestellten Chlorwasserstofflösung von 4,0 Mol/Liter Konzentration bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerUhrt. Dann wurde das Gemisch mit 45 ml trockenem Äther versetzt, die gefällten Kristalle wurden duroh Filtrieren getrennt, mit Äther gewaschen, getrocknet und dann in kochendem Äthanol gelöst, die Lösung auf 30°C abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Äther versetzt. Wach Trocknen des auf diese Weise gefällten kristallinen Produkt wurden 2,03 g (81 ffi d. Th.) α-A-minoxy-propionsäure-p-chloranilid-hydrochlorid erhalten; Fp 177-180°C; [α]D28 = +115,0° (c = 1, Äthanol).
  • Analyse: berechnet: C 43,0 %, H 4,8 %. C1 28,2 ,%; gefunden : C 43,1 %, H 4,8 %, Cl 28,2 %.
  • Beispiel 21: Aminoxyessigsäure-p-hydroxyanilid-hydrobromid.
  • 4,50 g (0,020 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy essigsäure wurden in 34 ml abs. Äther gelöst, die Lösung auf 0°C abgekühlt und unter Rohren und unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit mit 5,0 g (0,022 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Das Gemisch wurde bei 0-5°C 30. Minuten weiter gerührt, wobei eine beinahe homogene Lösung erhalten wurde. Der vorhandene minimale unlösliche Teil wurde durch Filtrieren entfernt und die Lösung unter vermindertem Druck, in einem Wasserbad von höchstens 10°C verdampft, Der Rückstand wurde mit 15 ml n-Hexan verrieben, das Hexan wurde auf die gleiche Weise verdampft und diese Prozedur wurde noch einmal wiederholt. Schliesslich wurden 4,85 g (100 d. Th.) öliger Rückstand erhalten, dieser' wurde bei Zimmertemperatur in 40 ml abs. Chloroform gelöst. Die' Lösung wurde mit 2,13 g (0,0195 Mol) p-Aminophenol, dann mit 30 ml Natriumbicarbonatlösung von 1 Mol/Liter Konzentration versetzt und das heterogene Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden lebhaft gerührt. Die organlt sche Phase wurde dann abgetrennt, dreimal mit je 7 ml N Salzsäurelösung, einmal mit 10 ml Wasser, dann dreimal mit je 7 ml molarer Natriumbicarbonatlösung und schliesslich einmal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt, Aber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck, bei 4000 verdampft. Der Rückstand wurde in heissem Essigester gelöst, mit einem gleichen Volumen n-Hexan versetzt, abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und in freier Luft getrocknet. Es wurden auf diese Weise 2,90 g (47 % d. Th.) n-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäu re-p-hydroxanilid erhalten; Fp 115-117°C.
  • Das obige Produkt wurde mit 15 ml 4 Mol/Liter Bromwasserstofflösung in Eisessig versetzt und unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Drajin wurde die Lösung mit 150 ml abs. Äther versetzt, die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Äther gewaschen, im Exsikkator im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und aus Äthanol/Äther in der beschriebenen Weise umkristallisiert. Es wurden 1,95 g (38,2 % d.
  • Th.) Aminoxyessigsäure-p-hydroxyanilid-hydrobromid erhalten; Fp 175-177°C.
  • Analyse: berechnet: G 36,5 %, H 4,2 %, Br 30,4 %; gefunden : C 36,5 %, H 4,3 k, Br 30,3 %.
  • Beispiel 22: a) α-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-ß-phenylpropionsäure-isopropylamid.
  • 3,08 g (0,011 Mol)α-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-(3-phenyl-propionsÄure wurden in 40 ml abs. Dioxan bei Zimmertemperatur gelöst und unter Rohren und Kühlen mit Eiswasser mit 0,87 ml (0,010 Mol) Isopropylamin und dann mit.
  • 2,26 g (0,011 Mol) N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt.
  • Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann wurde der ausgeschiedene N,N'-Dicyclohexylharnstoff (2,34 g, 96 % d.Th.) durch Filtrieren entfernt.
  • Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck, bei 50 0C verdampft, der Rückstand in 30 ml Essigester gelöst, die Lösung dreimal mit Je 7 ml molarer Natriumbicarbonatlösung, einmal mit 10 ml Wasser, dann dreimal mit Je 7 ml N Salzsäurelösung und schliesslich einmal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, Der Rückstand wurde aus dem Gemisch von EssigeSter und n-Hexan 1:1 umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden an der Luft getrocknet; es wurden auf diese Weise 2,22 g (69 5 d. Th.) α-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy -ß-phenyl-propionsäure-isopropylamid erhalten; Fp 100--101°C; [α]D25 = +62,50 (c = 1,2, Äthanol); Rf = 0,85 (im System Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser 30:2, 5:0, 75: :1,4; Adsorbent: Silicagel).
  • Analyse: berechnet: C 63,4 %, H 8,1 %, N 8,7 %; gefunden: C 63,4 %, H 8,1 %, N 8,7 %.
  • b) oi -Aminoxy- ß-phenyl-propionsäure-isopropylamid-hydrochlorid.
  • 0,60 g (0,0019 Mol) α-N-tert.-Butyloxycarbonyl -aminoxy-ß-phenyl-propionsäure-isopropylamid wurden in 3,04 ml einer mit Essigester hergestellten Chlorwasserstofflösung von 4,0 Mol/Liter Konzentration gelöst, die Lösung bei Zimmertemperatur, unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit 20 Minuten gerührt und dann mit 15 ml abs. Diäthyläther versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Nach dem Trocknen wurden 0,43 g (88 % d. Th.) α-Aminoxy-ß--phenyl-propionsäure-isopropylamid-hydrochlorid erhalten; Fr 147-148°C; [α]D28 = +28,00 (c r 1, Methanol).
  • Analyse: berechnet: û 55,6 %, H 7,4 %, Cl 13,7 %; gefunden : C 55,5 %, H 7,6 %, Cl 13,6 %.
  • Beispiel 23: a) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-nitroanilid.
  • 4,50 g (0,020 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure wurden in der im Beispiel 21 beschriebenen Weise in das Säurechlorid übergeführt und das erhaltene Chlorid wurde in 20 ml Essigester gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und dann mit 2,07 g (0,015 Mol) p-Nitroanilin und 5,0 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde bei 0°G 30 Minuten und dann bei 20°C 60 Minuten gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und bei zimmertemperatur noch 10 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit Je 10 ml molarer Natriumbicarbonatlösung und das einmal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck, bei 4o°c verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Es wurden 2,70 g (52,5 % d. Th.) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-nitroanilid erhalten; Fp 104-105°C; Rf = 0,47.
  • Analyse: berechnet: C 55,7 %, H 4,4 %, N 11,2 %; gefunden : e 55,6 zur H 4,6 %, N 11,3 %, b) Aminoxyessigsäure-4-nitroanilid-hydrobromid.
  • 2,40 g (0,007 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy--essigsäure-4-nitroanilid wurden nach Beispiel 1 c) mit 12 ml Bromwasserstofflösung in Eisessig (4 Mol/Liter) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde auf die dort beschriebene Weise aufgearbeitet. Es wurden 1,90 g (93 % d.
  • Th.) Aminoxyessigsäure-4-nitroanilid-hydrobromid erhalten; Fp 190°C; Rf = 0,37.
  • Analyse: berechnet: a 32,9 %, H 3,4%, N 14,4 %, Br 27,4 %; gefunden s. a 32,7 %, H 3,5 %, N 14,3 %, Br 27,4%.
  • Beispiel 24: a) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4--äthoxycarbonyl-anilid.
  • 4,50 g (0,020 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure re wurden nach Beispiel 21 in das Säurechlorid übergeführt und das erhaltene Chlorid in 20 ml Essigester gelöst. Diese Lösung wurde auf die in Beispiel 22 beschriebene Weise mit 2,48 G (0,015 Mol) 4-Äthoxycarbonyl-anilin umgesetzt und das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise aufgearbeitet. Es wurden 2,86 g (51,7 % d. Th.) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-äthoxycarbonyl-anilid erhalten: Fe 102-1030C; Rf = 0,65.
  • Analyse: berechnet: C 61,3 p H 5,4 %, N 7,5 %; gefunden: C 61,3 %, H 5,4 %, N 7,6 %.
  • b) Aminoxyessigsäure-4-äthoxycarbonyl-anilid--hydrobromid.
  • 1,40 g (0,0038 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsä re-4-äthoxyanilid wurden nach Beispiel 1 c) mit 7,0 ml Bromwasserstofflösung in Eisessig (4 Mol/Liter) umgesetzt. Es wurden 1,07 g (88,5 % d. Th.) Aminoxyessigsäure--4-äthoxycarbonyl-anilid-hydrobromid erhaltene Fp 188 0C.
  • Analyse: berechnet: a 41,4 %, H 4,7 %, N 8,8 %, Br 25,1 %; gefunden : C 41,3 %, H 4,7 , N 8,7 %, Br 25,0 %.
  • Beispiel 25: a) DL-α-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-pro pionsäure-p-äthylanilid.
  • 2,20 g (0,0107 Mol) DL-α-N-tert.-Butyloxycarb,onyl-aminoxypropionsäure wurden mit 2,21 g (0,0107 Mol) N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid und 1,30 g (0,0107 Mol) p--Äthylanilin nach Beispiel 1 a2) umgesetzt und das Reaktionsgemisch auf die beschriebene Weise aufgearbeitet.
  • Es wurden 2,61 g (79 % d. Th.) DL-α-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxypropionsäure-p-äthylanilid erhalten; Fp 128-130°C; Rf = 0,68.
  • Analyse: berechnet: C 2,5 ,, H 7,8 5, N 9,1 k; gefunden: C 62,4 %, H 7,9 %, N 9,0 %.
  • b) DL-α-Aminoxy-propionsäure-p-äthylanilid--hydrochlorid.
  • 1,60 g (0,0052 Mol) DL-α-tert.-Butyloxy-carbonyl-aminoxy-propionsäure-p-äthylanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit 8,0 ml Chlorwasserstofflösung in Essigester (4 Mol/Liter) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde in der beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es wurde 1,00 g (78,5 % d. Th.) DL-α-Aminoxy-propionsäure-p-äthylanilid hydrochlorid erhalten; Fp 164-165°C.
  • Analyse: berechnet: C 54,0 %, H 7,0 %, N 11,4 %, Cl 14,5 %; gefunden : C 54,1 %, H 6,9 %, N 11,3 %, Cl 14,6 %.
  • Beispiel 26: a) α-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-propion säure-2-methoxyanilid.
  • 2,27 g (0,011 Mol) α-N-tert.-Butyloxycarbonyl--aminoxy-propionsäure wurden mit 2,26 g (0,011 Mol) N,N'--Dicyclohexyl-carbodiimid und 1,12 ml (0,010 Mol) o-Anisidin nach Beispiel 1 a2) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde in der beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es wurden 2,53 g (81,5 % d. Th. ) α -N-tert.-Butyloxycarbonyl-amin oxy-propionsäure-2-methoxyanilid erhalten; Fp 84-85°C; [α]D28 = +89° (c = 1, Äthanol); Rf = 0,71.
  • Analyse: berechnet: C 58,0 %, H 7,1 %, N 9,0 %; gefunden : C 57,9 %, H 7,2 %, N 8,9 %.
  • b) α-Aminoxy-propionsäure-2-methoxyanilid-hyd rochlorid.
  • 0,62 g (0,002 Mol) α-N-tert.-Butyloxycarbonyl--aminoxy-propionsäure-2-methoxyanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit 4,0 ml Chlorwasserstofflösung in Essigester (4 Mol/ /Liter) umgesetzt. Es wurden 0,42 g (86 % d. Th.) α-Aminoxy-propionsäurer-2-methoxyanilid-hydrochlorid erhalten; Fp 102-103°C; [α]D28 = +75,7° (c = 1, Äthanol).
  • Analyse: berechnet: C 48,7 , H 6,1 %, Cl 14,4 %; gefunden: C 48,6 %, H 6,2 %, Cl 14,5 %.
  • Beispiel 27: a) α-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-ß-phenyl-propionsäure-2-methoxyanilid.
  • 3,08 g (0,011 Mol) α-N-tert.-Butyloxycarbonyl--aminoxy-ß-phenyl-propionsäure wurden nach Beispiel 1 a2) mit 1,@ (0,010 Mol) 6-Anisidin und 2,26 g (0,011 Mol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde in der ttblichen Weise aufgearbeitet. Es wurden 2,89 g 875 % d. Th.) α-N-tert.-Butyloxycarbonyl-amin oxy-ß-phenyl-propionsäure-2-methoxyanilid erhalten; Fp 122-124°C; [α]D25 = +113° (c = 1, Äthanol); Rf = 0,78.
  • Analyse: berechnet: C 65,4 , H 6,8 X, N 7,1 %; gefunden : C 65,3 %, H 6,9 %, N 7,0 %.
  • b) α-Aminoxy-ß-phenyl-propionsäure-2-methoxyanilid-hydrochlorid, 2,71 g (0,007 Mol) α-N-tert.-Butyloxycarbonyl--aminoxy-ß-phenyl-propionsäure-2-methoxyanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit 15 ml Chlorwasserstofflösung in Essigester (4 Mol/Liter) umgesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet. Es wurden 1,85 g (82,5 % d.Th.) α-Aminoxy-ß-phenyl-propionsäure-2-methoxyanilid-hydrochlorid erhalten; Fp 143-145°C; [α]D28 = +63,5° (c = 1, Äthanol).
  • Analyse: berechnet: C 59,6 %, H 5,9 %, Cl 11,0 s; gefunden : C 58,7 %, H 6t0 X, al 11,1 %.
  • Beispiel 28: a) DL-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-phenylessigsäure-2-methoxyanilid.
  • 1,07 g (0,0039 Mol) DIrN-tert,-Butyloxycarbonyl-aminoxy-phenylessigsäure wurden nach Beispiel. 1 a2) mit 0,31 ml (0,0038 Mol) o-Anisidin und -0,60 g (0,0039 Mol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Nach dem Auiarbeiten des Reaktionsgemisches in der üblichen Weise wurden 1,14 g (81 % d. Th.) DL-N-tert.-Butyloxycarbonyl--aminoxy-phenylessigsäure-2-methoxyanilid erhalten; Fp 128-130°C; Rf = 0,70.
  • Analyse: berechnet: C 64,5 %, H 6,5 X, H 7,5 %; gefunden: C 64,4 %, H 6,4 %, N 7,4 %.
  • b) DL-Aminoxy-phenylessigsäure-2-methoxyanilid--hydrochlorid.
  • 0,80 g (0,0021 Mol) Dl-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-phenylessigsäure-2-methoxyanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit 4,0 ml Chlorwasserstofflösung in Essigester (t Mol/Liter) umgesetzt. Es wurden 0,52g (80 % d.
  • Th.) DL-Aminoxy-phenylessigsäure-2-methoxyanilid-hydro chlorid erhalten; Fp 170-172°C.
  • Analyse: berechnet: a 58,4 zur H 5,5 %, al 11,5 %; gefunden: C 58,4 %, H 5,7 %, Cl 11,5 %.
  • Beispiel 29: a) DL-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-phenylessigsäure-3-bromanilid.
  • 1,96 g (0,0075 Mol) DL-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-phenylessigsäure wurden nach Beispiel l a2) mit 0,77 ml (0,007 Mol) m-Bromanilin und 1,50 g (0,0073 Mol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Es wurden 2,32 g (84,5 % d. Th.) DL-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy -phenylessigsäure-3-bromanilid erhalten; Fp 117-119°C; Rf = 0a61.
  • Analyse: berechnet: C 55,0 %, H 5,4 %, N 7,1 %, Br 17,5 %; gefunden: C 55,1 %, H 5,4 %, N 7,1 %, Br 17,4 %.
  • b) DL-Aminoxy-phenylessigsäure-3-bromanilid-hyd rochlorid.
  • 1,22 g (0,0031 Mol) DL-N-tert,-Butyloxycarbonyl-aminoxy-phenylessigsäure-3-bromanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit 10,0 ml Chlorwasserstoffsäure in Essigester (4 Mol/Liter) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet. Es wurden 0,73 g (66,5 % d. Th.) DL-α-Aminoxy-α-phenylessigsäure-3-bromanilid -hydrochlorid erhalten; Fp 162-163°C.
  • Analyse: berechnet: C 47,1 , TI 4,0 %, N 7,8 %, Br 9,9 %; gefunden : C 46,9 %, H 4,1 %, N 7,8 %, Br 10,0 %.
  • Beispiel 30: N-(α-Aminoxy-propionyl)-aminoxyessigsäure-ani lid-hydrochlorid.
  • 2,27 g (0,005 Mol)α -N-tert.-Butyloxycarbonyl--aminoxy-propionsäure-pentachlorphenylester wurden in 20 ml abs. Dimethylformamid gelost, die Lösung mit 1,01 g (0,005 Mol) Aminoxyessigsäure-anilid-dihydrochlorid, und dann mit 0,70 ml (0,005 Mol) abs. Triäthylanilin versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei +2000 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehen gelassen, das gefällte Triäthylammonium-hydrochlorid durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck, bei +50°C verdampft.
  • Der Rückstand wurde in 30 ml Essigester gelöst und zuerst dreimal mit je 7 ml N Salzsäurelösung, dann mit 10 ml Wasser, dreimal mit. Je 7 ml molarer Natriumbicarbonatlösung und zuletzt mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit 10,0 ml (4 Mol/Liter) Chlorwasserstofflösung in Essigester versetzt und das Gemisch unter Ausschleust der Luftfeuchtigkeit 20 Minuten bei zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 50,0 ml abs. Äther versetzt, die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und au Äthanol/Äther umkristallisiert. Es wurden auf diese Weise 1,15 g (79,5 % d. Th.) N-(α-Aminoxy-propionyl)--aminoxyessigsäure-anilid-hydrochlorid erhalten; F. 148-151°C; [α]D25 = +58,5° (c = 1,5, Äthanol).
  • Analyse: berechnet: C 47,3 % H 5,4 %, N 14,0 %, C1 11,9 g; gefunden : C 47,2 %, H 5,6 %, N 14,1 %, Cl 12,1 %.
  • Beispiel 31: N-Carbamoyl-aminoxyessigsäureanilid.
  • 1,40 g (0,0075 Mol) Aminoxyessigsäureanilid-hydrochlorid wurden in 7,0 ml Wasser gelöst, die L8sung mit 7,5 ml N Salzsäurelösung versetzt, dann wurden unter R«hren, in kleineren Portionen 0,67 g (0,00825 Mol) festes Kaliumcyanat zugegeben. Das. Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten weiter gerührt, dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen, ge,-trocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 1,26 g (81 % d. Th.) N-Carbamoyl-aminoxyessigsäureanilid erhalten; Fp 134-135°C.
  • Analyse: berechnet: C 51,6 %, H 5,3 %, N 20,1 %; gefunden : C 51,6 %, H 5,4 %, N 20,1 %.
  • Beispiel 32: N-Carbamoyl-aminoxyessigsäure-2-methoxyanilid.
  • 2,15 g (0,010 Mol) Aminoxyessigsäure-2-methoxyanilid-hydrochlorid wurden in 10 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 10 ml N Salzsäurelösung versetzt, dann wurden bei Zimmertemperatur, unter Rühren, in kleineren Portionen 0,89 g (0,011 Mol) festes Kaliumcyanat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 91 beschrlebenen Weise aufgearbeitet; es wurden 1,80 g (75 % d. Th.) N--Carbamoyl-aminoxyessigsäure-2-methoxyanilid erhalten; Fp 151-1520C.
  • Analyse: berechnet: a 50,2 %, H 5,5 %, N 17,5 %; gefunden : C 50,3 , H 5,6 %, N 17,4 %.
  • Beispiel 33: Aminoxyessigsäure-tert.-butylamid-hydrobromid.
  • 4,73 g (0,010 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pentachlorphenylester wurden in 25 ml abs. Dioxan gelöst, die Lösung mit 1,25 ml (0,012 Mol) tert.Butylamin versett und bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck, bei 500C verdampft-und der Rückstand in 30 ml Essigester gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit je 10 ml N-Salzsäurelösung, dann einmal mit 10 ml Wasser ausgeschüt telt, «ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und, verdampft. Der Rückstand wurde unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit mit 5,0 ml (3,5 Mol/Liter) Bromwasserstofflösung in Eisessig 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde das Gemisch mit 50 ml abs, Äther versetzt. Die ausge-, schiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol /Äther umkristallisiert. Es wurden 0,75 g (55 % d. Th.) Aminoxyessigsäure-tert.-butylamid-hydrobromid erhalten; F. 143-144°C; Rf = 0,18 (im System Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser 18:6:1,8:3,3).
  • Analyse: berechnet: 0 49,0 %, H 10,3 X, Br 19,1 %; gefunden: C 48,9 %, H 10,4 %, Br 19,1 %.
  • Beispiel 34: α-Aminoxy-#-aminocapronsäureanilid-dihydrobromid, 3,16 g (0,0054 Mol) α-N-tert.-Butyloxycarbonyl--aminoxy-#-N'-benzyloxycarbonyl-aminocapronsäure-dicyclo hexylammoniumsalz wurden in' 50 ml Äther suspendiert und viermal mit Je 20 ml 0,2 N Schwefelsäurelösung extrahiert.
  • Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, Es wurden 2,20 g öliger Rückstand erhalten, dieser wurde in 15,0 ml abs. Dioxan gelöst, die Lösung auf +5°C abgekühlt und mit 0,51 ml (0,0054 Mol) Anilin und 1,12 g (0,0054 Mol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wurde bei zimmertemperatur 16 Stunden stehen gelassen. Der gefällte N,N'-Dicyclohexylharnstoff (1,10 g, 91 % d. Th.) wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50°C verdampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Essigester gelöst und die Lösung zweimal mit je 5 ml N Salzsäurelösung einmal mit 5 ml Wasser, dann zweimal mit Je 5 ml molarer Natriumbicarbonatlösung und zuletzt wieder mit 5 ml Wasser gewaschen, uber wasserireiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der RUckstand wurde in heissem Chloroform gelöst, die Lösung mit dem gleichen Volumen von n--Hexan versetzt und abkühlen gelassen. Die auegeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrieren getrennt und getrocknet. Es wurden 1,54 g (61 % d. Th.) α-Aminoxy-#-ami nocapronsäureanilid erhalten; Fp 64-65°C; [α]D28 = +66° (c « 1, Äthanol); Rf = 0,78.
  • 1,0 g (0,0021 Mol) des obigen Produktes wurde mit 10,0 ml 3,5 Mol/Liter Bromwasserstofflösung in Eisessig bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt, dann wurde das Gemisch mit 100 ml abs. Äther versetzt, das ausgeschiedene hygroskopische rohe Produkt wurde abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Es wurden auf diese Weise 0,62 g (74 % d. Th.) α-Aminoxy-#-aminocapronsäureanilid--dihydrobromid erhalten; Fp 130°C (Zers.); [α]D28 = +31° (c = 1, Äthanol).
  • Analyse: berechnet: C 36,1 %, H 5,3 %, Br 40,1 %; gefunden: C 36,1 %, H 5,4 %, Br 40,2 %.

Claims (9)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    α-Aminoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin X Wasserstoff oder einen Acylrest, R Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Aroylgruppe und Z eine gegebenenfalls substituierte, 1 bis 15 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl- oder Arylgruppe oder eine heterocycxlische Gruppe bedeuten, und die mit(therapeuttsch anwenddaren)Säuren gebildeten Additionssalze dieser Verbindungen.
  2. 2. Aminoxyessigsäureanilid
  3. 3. Aminoxyessigsäure-4-methoxyanilid
  4. 4. Aminoxyessigsäure-2,6-dimethylanilid
  5. 5. Verfahren zur Herstellung α-Aminoxycarbonsäure-Derivatei der allgemeinen Formel 1 worin 1 Wasserstoff oder einen Acylrest, R Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe und Z einen substituierte oder unsubstituierte, 1 bis 15 Kohlenstoffatoie enthaltende Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, eine substituier-te oder unsubstituierte Aralkyl- oder Arylgruppe oder eine heterocycllsche Gruppe bedeuten, und von deren lit therapeutisch anwendbaren Säuren gebildeten Additionssalzen und von den optisch aktiven Isomeren der ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden solchen Verbindungen, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass man α-Aminocarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel II worin A einen Acylrest, oder, wenn X im herzustellenden Reaktionsprodukt ein Wasserstoffatom vertritt. eine zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe geeignete Schutzgruppe, z.B. eine Benzyloxycarbonyl- oder tert.Butylox,ycarbonylgruppe, B eine Hydroxylgruppe oder eine zur Aktivierung der Carboxylgruppe geeignete Gruppe, vorteilhaft eine Pentachlorphenoxygruppe, ein Halogenatom oder eine N3-Grup?e bedeuten und R die obige Bedeutung hat, mit. Ami-.
    nen der allgemeinen Formel III H2N - Z (III) worin Z die obige Bedeutung hat, umsetzt und geg.ebenenfalls von dem erhaltenen Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel IV worin A, R und Z die obigen Bedeutungen haben, die zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe eingeführte Schutzgruppe A in an sich bekannter Weise abspaltet, und gewünsch-'tenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz aber führt und/oder gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung N-acyliert und/oder die in racemiscger Form erhalten Verbindung der' allgemeinen Formel 1 in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Isomeren zerlegt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t, dass man zur Aktivierung der Warhoxylgruppe der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II Dicycxlohexyl -carbodiimid verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t, dass rnn den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II in der Form von,Pentachlorphenylester verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t, dass man Ausga.ngsstoffe der Formel II, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, in optisch aktiver Form verwendet.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g ek e n n z e i c h n e t, dass man Anilin oder ein ctm Ring substituiertes Anilin als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III verwendet.
    10, Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Aminoxyessigsäureanilid-hydrochlorid, dadurch g e - -k e n n z e i c h n e t, dass man N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pentachlorphenylester mi Allin umsetzt und das erhaltene Anilid mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt.
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