DE2215408A1 - Verfahren zur Herstellung von Diketopiperazihdihydroxamaten - Google Patents

Description

" Verfahren zur Herstellung von Diketopiperazindihydroxaraaten "

Priorität: 30.März 1971, Japan, Nr. 18 373/71

9.April 1971, Japan, Nr. 21 781/71

20.Hai-1971, Japan, Nr. 33 620/7.1

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclodi-N - acyl -N -hydroxy-L-ornithyl, d.h. Diketopiperazindihydroxamaten und neuen Zwischenprodukten zur Herstellung der Diketopiperazindil^droxamate, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zv/ischenprodukte. · .

Die erfindungsjemcß herstellbaren Diketcpiperazindihydroxamate haben die all genie ine Formel VIII

(VIII)

in der Fi einen men bedeutet.

Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenatoffato-

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©R1QINAL !NS?EGTED

Die Herstellung von Verbindungen dienes Typ3 ist bisher in der Literatur nicht beschrieben. Es wurde festgestellt, daß diese Verbindungsklasse nur in der Natur vorkommt. Beispielsweise ist Rhodotorulsäure, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt v/erden kann (R == Methyl) von CL. Atkin et al., »Biochemistry¹¹, Bd. 7» Nr. 10 (1968), S. 3734 beschrieben. Diese- Säure wurde aus der Gärmaische einer roten Hefe isoliert, die als Rhodotorüla pilimanae identifiziert wurde. Der Rhodotorulsäure kommt die Struktur des Cyclo-di-N -acetyl-N -hydroxy-L-ornithyl zu. Es wurde auch in der Zeitschrift "Biochemistry", Bd. 7, Nr. "1.0 (1968), S. 3734 berichtet, daß Rhodotorulsäure eine biologische Aktivität zeigt, die vergleichbar ist dem Schizokinen im Lankford's Bacillussystem, und daß sie auch ein Wuchsfaktor bei der Prüfung unter Verwendung von Arthrobacter-Arten darstellt. Somit ist Rhodotorulsäure eine äußerst wertvolle Verbindung auf biologischem Gebiet,und eine erfolgreiche Synthese dieser Säure ist von technischer Bedeutung.

Die Erfindung betrifft auch bestimmte neue Peptide, die nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung·von Cyclo-di-N -acetyl-N -hydroxy-ornithy1 wertvoll sind, sondern ebenfalls biologische Aktivität zeigen. Peptide, die aus den Metaboliten von Mikroorganismen isoliert v/erden, enthalten häufig als Bestandteil '^»Hydroxyaniino-a-aminosäuren, und aus diesem Grunde kann man von den neuen Aminosäurederivaten der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel III erwarten., daß sie für die verschiedensten Zwecke wertvoll Bind, z.B. zur Herstellung der verschiedensten biologisch aktiven Verbindungen.

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Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstel-•lung von Diketopiperazinhydroxamaten zu schaffen. Eine weitere Aufgabe 'ist es, neue Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Diketopiperazinhydroxamate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:

f V

VCH₂-O_n ^. SO₂-//

\
(CH₂)₃

■ R'-N-CH-COOH H

•f. aus (I)

(D

H₂N-CH-COOR

(II)

Nl/

^"VcH₂O-N-SO₂ -(T VcH₇ CH₇,-//

(PH₂)

CH — CO -:— KH

CH — COOR

(III)

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{/ VcH₂O-N-CI^o -// (CH₂)₃

302-N-OCH₂-//

H₂N

- CH — CO WH

CH COOR (IV)

\V

Γ/

N ,0

%- CH₃ (V)

H-.

*Ν H

_χ 0-CH₂-(^_x

(VI)

RCO ₂-0

(VII)

RCO HO'

H -N

O ^' "K

COR
OH

(VIII)

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In diesen allgemeinen Formeln bedeutet R' eine nachstehend erläuterte Schutzgruppe und R ist ein /,lkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren,: nämlich N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin der Formel.I und die

N -Tosyl~N -benzyloxy-L^ornithinalkylester der allgemeinen Formel II können aus io-(N-Tosyl-N-benzyloxy)-ornithin hergestellt v/erden, das seinerseits durch Hydrolyse der in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 24 763/1970 beschriebenen a-Acylamino-ü>(0,N~disubstituierten hydroxy)-alkylmalöhsäureester erhältlich ist. Die Ausgangsverbindung der Formel I kann also dadurch hergestellt werden, daß man zunächst das N -Tosyl-N -benzyloxy~DL-ornithin in seine optisch aktiven Antipoden spaltet und die erhaltene L-Aminosäure an der a-Aminogruppe mit einer Schutzgruppe versieht. Der Ausdruck "Schutzgruppe" bedeutet eine der üblichen Schutzgruppen für Aminogruppen, wie sie bei der Peptidsynthese verwendet werden, z.B. eine Carbobenzoxygruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe oder eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, Eine weitere Aus- · gangsverbindung der allgemeinen Formel II (die niederen Alkylester) können aus der vorgenannten L-Aminosäure durch übliche Veresterung hergestellt werden, z.B. durch Suspendieren der L-Aminosäure in dem entsprechenden Alkohol und Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die erhaltene Suspension.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung de?~ Formel I und II kann durch Kupplung der Verbindungen in annähernd molarem Äquivalentverhältnis nach der Säureanhydridmethode oder der Isoxazolinmethode in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran

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oder Nitromethan, bei Temperaturen von -5 bis 10⁰C durchgeführt v/erden. Es werden die L-Hydroxyornithindipeptidderivate der allgemeinen Formel III erhalten. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann nach üblichen Methoden erfolgen, z.B. durch Behandlung mit Essigsäure in.Gegenwart eines Halogenv/asserstoffs und unter Rühren.. Als Essigsäure wird vorzugsweise Eisessig oder ein Essigsäureester verwendet. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann bei Raumtemperatur, d.h. bei Temperaturen von etwa 15 bis 25°C durchgeführt werden. Unter diesen. Bedingungen kann der entsprechende Dipeptidester der allgembiiiöü Formel IV in Form seines Hydrohalogenids in hoher Reinheit und Ausbeute erhalten werden. Die vorstehend beschriebene Kupplungsreaktion und die Abspaltung der Schutzgruppe kann auch auf die entsprechende D-Form übertragen werden, wobei dann die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV in der D-Form anfällt.

Die Cyclisation der erhaltenen Dipeptidester der allgemeinen Formel IV kann in einem entsprechenden Alkohol unter Verwendung von Ammoniakgas durchgeführt werden. Es wird das Cyclo-di-N - ■ tosyl-N -benzyloxy-ornithyl der Formel V erhalten. Beispielsweise kann die Cyclisation so durchgeführt werden, daß man den Dipeptidester in Form seines Hydrohalogenids in Methanol einträgt, das vorher mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt wurde. Danach wird das Gemisch mehrere Tage bei Temperaturen von etwa' O⁰C bis Raumtemperatur stehengelassen.

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Aus der erhaltenen Verbindung der Formel V werden danach die Tosylgruppen abgespalten. Es wird eine neue Verbindung der Formel VI erhalten, Cyclo-di-N -benzyloxy-ornithyl. Die* Abspaltung der Tosylgruppen kann durch Behandlung der Verbindung der Formel V in einem speziellen LÖsungsmittelsystem erreicht werden. Dieses Lösungsmittelsystem besteht aus Bromwasserstoff, Essigsäure und Phenol in solchem Mengenverhältnis, daß der Bromwasserstoff in der Essigsäure 30 bis 40 Gewichtsprozent beträgt. Vorzugsweise beträgt die Bromwasserstoffkonzentration etwa 36 Gewichtsprozent. Phenol wird in einer Menge von 0*1 bis 0,3 Gewichtsteilen je 1 Gewichtsteil Essigsäure' verwendet. Zur Abspaltung der Tosylgruppen wird die Verbindung der Formel V in das vorgenannte Lösungsmittelsystem aus Bromwasserstoff, Essigsäure und Phenol eingetragen, das Gemisch wird bei etwa Raumtemperatur, im allgemeinen im Bereich von etwa 18 bis 25⁰C, mindestens 30 Stunden und im allgemeinen 30 bis 60 Stunden gerührt. Bei niedrigeren Temperaturen verläuft die Reaktion nicht glatt, während bei höheren Temperaturen die Tosylgruppen- freie Verbindung der Formel VI zur Zersetzung neigt. Allzulanges Rühren hat auch eine Zersetzung der Verbindung der Formel VI zur Folge. Nach beendeter Umsetzung wird die Verbindung der Formel VI in kristalliner Form aus dem Reaktions gernisch nach üblichen Methoden abgetrennt. Die Abspaltung der Tosylgruppen kann auch auf die Verbindung der Formel V in ent-, weder der D-, L- oder DL-Form übertragen werden, wobei die entsprechenden optischen Isomeren von Cyclo-di-N -benzyloxyornithyl der Formel VI erhalten werden.

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Die erhaltene Verbindung der Formel VI kann hierauf mit einem ' Säureanhydrid einer niederen aliphatischen Carbonsäure in einem basischen Lösungsmittel zum entsprechenden Cyclo-di-N ^- acyl ~ N -benzyloxy-ornithyl der allgemeinen Formel VII acyliert werden. Die Acylierung erfolgt nach üblichen Methoden. Beispiele für basische Lösungsmittel sind Chinolin und Pyridin. Auch die Acylierung kann auf die Verbindung der Formel VI in der D-,- L- oder DL-Form angewandt werden. Es werden dann die entsprechenden optischen Isomeren des Acylierungsproduktes der allgemeinen Formel VII erhalten.

Die letzte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Abspaltung der Benzylgruppen aus der Verbindung der allgemeinen Foumel VII. Diese Entbenzylierung kann durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladiumauf-Kohlenstoff, bei Normaltemperatür und Normaldruck durchgeführt werden. Die eingesetzte Menge des Katalysators ist nicht kritisch. Es können katalytisch^ Mengen verwendet werden. Die Entbenzylierung ist gewöhnlich innerhalb etwa 10 bis 20 Stunden bei Normaltenrperatur beendet. Das Endprodukt der allgemeinen Formel VIII, d. h. das Diketopiperazindihydroxamat, kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert und z.B. durch Umkristallisotion gereinigt werden. Auch zur Entbenzylierung kann die Verbindung der allgemeinen Formel VII entweder in der D--, L- oder DL-Form eingesetzt werden. Es werden die entsprechenden optischen Isomeren der Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1 . N^g-Benzyloxycarbonyl-N -tosyl-N^

tosyl-N -benzyloxy~L-ornithin-methylester . ■ . ' ■ . 1,26 ml Chlorameisensäureisobutylester werden zu einer gekühlten Lösung von 1,31 ml Triethylamin und 4,90 g N^a-Benzyloxycarbonyl-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin in 45 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -10 bis. -15°C gegeben. Nach 20 Minuten wird die erhaltene Lösung zu einer Lösung von 4,24 g N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyn-methylester-hydrochlorid und 1,31 ml Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird hierauf 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und.anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit· . Wasser versetzt und das Produkt abfiltriert. Das erhaltene Produkt wird in 50 ml Äthyläcetat gelöst, die Lösung nacheinander mit 1 η Salzsäure, Wasser, 0,5 molarer wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält das angegebene Produkt, das durch sein NMR- und IR-Spektrum identifiziert wird. Ausbeute 8,4 g (98 Prozent der· Theorie).

C H. N

C₄₇H₅₄N₄O₁₁S₂; ber.: 61,70; 5_r9O; 6,13;

gef.: 61,59; 6,12; 6,25.

(ß) N -Tosyl-N'-benzyloxy-L-ornithyl-N-benzylpxy-Ly^ornithinmethylestcr-hydrpbromid

8,2 ml einer 36prozentigen Bromv/asserstoff-Essigsäurelösung v/erden zu einer Lösung von 8,3 g. der in Beispiel 1 (A) erhaltenen Verbindung in 6,5 ml Essigsäure gegeben. Nach 90minüti-

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gem Stehen wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der ölige Rückstand mit Äther digeriert und wiederholt mit Äther durch Dekantieren gewaschen. Die erhaltene ölige Substanz ist das angegebene Produkt, was sich durch die Dünn.·- schichtchromatographie zeigt. Ausbeute 6,3 g (79 Prozent der Theorie). ·

. - Bei.spiel 2 (A) N^a-tert.-Butylpxycarbonyl-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithyl-'

N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin-methylester 3,82 ml Triäthylamin we.rd-en.zu einer Suspension von 12,26 g

CC*

N^a-tert.-Butyloxycarbonyl-N -tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin und 6,31g N-Äthyl-5-pheriylisoxazölium-3^!-sulfonat in 80 ml Nitromethan bei 0⁰C in einen Glaskolben gegeben, der verschlossen wird. Das Gemisch wird 2 Stunden in einem Eisbad gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Dann wird die Lösung mit 11,30 g N -Tosyl-N -benzyloxy-L-ornithin-methylester-hydrochlo-· rid und 3,82 ml Triäthylamin bei O⁰C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Cc und anschließend 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt mit Wasser, dreimal mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und schließlich nochmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Petroläther digeriert. Das erhaltene Produkt wird in Äthylacetat gelöst und mit Petroläther versetzt. Hierbei fällt das gereinigte Produkt aus, das durch sein NMR- und IR-Spektrum identifiziert wird. F. 63 bis 69°C; /α/ρ '⁸ =

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+ 1,1°(c - 1 in Äthylacetat).

(^B) N -Tosyl-N -benzvloxy-L-ornithyl-N -t^

80 ml 3 η Salzsäure in Äthylacetat werden zu einer Lösung von 18,76 g der in Beispiel 2 (A) erhaltenen Verbindung gegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird, mit Äther digeriert und zur Kristalli sation gebracht. Die Kristalle sind das angegebene Produkt, das durch sein KI¹UR- und IR-Spektrum identifiziert wird. Ausbeute 16,10 g (92,5 Prozent der Theorie). F. 100 bis 105°C; /äyjp =+12,10°(c = 1 in Methanol).

Beispiel 3 (A) N^a-tert.-Butyloxycarbonyl-N^-tosyl-N -benzyloxy-D-ornithyl-N -to syl-N - ben^yI oxy-D~qrni thin-mβ thy1es ter

Beispiel 2 (A) wird unter den gleichen Bedingungen wiederholt, jedoch wird N^a-tert.-Butyloxycarbonyl-N -tosyl-N -benzyloxy-D-ornithin bzw. N—Tosyl-N -benzyloxy-D-ornithin-methylesterhydrochlorid verv/endet. Man erhält dac; angegebene Produkt vom F. 63 bis 68°C. Ausbeute 90,3 Prozent der Theorie. /cx/S⁴'³ =

O,

- 1,4 (c = 1 in Äthylacetat).
I^ί

(^B) ^N -Tosyl-I^ί -bcnzyloxy-D-ornithyl-N^u-tosyl-N ~herizvloxv--D-

Beispiel 2 (B) wird-unter den gleichen Bedingungen wiederholt, jedoch wird N^a-tert. -Butyloxycarbonyl~N^ü-tosyl-^:N -berizyloxy-D-ornithyl-N -tosyl-N -benzyloxy-D-ornithin-methyleiter einge- " setzt. Man erhält das angegebene Produkt vom F. 102 bis* 107°C.^:

20 9845/1213 ■·.■■.." -i.

Ausbeute 82,8 Prozent der Theorie. /Ä/j/ - -11,4°(c = 1 in Methanol).

Beispiel 4

(^A) Cyclo-di-N -tos'yl-N -ijenzyloxy-L-ornithyl

3,95 g des gemäß Beispiel 1 (B) hergestellten N -Tocyl-N^&- benzyloxy-L-ornithyl-N -tosyl-W -benzyloxy-L-ornithin-methylester-hydrochlorids v/erden bei O⁰C in 50 ml mit wasserfreiem Ammoniak gesättigtem Methanol gegeben. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur in einem Glaskolben stehengelassen. Die sich beim Stehen bildenden Kristalle (1,1 g) werden abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird mit Wasser versetzt und filtriert. Die Kristalle v/erden aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das angegebene Produkt in einer Ausbeute von 54 Prozent der Theorie. F. 176 bis 177°C; /ä/^⁵'⁵ = -31,5° (in Dimethylformamid).

(B) Cyclo-di-N -benzyl oxy-I.-ornithyl-dihydrobromid

1,88 g der in Beispiel 4 (A) erhaltenen Verbindung werden zu einer Lösung von 5 g Phenol in 20 ml 36prozentiger Bromwasserstoff lösung in Essigsäure bei Raumtemporatür gegeben. Nach 50stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch bei ein«r Temperatur von 30 C unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle v/erden abfiltriert und nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen. Man erhält das angegebene Produkt. ■ Das analysenreine Produkt schmilzt bei 183 bis 18G°C. Das Produkt wird durch sein KMR- und IR-Spektrum identifiziert.

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Es hat folgende Formel:

Beispiel 5

Cyclo-di-N -benzylOxy-D-ornithyl-dihydrobromid Gemäß Beispiel 4 (B), jedoch unter Verwendung von Cyclo-di-N -tosyl-N -benzyloxy-D-ornithyl, erhält man das angegebene Produkt vom F. 183 bis 185°C (Zersetzung). Ausbeute 33,4 Prozent der Theorie.

Beispiel 6

(A) Cyclo-di-N -acetyl-N -benzyloxy-L-ornithyl 0,78 g gemäß Beispiel 4 (B) hergestelltes Cyclo-di-N -benzyloxy-L-ornithyl v/erden mit 6,5 ml Pyridin und 6,5 ml Essigsäureanhydrid vermischt. Das erhaltene Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch eingedampft. Diese Behandlung wird zweiiral wiederholt, um geringe Mengen an restlichem Essigsäureanhydrid zu veraeifen. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Äthylacetat aufgenommen und die Lösung wiederholt mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter ■ vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Äthanol und- Äther wird das angegebene Produkt vom F. 97 bis 99°C erhalten. Ausbeute 68 Prozent der Theorie, /q/jp - -I6,4°(c = 1 in Äthanol).

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Cvclo-di-N⁶-acetyl-N^-bydroxy-L-ornithyl·

0,46 g Cyclo-di-N^acetyl-N -benzyloxy-L-ornithyl in 40 ml Äthanol werden in Gegenwart von 0,75 g 5prozentigern Palladiumauf -Kohlenstoff bei Raumtemperatur hj'driert. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Nach-Umkristallisation des kristallinen Rückstands aus siedendem Wasser werden 0,2 g (66 Prozent der Theorie) des angegebenen Produkts vom F.. 217 bis 218,5°C (Zersetzung) erhalten. /öTJp = -28,5°(c = i in Wasser). Das erhaltene Produkt ergibt eine positive Eisen(lI^)-;Chlprid-Reaktion (race Purpurfarbe)_y und es wird "auf Grund seines NMR- und IR-Spektrums, das nachstehend in Tabelle I angegeben ist als das angegebene Produkt (Rhodotorulsäure) identifiziert.

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Taftelle I '

MIR- _; und IR"_Sepelitrum des Produkts

NMR . Wasser- .

stoffatome

(Fv-CCOOH) 7,9 .8 . Äthylenseitenkette

7,5 . 6 Acetylmethylgruppe

'6,0 . 4 Methylenseitenkette

benachbart zum Stickstoff

5.5 2 α-Kohlenstoffatom im Ring

1.6 2 Amidgruppe im Ring

(cm~¹) 3180 . 1400

3085 1200

2860 1150

1690 (Amid I) ' 960"

1560 (Hydroxamsäure Carbony!gruppe) 821

1480 ■ . 792

1460 · 769

1445

B- ei -spiel 7

CyClO-CJi-H -acety].-^ -hydroxy-D-ornithyl

Gemäß Beispiel 6 (B) jedoch unter Verwendung von Cyclo-di~N acetyl-N -benzyloxy-D-ornithyl, erhält man das angegebene Produkt vom F. 216 bis 218,^⁰C. Ausbeute ?G₅8 Prozent der Theorie. j = +28,0 (o = 0,6 in V/asser).

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Claims (12)

1. Patentansprüche

   Λ/. Verfahren zur Herstellung von Diketopiperazindihydroxamjiten der allgemeinen Formel VIII

   (VIII)

   in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein

   C er

   Cyclo-di-N -acyl-N -benzi'loxy-ornithyl der allgemeinen Formel

   RCO

   (VXD

   cor

   katalytisch hydriert.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Cyclo-di-N -acyl-N -hydroxy ornithyl der allgemeinen Formel VIII

   (VIII)

   in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclo-di-N -benzyloxy-ornithyl der Formel VI

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   in einem basischen Lösungsmittel acyliert und das erhaltene Cyclo-di-N -acyl-N -benzyloxy-ornithyl katalytisch reduziert.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von Cyclo-dl-N -acyl-N -hydroxy ornithyl der allgemeinen Formel VIII

   HO. H

   RCO-^

   OH

   in der R einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclo-di-N -tosyl-N -benzyl-

   oxy-ornithyl der Formel V

   KvO .0-(

   Ix ß^x * ^{w (v)}

   in einem Lösungsmittelsystem aus Bromwasserstoff, Essigsäure und Phenol behandelt, das erhaltene Cyclo-di-N -benzyloxyornithyl· der Formel VI

   __ II

   mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ihrem reaktionsfähigen Derivat in einem basischen Lösungsmittel acyliert und das erhaltene Cyclo-di-N -acyl-N benzyloxy-ornithyl katalytisch reduziert.

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   C C
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Cyclo-di-N -acj^l-N -hydroxyörnithyl der allgemeinen Formel VIII

   HO ^ J

   Rco ' _n Jv_w I ^ μ ;.:"^C0R . (viii)

   in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N -Tosyl-N -benzyloxyornithin der allgemeinen Formel I

   r % -CH₂O-W-SO₂- (/ V~^GH3 '

   R'-N-SH-COOH - H .

   ' f\ fs

   in der R¹ eine Schutzgruppe bedeutet, mit einem N -Tosyl-N benzyloxy-ornithin-alkylester der allgemeinen Formel II

   (f VcHo-O-N-SOo-Λ V-CH-, X=/ ^ I * X=/ ⁵

   )₃ (II)

   H₂N-CH-COOR

   in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, iimsetzt, das erhaltene L-Hydroxyornithindipeptid der allgemeinen Formel III

   V -)-CH₉O-K-SO₉-f VcII₇ CII₇-(V ^-SOoNOCHp \—J \ ^s=^^/ ** ^J \-~-/

   ₂₅

   R' HN CH CO NH CII COOR

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   - ¹9 - - ' 221540a

   in der R^!-und R die vorstehende Bedeutung haben, von der Schutzgruppe (R') befreit, den erhaltenen Dipeptidester durch Umsetzen mit Ammoniak in einem Alkohol zum. Cyclo-di-N -tosyl-N -benzyloxy-ornithyl der Formel V

   cyclisiert und diese Verbindung in einem Lösungsmittelsystem aus Bromwasserstoff, Essigsäure und Phenol behandelt und das erhaltene Cyclo-di-N -benzyloxy-ornithyl der Formel VI'

   mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ihrem reaktionsfähigen Derivat in einem basischen Lösungsmittel acyliert und das erhaltene Cyclo-di-N -acyl-N benzyloxy-ornithyl katalytisch reduziert.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Reduktion in Gegenwart eines- Katalysators bei Norrnaltemperatur und Normaldruck, durchführt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß

   man als Katalysator Palladium auf einem inerten Träger verwendet.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit dem- Säureanhydrid der aliphatischen Carbonsäure in einem basischen Lösungsmittel durchführt. *

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8. 8. Verfahren nach .Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß wan als basisches Lösungsmittel Chinolin oder Fyridin verwendet.
9. 9· Verfahren nach .Anspruch 3 und A, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mil; dem Lösimgsmittelsyste;n aus Bromwasserstoff. Essigsäure und Phenol v.'ährend eines Zeitraumes von mindestens 30 Stunde]) bei Temperaturen von 18 bis 25°C durchführt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch Λ, dadurch gekennzeichnet; daß man die Umsetzung zv/isehen dem N°-Tosyl-H -benzyloxy-oriiitbin und N -ToRyl-N^-benzy.LOX.y-ornithin-alkylester bei Temperaturen von -5 bis 10⁰C durchführt.
11. 11. Cyclo-di-N⁰- tosyl-N -benzyloxy-ornithyl der Formel

    CH- -f' \\-^rY)

    "N ^x ""-ι" ' γ'" , Ο-ΰίίρ-Γ^ ^.

    H ^X
12. 12. L-Hydroxyornithin-dipeptiddcrivate der allgemeinen Formel

    ^v-CHoO-jI-.'jO^ -■;·/ \N-CJ

    co — im — cn — cooH

    in. der R¹ eine .Snlratzgruppfj und R einen Alkylrest mit 1 bis A Kohlenctofiatoii'jen bedeutet.

    2Q9845/1 21 3