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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1, 2, 3, 4-Tetrahydronaphthyl-2-amins und deren Salzen
Es ist bekannt, dass das 1, 2, 3, 4-Tetrahydronaphthylamin und einige Derivate dieser Verbindung eine physiologische Wirksamkeit zeigen. Bovet und Mitarbeiter (Rend. Ist. Sup. San. Roma, 1952) haben
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Verbindungen, wie z. B. das N-Methyl-N-tetrahydronaphthyl-N'-äthyl-ss-alaninamid erhebliche oxytocische und sympatholytische Wirkungen zeigen.
Es wurde nun gefunden, dass die mit (x-Aminosäuren, vorzugsweise mit optisch aktiven oc-Aminosäuren bzw. mit aus solchen Aminosäuren aufgebauten Peptiden acylierten Derivate des 1, 2, 3, 4-Tetrahydro- naphthylamins, welche der allgemeinen Formel I entsprechen
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worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Ri, R2 und Rg für gleiche oder verschiedene Substituenten, u. zw.
für Wasserstoffatome oder für gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl- gruppen oder heterocyclische Reste stehen, wobei, falls Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 oder Rg ebenfalls ein Wasserstoffatom sein muss, wobei ferner zwei beliebige von den Substituenten Ri, R , R zusammen
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mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring bilden können, Ru oder R3 ferner auch den Acylrest einer weiteren, vorzugsweise optisch aktiven Aminosäure bzw. eines Peptids bedeuten kann, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, u. zw. in erster Linie das zentrale Nervensystem erregende bzw. hemmende, sowie das sympathische Nervensystem hemmende Wirkungen aufweisen. Die pharmakologischen Eigenschaften der obigen Verbindungen sind also völlig verschieden von denjenigen der von Bovet hergestellten Verbindungen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können im Sinne der vorliegenden Erfindung derart hergestellt werden, dass man das Tetrahydronaphthylamin mit einem zur Einführung des Aminosäureacylrestes in eine Aminogruppe geeigneten Derivat der gewünschten Aminosäure umsetzt, wobei die von der gewünschten Reaktion auszuschliessenden Aminogruppen des reagierenden Aminosäurebzw. Peptidderivate vorübergehend durch die allgemein üblichen peptidchemischen Methoden geschützt werden.
Dieses Verfahren kann im Sinne der vorliegenden Erfindung auf verschiedene Weisen durchgeführt werden : a) Das Tetrahydronaphthylamin wird mit einem am Stickstoffatom vorübergehend geschützten Aminosäurehalogenid im Sinne der nachstehenden Reaktionsformel umgesetzt :
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worin X irgendeine übliche, nachher entfembare schützende Gruppe bedeutet. b) Das Tetrahydronaphthylamin wird mit einem, am Stickstoffatom vorübergehend geschützten, gegebenenfalls aktivierten Aminosäureester der nachstehenden Formel
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worin R'einen Alkylrest bzw. einen durch eine elektronenanziehende Gruppe aktivierten Alkyl-oder Arylrest bedeutet, in Reaktion gebracht. c) Das Tetrahydronaphthylamin wird mit einem nach der Methode vonBoissonas oder Vaughan hergestellten gemischten Anhydrid der nachstehenden Formel
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umgesetzt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen das Tetrahydronaphthylamin an den Acylrest eines Dipeptids oder Polypeptids gebunden ist, können solche Derivate der unter a), b) und c) erwähnten Verbindungen verwendet werden, in welchen an der Stelle von X weitere Aminosäurebzw. Peptidreste stehen ; die von der gewünschten Reaktion auszuschliessenden Amino- oder sonstigen Gruppen müssen selbstverständlich auch in diesem Falle nach den üblichen Methoden, z. B. durch die einstweilige Einführung von Carbobenzoxy- oder andern geeigneten Gruppen, geschützt werden.
Die Synthese der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auch durch andere, in der Peptidchemie bekannte Methoden, z. B. nach dem bekannten Dicyclohexylcarbodiimid-Verfahren, erfolgen. Man kann auch derart vorgehen, dass man die Aminosäure-Seitenkette der hergestellten Verbindung
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der allgemeinen Formel I mit Anwendung von in der Peptidchemie üblichen Methoden zu einer Dipeptidoder Polypeptid-Seitenkette weiter aufbaut.
Die verschiedenen praktischen Ausführungsweisen des erfindungsgemässen Verfahrens werden durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht ; es ist aber zu bemerken, dass in diesen Beispielen nur einige charakteristische Fälle der Anwendung der obenerwähnten Methoden angegeben sind, so dass die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1 : 2, 23 g (0, 01 M) N-Carbobenzoxy-L-(+)-alanin (Fp. 84-85 C) werden in 25 ml ab-
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Camin bei-20 C tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei -100 C, dann 20 min bei 0 C und 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung in der angegebenen Reihenfolge mit 30 ml Wasser, zweimal mit je 10 ml 5%iger wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, zweimal mit je 10 ml 2n-Salzsäure und zuletzt wieder mit 30 ml Wasser gewaschen ; dann wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus wässerigem Äthanol oder Dioxan umkristallisiert.
Es werden auf diese Weise 2,80 g N-Cbo-L-(+)-alanyl-tetrahydronaphthylamin
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; Cbo =Summenformel : C H24N203 (M : 352, 42) ; Analyse : berechnet : C 71, 6% ; H 6, 8% ; N 7, 9% ;
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:2, 0 g (5, 7 mM) N-Cbo-L- (+)-alanyl-tetrahydronaphthylamin werden in 5 ml 30%iger EisessigBromwasserstoffsäure-Lösung bei Zimmertemperatur unter mehrmaligem Umschütteln gelöst, dann mit 50 ml absolutem Äther versetzt. Das ausgeschiedene Hydrobromid wird mit absolutem Äther gewaschen, dann aus Alkohol/Äther umkristallisiert. Es werden 1, 36 g L- (+)-Alanyl-tetrahydronaphthylamin-hydrobromid (80% der Theorie) erhalten, Fp. 183 C.
Summenformel : CigH N2OBr (M : 299, 2) ;
Analyse : berechnet : C 52, 2% ; H 6, 4% ; N 9, 3% ; Br 26, 7% ; gefunden : C 52, 1% ; H 6, 6% ; N 9, 2% ; Br 26, 8%.
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Triäthylamin werden in 20 ml absolutem Dioxan gelöst. Die Lösung wird bei-10 C unter ständigem Rühren tropfenweise mit 1, 47 g (0, 01 M) absolutem Tetrahydronaphthylamin versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann wird das Triäthylamin-hydrochlorid und das Lösungsmittel durch Ausschütteln mit Wasser entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml heissem Äthylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit je 10 ml Wasser ausgeschüttelt.
Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Es werden 3, 30 g N-Phthalylglycyl-tetrahydronaphthylamin (99% der Theorie) erhalten ; Fp. 228 C.
3, 30 g (0, 01 M) N-Phthalyl-glycyl-tetrahydronaphthylamin werden in 30 ml absolutem Äthanol suspendiert und mit 10 ml 1 molarer alkoholischer Hydrazinhydratlösung versetzt ; dann wird das Gemisch
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wird mit 25 ml 2n-Bromwasserstoffsäure versetzt und 10 min lang auf 50 C erwärmt, dann langsam auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das Phthalylhydrazid wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Alkohol/Äther kristallisiert. Es werden 2, 54 g Glycyltetrahydronaphthylamin-hydrobromid (89% der Theorie) erhalten ; Fp. 225 C.
Summenformel : C12H17N2OBr (M: 283,2);
Analyse : berechnet : C 50, 7% ; H 6, 0% ; N 9, 8% ; Br 28, 0% ; gefunden : C 50, 7% ; H 6, 1% ; N 9, 7% ; Br 28, 2%.
Beispiel 3 : 1, 47 g (0, 01 M) Tetrahydronaphthylamin werden in 20 ml absolutem Äthanol gelöst, dann mit 4, 2 g (0, 01 M) N-Cbo-L-Phenylalanin-p-nitrophenylester (Fp. 126, 5 C) versetzt und l h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die erhaltene kristalline Masse wird in 50 m1 Athylacetat gelöst, dann mit 2#10 ml Wasser, 2x20 ml 2n-Salzsäure und dann mehrmals mit je 30 ml n-NH4OH- Lösung gewaschen bis die charakteristische gelbe Farbe des p-Nitrophenols aus der wässerigen Phase verschwindet. Dann wird die organische Phase mit Wasser bis zu neutraler Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Äthylacetat im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert.
Es werden 4, 07 g N-Cbo-L-Phenylalanyl-tetrahydronaphthylamin (95% der
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;Analyse : berechnet : C 75, 7% ; H 6, 6% ; N 6, 5% ; gefunden : C 75,6%; H 6,7%; N 6,5%
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:Summenformel : C19H23ON2Br (M: 375,3).
Analyse : berechnet : C 60, 8 ; H 6, 2%; N 7, 5%, Br 21, 3%; gefunden : C 60,6%; H 6,3% N 7,7%; Br 21,7%.
Beispiel 4 : 2, 50 g (0, 01 M) N-Cbo-L-Prolin (Fp. 77 C) werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird bei-15 C mit 1, 1 g (0, 01 M) absolutem Triäthylamin, dann mit 1, 09 g (0, 01 M) Chlorkohlensäureäthylester tropfenweise unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 15 min weiter gerührt, dann wird das gebildete gemischte Anhydrid mit 1, 59 g (0, 1 M) N-Methyl-tetrahydronaphthylamin
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35Summenformel : C24H28N2O3 (M: 392,5);
Analyse : berechnet : C 73, 44% ; H 7, 19% ; N 7, 14% ; gefunden : C 73,34%; H 7, 16% ; N 7, 50%.
Nach der in üblicher Weise erfolgten Abspaltung der schützenden Gruppe wird L-Prolyl-N-Methyltetrahydronaphthylamin-hydrochlorid mit 90%iger Ausbeute erhalten ; Fp. 1750 C ;
Summenformel : C16H23N2OCl (M: 294,8).
Beispiel 5 : 3, 15 g (0, 01 M) N-p-Cl-Cbo-L-Glutamin (Fp. 114-116 C) werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 1, 47 g (0, 01 M) Tetrahydronaphthylamin versetzt, dann wird die Lösung auf 0 C abgekühlt und mit 2, 6 g (0, 01 M) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die homogene Lösung
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2 g ;1, 0 g (2, 3 mM) der obigen geschützten Verbindung werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 3 ml in Eisessig gelöster 30%iger Bromwasserstoffsäure behandelt. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Alkohol und Äther kristallisiert ; es werden 0, 70 g L-Glutaminyl-tetrahydronaphthylamin- hydrobromid (85% der Theorie) erhalten ; Fp. 192-194 C.
Summenformel : CigH2Ng02Br (M : 256, 3) ;
Analyse : berechnet : C 50, 6% ; H 6, 2% ; N 11, 8% ; Br 22, 5% ; gefunden : C 50, 8% ; H 6, 3% ; N 11,4%; Br 22, 5%.
Beispiel 6: 3,06 g (0,001 M) N-Cbo-L-prolyl-glycin werden in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird bei-20 C unter Rühren tropfenweise mit 1,01 g (0, 01 M) absolutem Tri- äthylamin, dann mit 1, 09 g (0, 01 M) Chlorkohlensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 15 min weitergrührt und dann wird das gebildete gemischte Anhydrid, ebenfalls unter Rühren bei-20 C mit 1, 47 g (0, 01 M) Tetrahydronaphthylamin tropfenweise versetzt. Im weiteren wird wie in Beispiel l beschrieben gearbeitet. Nach Umkristallisieren des gewonnenen rohen Produktes aus wässerigem Methanol werden 3, 0 g N-Cbo-L-Prolyl-glycyl-tetrahydronaphthylamin (69% der Theorie) erhalten ; Fp. 128 bis 130 C.
Summenformel : C25H29N3O4 (M: 435,5);
Analyse : berechnet : C 68,9%; H 6, 7% ; N 9,6%; gefunden : C 68,8%; H 6,8%; N 9, 7%.
Die schützende Gruppe wird wie im Beispiel 3 unter a) beschrieben abgespalten. Aus 1, 75 g (4 mM) geschützter Verbindung werden nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Alkohol und Äther 1, 30 g L-Propyl-glycyl-tetrahydronaphthylamin-hydrobromid (96, 5% der Theorie) erhalten ; Fp. 143 bis 146 C.
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Summenformel : C17H NCl (M : 337, 8) ;
Analyse : berechnet : C 60, 4% ; H 7, 2% ; N 12, 4% ; Cl 10, 5% ; gefunden : C 60, 2% ; H 7,2%; N 12, 2% ; Cl 10, 6%.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1, 2, 3, 4- Tetrahydronaphthyl-2-amins der allgemein n Fo mel
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worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Rl > R2, R3 für gleiche oder verschiedene Substituenten, u. zw. für Wasserstoffatome oder für gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppen oder heterocyclische Reste, stehen, wobei, falls R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 oder R3 ebenfalls ein Wasserstoffatom sein muss, wobei ferner zwei beliebige von den Substituenten Rl, RD und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring bilden können, R2 oder R3 ferner auch den Acylrest einer weiteren, vorzugsweise optisch aktiven, Aminosäure bzw.
eines Peptids bedeuten kann, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls N-monoalkyliertes 1, 2, 3, 4-Tetrahydronaphthyl-2-amin mit einer zur Einführung eines Aminosäureacyl- bzw. Peptidrestes in eine Aminogruppe geeigneten Verbindung, deren nötigenfalls von der Reaktion auszuschliessende Amino- bzw. sonstigen reaktionsfähigen Gruppen geschützt sind, kondensiert, im erhaltenen Kondensationsprodukt die schützenden Gruppen entfernt und gewünschtenfalls dadurch freiwerdende Aminogruppen im Sinne des Aufbaues einer Peptidkette bzw. der Verlängerung einer solchen aminoacyliert und/oder die erhaltenen Basen in Salze umwandelt.