DE2064061B2

DE2064061B2 -

Info

Publication number: DE2064061B2
Application number: DE2064061A
Authority: DE
Inventors: Lajos Dancsi; Gyoergy Dr. Fekete; Lajos Dr. Kisfaludy; Agnes Patthy Geb. Lukats; Istvan Szabo
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1969-12-29
Filing date: 1970-12-28
Publication date: 1973-10-18
Also published as: BE760793A; NO132393B; HU162469B; FI53815C; DE2064061C3; GB1329590A; FR2081405B1; CH561177A5; CA952113A; NL7018971A; IL35932A; JPS4928740B1; AT305242B; SE370230B; ES386847A1; FR2081405A1; IL35932A0; FI53815B; YU318770A; DE2064061A1

Description

in der X ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder

a-Aminoxypropionylgruppe, R ein Wasserstoff-

atom, eine Methyl- oder Benzylgruppe und Z eine

gegebenenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, 15

einer Hydroxyl-, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppe

mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder der Äthoxy-

carbonylgruppe oder mit 2 MethyJgruppen in

2,6-Stellung substituierte Phenylgruppe, eine ge- Gegenstand der Erfindung sind neue a-Aminoxy-

gebenenfalls mit einem Chloratom substituierte ao carbonsäurederivate der allgemeinen Formel

Benzylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten,

und ihre mit therapeutisch anwendbaren Säuren χ __ ^h O CH CONH Z

gebildeten Additionssalze. 1 /j.

2. Aminoxyessigsäureanilid und dessen Salze _R
gemäß Anspruch 1. 35

3. Aminoxyessigsäure-2-methoxyanilid und dessen Salze gemäß Anspruch 1. in der X ein Wasserstoff atom, eine Acetyl- oder

4. Aminoxyessigsäure-2,6-dimethylanilid und a-Aminoxypropionylgruppe, R ein Wasserstoffatom, dessen Salze gemäß Anspruch 1. eine Methyl- oder Benzylgruppe und Z eine ge-

5. Acetylaminoxyessigsäureanilid und dessen 30 gebenenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, einer Salze gemäß Anspruch 1. Hydroxyl-, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit

6. Verfahren zur Herstellung der α-Aminoxy- bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder der Äthoxycarbonylcarbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gruppe oder mit 2 Methylgruppen in 2,6-Stellung subgekennzeichnet, daß man in an sich bekannter stituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls mit einem Weise α-Aminoxycarbonsäurederivate der allge- 35 Chloratom substituierte Benzylgruppe oder eine meinen Formel II Pyridylgruppe bedeuten, und ihre mit therapeutisch

anwendbaren Säuren gebildeten Additionssalze.

Q __ £j_j £Q β Die Erfindung umfaßt weiter ein Verfahren zur

ι /j[x Herstellung der neuen «-Aminoxycarbonsäurederi-

' 40 vate.

Der älteste Vertreter der κ-Aminoxycarbonsäuren, die Aminoxyessigsäure, war schon am Ende des

worin A einen Acetylrest oder, wenn X im herzu- vorigen Jahrhunderts bekannt (A.Werner, Ber. 26, stellenden Reaktionsprodukt ein Wasserstoffatom [1893], S. 1567; Ber. 27 [1894], S. 3350). Die bakterio- oder eine «-Aminoxypropionylgruppe vertritt, 45 statische Wirkung dieser Verbindung wurde aber erst eine zum vorübergehenden Schutz der Amino- viel später erkannt (C. B. F a ν ο u r, J. Bakteriol. 55 gruppe geeignete Schutzgruppe, B eine Hydroxyl- [1948], S. 1). Später wurden auch andere Aminoxygruppe oder eine zur Aktivierung der Carboxyl- Derivate hergestellt (M c H a 1 e und Mitarb., J. Chem. gruppe geeignete Gruppe bedeuten und R die Soc, 1960, S. 225; P. Mamalis und Mitarb., J. obige Bedeutung hat, mit Aminen der allgemeinen 50 Chem. Soc. 1960, S. 229; E. Testa und Mitarb., Formel III HeIv. Chim. Acta 46 [1963], S. 766; P. Mamalis

und Mitarb., J. Med. Chem. 6 [1965], S. 684; V. M a r-

H₂N — Z (III) k ο ν a und Mitarb., Chim. Farm. Zh. 3 [1969], S. 13),

von welchen einige auch auf ihre bakteriostatische

worin Z die obige Bedeutung hat, umsetzt und 55 Wirkung geprüft wurden (vgl. S. A. P r i c e und Mitgegebenenfalls von dem erhaltenen Reaktions- arb., Brit. J. Pharm. 15 [1960], S. 243), es konnten produkt der allgemeinen Formel IV aber bisher keine gegen Mycobacterium tuberculosis

genügend wirksamen Verbindungen gefunden werden.

A NH Q Qw QQ Nn 2 ^^{s wur}de nun überraschenderweise gefunden, daß

ι 60 die in der Literatur bisher nicht beschriebenen ein-

' _v fachen «-Aminoxycarbonsäurederivale der allgemeinen

' ' Formel I sowie die mit therapeutisch anwendbaren

Säuren gebildeten Additionssalze, und die optisch

worin A, R und Z die obigen Bedeutungen haben, aktiven Isomeren der ein asymmetrisches Kohlenstoffdie zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe 65 atom enthaltenden Verbindungen dieser Art sein vorsingeführte Schutzgruppe A abspaltet und ge- teilhafte tuberkulostalische Wirkungen zeigen,
wünschtenfalls die erhaltene Verbindung der all- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Forme! I

gemeinen Formel 1 in ein therapeutisch anwend- enthalten an der Stelle von X meist ein Wnssersioff.

atom, sie können an dieser Stelle aber auch eine Nebenprodukte als auch die unreagierten Ausgangs-Acetyl- oder «-Aminoxypropionylgruppe aufweisen, stoffe durch Ausschütteln bzw. durch Behandeln mit welch letztere eine weitere zur Salzbildung geeignete geeigneten organischen Lösungsmitteln leicht entfernt Gruppe enthält. Falls diese Verbindungen an der werden können. Falls das erhaltene Zwischenproduk-Stelle von R ein Wasserstoffatom enthalten, handelt 5 der allgemeinen Formel IV eine abspaltbare Schutzes sich um Aminoxyessigsäureamidderivate, während gruppe enthält (wenn also Verbindungen hergestellt die Verbindungen, bei denen R von Wasserstoff ver- werden sollen, die Wasserstoff an der Stelle von X entschieden ist, Λ-Aminoxycarbonsäurederivate sind, ein halten), kann diese Schutzgruppe — je nach ihrer asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und so in Natur — durch Behandeln mit in Eisessig gelöster optisch aktiven Formen existieren können. Z wird io Bromwasserstoffsäure oder mit durch Chlorwasserstoff meist durch einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten Essigester abgespaltet werden,
aromatischen Rest verkörpert. Die Säureadditionssalze _der Verbindungen der all-

In der Literatur sind keine Hinweise auf die Her- gemeinen Formel I sind in Äther unlöslich und können stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb aus ihren z. B._ alkoholischen Lösungen zu finden; auch die zusammenfassende Mitteilung von 15 durch die Zugabe von Äther in kristalliner Form A. O. Ilvespää und A. Marxer, Chimia 18 gefällt werden.

(1964), S. 1 enthält diesbezüglich keine Angaben. Die an der Stelle von X ein Wasserstoffatom ent-

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I haltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß derart hergestellt, daß man können gewünschtenfalls nach an sich bekannten in an sich bekannter Weise a-Aminoxycarbonsäure- 20 Methoden N-acyliert und so in an der Stelle von X derivate der allgemeinen Formel II die gewünschte Acylgruppe enthaltende Verbindung

der allgemeinen Formel I überführt werden.

A j^ Q pj_j pQ g Wenn man als Ausgangsstoffe optisch aktive Ver-

j /|T-> bindungen der allgemeinen Formel II verwendet,

25 dann werden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV bzw. Endprodukte der allgemeinen Formel 1 von entsprechender Konfiguration, also eben-

worin A einen Acetylrest oder, wenn X im herzustellen- falls in optisch aktiver Form enthalten. Werden den Reaktionsprodukt ein Wasserstoffatom oder eine racetnische Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II a-Aminoxypropionylgruppe vertritt, eine zum vor- 30 verwendet, so können die ebenfalls in racemischer übergehenden Schutz der Aminogruppe geeignete Form erhaltenen Produkte in an sich bekannter Weise Schutzgruppe, z. B. eine Benzyloxycarbonyl- oder in die optisch aktiven Formen zerlegt werden.
tert.-Butyloxycarbonylgruppe, B eine Hydroxylgruppe Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsoder eine zur Aktivierung der Carboxylgruppe ge- weise des Verfahrens wird zum vorübergehenden eignete Gruppe, vorteilhaft eine Pentachlorphenoxy- 35 Schutz der Aminogruppe der Ausgangsstoffe der allgruppe, ein Halogenatom oder eine N₃-Gruppe be- gemeinen Formel I die tert.-Butyloxycarbonylgruppe deuten und R die obige Bedeutung hat, mit Aminen oder die Benzyloxycarbonylgruppe verwendet und die der allgemeinen Formel III Carboxylgruppe durch Überführen in den Pentachlor-

phenylester oder durch die Anwendung von Dicyclo-

u χι 7 (UD ⁴° hexylcarbodiimid aktiviert. In dieser Weise werden

² die geschützten Zwischenprodukte der allgemeinen

Formel IV in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten

worin Z die obige Bedeutung hat, umsetzt und ge- und können dann durch Säurebehandlung in die gebenenfalls von dem erhaltenen Reaktionsprodukt gewünschten Endprodukte der allgemeinen Formel I der allgemeinen Formel IV 45 übergeführt werden. Die letzteren können in Ab

hängigkeit von den angewendeten Reaktionsbedin-

^ xjpj Q pu rn NH Z gungen in der Form von freien Basen oder von

I Säureadditionssalzen erhalten werden. Aus den er-

' . haltenen Säureanlagerungsprodukten können die ent-

' ) 50 sprechenden Basen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden, und die Basen können ebenfalls nach

worin A, R und Z die obigen Bedeutungen haben, die an sich bekannten Methoden in zweckmäßig mit zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe ein- therapeutisch anwendbaren Säuren gebildete Säuregeführte Schutzgruppe A abspaltet und gewünschten- additionssalze überführt werden,
falls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formell 55 Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbinin ein therapeutisch nnwendbares Säureadditionssalz düngen der allgemeinen Formel I hemmen in vitro überführt und/oder gewünschtenfalls die erhaltene in erheblichem Maße die Entwicklung von Myco-Verbindung N-acyliert und/oder die in racemischer bacterium tuberculosis, Stamm H₃₇R₁,, sowie von gegen Form erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel T Isonicotinsäurehydrazid, p-Aminosalicylsäure und in die optisch aktiven Isomeren zerlegt. 60 Streptomycin resistenten Stämmen. Die Höhe der

Die Umsetzung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Hemmung ist besonders auffallend bei einigen Anilid-Formel Il mit den Aminen der allgemeinen Formel III Derivaten, welche Hemmungswerte unter 1 mcg/ml wird in organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft in zeigten.

Dioxan, bei Zimmertemperatur durchgeführt; das Die nachfolgende Tabelle zeigt die tuberkulosta-

Fortschreiten der Reaktion kann durch Dünnschicht- 65 tische Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte im Chromatographie kontrolliert werden. Das Auf- Vergleich zur unsubstituierten Λ-Aminoessigsäure: bereiten des Reaktionsgemisches kam in einfacher geprüft bei Mycobacterium tuberculosis, Stamm Weise durchgeführt werden, da sowohl die etwaigen H₃₇R₁. und dessen verschiedenen resistenten Varianten,

	η	5	H	Ha7Rv	6	Strepto mycin res.	in vitro	M. kansasii
V"	K		C₆H₅	10-25	Hemmung durch γ/τη\	10-25	PAS res.
Λ	H		C₆H₁(O-; P-Cl)	0,1-1	INH res.	0,1-1	10-25	—
H	H	C₆H₅	1-5	10-25	1-5	0,1-1	—
H	H	C₆H₄(O-OMe)	0,1-1	0,1-1	0,1-1	1-5	—
H	H	C₆H₁(P-OH)	0,1-1	1-5	0,1-1	0,1-1	—
A	H	C₆H₄(P-NO₂)	540	0,1-1	10-25	0,1-1	5-10
H	H	C₆H₅	1-5	0,1-1	1-5	—	1-5
H	H	C₆H₅	1-5	5-10	1-5	—	—
H	CH₃(L)	C₆H₄(O-OMe)	5-10	1-5	10-25	—	—
H	CH₃(D)	Pyridyl	1-5	1-5	1-5	—	1-5
H	Benzyl	C₆H₅	1-5	5-10	1-5	—	—
H	H	C₆H₁(P-OMe)	1-5	1-5	1-5	1-5	1-5
H	H	Benzyl	1-5	1-5	1-5	—	1-5
AOPr	CH₃	C₆H₁(In-Br)	5-10	1-5	5-10	—	1-5
H	H	C₀H₄(P-OEt)	1-5	1-5	1-5	—	—
H	H	C₆H₁(P-Et)	5-10	5-10	5-10	1-5	—
H	H	Benzyl (p-Cl)	1-5	1-5	1-5	5-10	—
H	H	C₆H₁(P-Cl)	1-5	5-10	1-5	1-5	—
H	H	C₆H₄(p-Erkarb)	1-5	1-5	1-5	1-5	—
H	CH₃	C₆H₄(P-Et)	1-5	1-5	1-5	1-5	—
H	H	C₆H₃(2,6-diMe)	1-5	1-5	1-5	1-5	—
H	CH₃		1-5	1-5	0,1-1	1-5	—
H	H			1-5		0,1-1
H	1-5

AOPr = ix-Aminoxypropionyl.

Ac = Acetyl.

Etkarb = Äthoxycarbonyl.
Et = Äthyl.

Wie man sieht, ist die tuberkulostatische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich höher als die der bekannten nicht substituierten cc-Aminoxyessigsäure.

Für den Nachweis, daß auch bei Versuchen in vivo mit den erfindungsgemäßen Verbindungen positive Ergebnisse erzielt werden, wird weiter unten eine Tabelle angegeben, in der für eine Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen Toxizitätswerte und Wirksamkeiten gegen Mycobacterium tuberculosis H₃,R_V angegeben sind.

Die Toxizität — LD₅₀ in mg/kg — wurde an Mäusen bei parenteraler Verabreichung der Wirkstoffe ermittelt.

Die in vivo Wirkung wurde an Mäusen gemessen. Die Tiere wurden mit 0,06 mg Mycobacterium tuberculosis H₃₇R₁, infiziert. Gruppen von je 20 Tieren wurden untersucht. Die Wirkstoffe wurden an dem auf die Infizierung folgenden Tag in Dosen von 20 mg/kg i. v. verabreicht und die Behandlung täglich wiederholt. Nach 30 Tagen wurden die Tiere gelötet und die Lungeninfektion untersucht; die Schwere de. Infektion wurde als »Lungen-Index« mit Bewertungen von 1 bis 5 registriert.

Die mit Antituberculosemitteln nicht behandelten infizierten Tiere zeigten einen Lungen-Index von 4,2, die mit dem als Vergleichssubstanz verwendeten »Viomycin« behandelten Tiere einen Lungen-Index von durchschnittlich 2,8. Demgegenüber hatte der Lungen-Index bei den mit Verbindungen der Formel 1 behandelten Tieren die folgenden Werte:

	R	Z	Salz	Toxi	Lungen- Index
40 ^X				zität LD₅₀
	H	C₆H₅	HCl	(mg/kg)	1,50
H	CH₃	C₆H₅	HCl	250	1,72
H	Benzyl	C₆H₄	—	250	2,00
45 H		(o-OMe)		>500
	H	C₀H₁	—		1,90
H		(P-NO₂)		320
	H	C₀H₄(P-Cl)	—		1,85
H	H	C₆H₄(P-Et)	HCl	240	1,70
5o H	H	CH₄(O-Cl)	—	220	1,61
Acetyl	H	C₆H₄(m-Br)	—	245	1,98
H			>400

Wie man sieht, ist die Wirksamkeit der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen auch in vivo günstiger als die der Vergleichssubstanz.

Die neuen Verbindungen können in der Therapie

oral und/oder parenteral in Form von Tabletten, Dragees, Injektionen, Infusionen oder Suppositorien verabreicht werden. Die tägliche Dosis beträgt bei erwachsenen Patienten etwa 7 bis 50 mg/kg.

Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht. Die in den Beispielen angegebenen chromatographischen Werte wurden auf Kieselgel nach Stahl, mit dem System η-Hexan — Eisessig — Chloroform 1:1:8 ermittelt; die Entwicklung erfolgte nach der üblichen Cl₂ + Toluidin-Methode.

C 58,6, H 6,8%;
C 58,6, H 6,7%.

Die Struktur der hergestellten Verbindungen wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie kontrolliert.

Beispiel 1

a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäureanilid

a,) 8,8 g (20 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pentachlorphenylester wurden in 120 ml trockenem Dioxan gelöst, die Lösung mit 3,72 ml (40 mMol) Anilin und 2,8 ml (20 mMol) trockenem Triäthylamin versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der trockene Rückstand zwischen 100 ml Essigester und 20 ml 0,1 N-Salzsäure verteilt, die abgetrennte organische Schicht dreimal mit je 20 ml 0,1 N-Salzsäure und zweimal mit je 20 ml Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Essigester kristallisiert; es wurden 4,1g (77% der Theorie) N-tert-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäureanilid erhalten: Fp.126 bis 129°C;R_f = 0,65.

Analyse: Berechnet .
gefunden .

a_a) 2,10 g (0,011 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonylaminoxyessigsäure wurden in 20 ml abs. Dioxan gelöst und mit 0,93 ml (0,01 mMol) Anilin versetzt. Das Gemisch wurde auf +10⁰C gekühlt und unter Rühren mit 2,26 g (0,011 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei + 10⁰C 1 Stunde, dann bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, das Filtrat am Wasserbad bei 50°C unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus Essigester kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 1,91 g (72% der Theorie) N-tert.-Butyloxyearbonyl-aminoxyessigsäureanilid erhalten; die physikalischen Konstanten waren identisch mit denen des nach Beispiel aj) erhaltenen Produkts.

a^) 1,91 g (0,01 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonylaminoxyessigsäure wurden in 15 ml abs. Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf —10"C abgekühlt. Dann wurden unter Rühren und weiterem Kühlen 1,40 ml (0,01 mMol) abs. Triäthylamin und 1,30 ml (0,01 mMol) Chlorameisensäureisobutylester zugesetzt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei — ΙΟ" C gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 0,93 ml (0,01 mMol) Anilin versetzt, auf Zimmertemperatur aufwärmen gelassen und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 40 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck bei 50°C verdampft. Der Rückstand wurde aus Essigester kristallisiert; es wurden auf diese Weise 1,17 g (44% der Theorie) N-tert.-Butyloxy- _öo carbonyl-aminoxyessigsäureanilid erhalten; die physikalischen Konstanten des Produktes waren identisch mit denen der nach Beispiel 1 a,) erhaltenen Verbindung.

b) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäureanilid

2,37 g (5 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pentachlorphenylester wurden in 30 ml Dioxan gelöst, mit 0,93 ml (10 mMol) Anilin und 0,70 ml (5 mMol) Triäthylamin versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 25 ml Essigester gelöst und die Lösung dreimal mit je 10 ml N-Salzsäure und dreimal mit je 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde nach dem Trocknen unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde aus dem Gemisch von Essigester und η-Hexan umkristallisiert; es wurden auf diese Weise 1,4 g (93,5% der Theorie) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäureanilid erhalten; R_t = 0,69.

Analyse:
Berechnet
gefunden

C 64,0, H 5,4, N 9,3%;
C 64,1, H 5,5, N 9,2%.

30

35

c) Aminoxyessigsäureanilid-hydrobromid

1,1 g (3,7 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäureanilid wurden in 5 ml 4 Mol/l Bromwasserstofflösung in Eisessig unter Rühren und unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit gelöst. Das Gemisch wurde nach 30 Minuten mit 50 ml trockenem Äther versetzt, das ausgeschiedene Produkt durch Filtrieren getrennt und aus Äthanol/Äther kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 0,75 g (83 % der Theorie) Aminoxyessigsäureanilid-hydrobromid erhalten; Fp. 143 bis 144⁰C.

Analyse:
Berechnet
gefunden

C 38,8, H 4,5, N 11,3, Br 32,4%; C 38,7, H 4,6, N 11,3, Br 32,5%.

d) Aminoxyessigsäureanilid-hydrochlorid

2,13 g (8 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäureanilid wurden in 4 Mol/l Chlorwasserstofflösung in trockenem Essigester gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit abs. Äther versetzt, das ausgeschiedene Produkt durch Filtrieren getrennt und aus Äthanol/Äther kristallisiert. Es wurden 1,36 g (84% der Theorie) Aminoxyessigsäureanilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 166 bis 167⁰C.

Analyse:
Berechnet
gefunden

C 47,4, H 5,5, C! 17,5%;
C 47,5, H 5,5, Cl 17,6%.

Beispiel 2

55

a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-2-methoxyanilid

2,1 g (11 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure wurden in 20 ml Dioxan gelöst und die Lösung zuerst mit 1,12 ml (10 mMol) o-Anisidin und dann unter Kühlen mit 2,26 g (11 mMol) Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen, dann wurde der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus dem Gemisch von Chloroform und η-Hexan kristallisiert. Es wurden 2,2 g (74% der Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonylaminoxyessigsäure-2-methoxyanilid erhalten; Fp. 80 bis 82⁰C; R_f = 0,8.

Analyse:

Berechnet
gefunden

C 56,7, H 6,8%;
C 56,7, H 6,7%.

309542/542

Analyse:	. C	58,0,	H	7,2%;
Berechnet ..	. C	58,1,	H	7,2%.
gefunden ..

9 10

b) Aminoxyessigsäure-2-methoxyanilid- Beispiel 5
hydrochlorid

a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-

2,2 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 4-äthoxyanilid

2-methoxyanilid wurden in der im Beispiel 1 d) be- 5

schriebenen Weise mit 4 Mol/l Chlorwasserstoff- 4,39 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-

lösung in Essigester umgesetzt. Es wurden auf diese pentachlorphenylester wurden auf die im Beispiel 1 aj

Weise 1,40 g (82% der Theorie) Aminoxyessigsäure- beschriebene Weise mit 2,6 ml p-Phenetidin umgesetzt.

2-methoxyanilid-hydrochlorid erhalten; das aus Ätha- Es wurden 2,1 g (68% der Theorie) N-tert.-Butyloxy-

nol/Äther kristallisierte Produkt schmilzt bei 164 bis io carbonyl-aminoxyessigsäurc-4-äthoxyanilid erhalten;

166°C. Fp. 119 bis 122°C (aus Essigester); R₁ = 0,6.

Analyse:

Berechnet ... C 46,4, H 5,6, Cl 15,3%;

gefunden ... C 46,5, H 5,7, Cl 15,2%. ₁₅

B e i s ρ i e 1 3 b) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-

„ ... ... 4-äthoxyanilid

a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsaure-

4-methoxyanilid ^2>0 8 N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäurc-

ao pentachlorphenylester wurden auf die im Beispiel 1 a_x)

2,1 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure beschriebene Weise mit 1,18 ml p-Phenetidin umge-

wurden auf die im Beispiel 2 a) beschriebene Weise setzt. Es wurde 1,1 g (77 % der Theorie) N-Benzyl-

mit 1,23 g p-Anisidin umgesetzt. Es wurden 1,74 g oxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-äthoxyanilid erhal-

(60% der Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy- ten; Fp. 105 bis 106⁰C (aus Essigester); R_f = 0,7.

essigsäure-4-methoxyanilid erhalten; Fp. 107 bis 108⁰C 25 ^nalvse-

(aus Essigester); Rf = 0,7. '

. Berechnet ... C 62,7, H 5,9, N 8,1%;

Analyse: gefunden ... C 62,6, H 5,9, N 8,2%.
Berechnet ... C 56,7, H 6,8%;

gefunden ... C 56,8, H 6,8 %. _3o c) Aminoxyessigsäure-4-äthoxyanilid-

,. . . ... , _tU ij hydrochlorid

b) Aminoxyessigsaure-4-methoxyanilid-

hydrochlorid ¹^ 8 N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-

4-äthoxyanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essig-

0,52 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- ester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurden

4-methoxyanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit Chlor- 35 0,7 g (81 % der Theorie) Aminoxyessigsäure-4-äthoxy-

wasserstoff lösung in Essigester umgesetzt. Es wurden anilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 170 bis 173'C.

0,33 g (84 % der Theorie) Aminoxyessigsäure-4-meth- _A ,

oxyanilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 181 bis 182°C. , ^AI*^aiy^se:

. . Berechnet ... C 48,7, H 6,1, Cl 14,4%;

^Analyse· 40 gefunden ... C 48,7, H 6,1, Cl 14,4%.

Berechnet ... C 46,4, H 5,6, Cl 15,3%; ^{4 /0}

gefunden ... C46,5, H 5,6, Cl 15,4%. d) Aminoxyessigsäure-4-äthoxyanilid-

hydrobromid

Beispiel4 _1Λ

¹^ g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessiesäure-

a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 45 4-äthoxyanilid wurde auf die im Beispiel 1 c) beschrie-3-bromani!id bene Weise mit in Eisessig gelöstem BromwasseisioH 2,1 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure behandelt. Es wurden 0,75 g (89% der Theorie; wurden nach Beispiel 2 a) mit 1,08 ml 3-Bromanilid ^Aminoxy^essigsäure-4-äthoxyanilid-hydrobromid erumgesetzt. Es wurden 1,9 g (57% der Theorie) N-tert.- halten; Fp. 162 bis 166°C (aus Äthanol/Äther).
Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-3-bromaniIid er- ⁵° Analyse·

halten; Fp. 122 bis 124°C (aus Essigester); R, = 0,65. Berechnet ... C 41,2, H 5,2, Br 27,5%;

Analyse: gefunden ... C 41,1, H 5Λ Br27l5%°.'
Berechnet ... C45,4, H 5,0, Br23,1%;

gefunden ... C45,4, H 5,1, Br23,2%. 55 Beispiel 6

b) Aminoxyessigsäure-3-bromanilid- a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-

hydrochlorid 4-äthylanilid

0,85 g N-terL-ButyloxyMrbonyl-arninoxyessigsäure- 4,39 g N-terL-Butyloxycarbonyl-amraoxyessigsäure

3-bromanihd wurden nach Beispiel 1 d) mit 4 Mol/l 60 pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a,) mi

Chlorwasserstofflösung in trockenem Essigester be- 2,5 ml p-Äthylanilin umgesetzt. Es wurden 2,15 i

handelt. Es wurden 3,57 g (83 % der Theone) Amm- (73 % der Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy

oxyessigsaure-3-bromanihd-hydrochlond erhalten; Fp. essigsäure-4-äthylanilid erhalten- Fp 100 bis 101⁰C

151 bis 156⁰C. (aus Essigester); R₁ = 0,8.

C 61,2, H 7,5%; C 61,2, H 7,7%.

Analyse:	. C	34,1,	H	3,6,	Br	28,4,	Cl	12,6%;	Analyse:
Berechnet ..	. C	34,1,	H	3,8,	Br	28,4,	α	12,5%.	Berechnet
gefunden ..								gefunden

11 12

b) Aminoxyessigsäure-4-äthylanilid- Beispiel 8
hydrochlorid

a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-

1,45 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 2,6-dimethylanilid

4-äthylanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essig- 5

ester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurden 4,39 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-

0,93 g (82 % der Theorie) Aminoxyessigsäure-4-äthyl- pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a_x) mit

anilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 167 bis 171°C (aus 2,44 g o-Xylidin umgesetzt. Es wurden 1,15 g (69%

Äthanol/Äther). der Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessig-

Analyse· ^{1O säure}-².⁶-^d>^methylani]id erhalten; Fp. 133 bis 135⁰C

Berechnet ... C 52,1, H 6,6, Cl 15,4%; ^{(aUS EssigCSter); Rf} = °'⁵⁸'

gefunden ... C 52,3, H 6,6, Cl 15,4%. Analyse:

Berechnet ... C 61.2, H 7,5%;

Beispiel? H ^gefunden ·■■ ^ 61,1, H 7,5%

χ ,τ _x „ , . t · ... b) Aminoxyessigsäure-2,6-dimethylanilid-

a) N-tert-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsaure- hvdrochlorid
4-chloranilid

1,65 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-

8,8 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- ao 2,6-dimcthylanüid wurden nach Beispiel 1 d) mit in

pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a^ mit Essigester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Es

5.12 g p-Chloranilin umgesetzt. Es wurden 4,7 g (79% wurden 1,4 g (81 % der Theorie) Aminoxyessigsäureder Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessig- 2,6-dimethylanilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 163 bis säure-4-chloranilid erhalten; Fp. 157 bis 159°C (aus 164°C.

Essigester); Rf = 0,65. 25 _Analyse:

Analyse: Berechnet ... C 52,1, H 6,6, Cl 15,4%;

Berechnet ... C 52,0, H 5,7, Cl 11,8 %; gefunden ... C 52,3, H 6,7, Cl 15,3 %.
gefunden ... C 52,1, H 5,6, Cl 11,9 %.

b) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- Beispiel

4-chloranilid . „ _, , . .

a) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsaure-

2,37 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 4-chlorbenzylamid
pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a_a) mit

1,28 g p-Chloranilin umgesetzt. Es wurden 1,15 g 35 2,06 g (4,3 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy-

(69% der Theorie) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy- essigsäure-pentachlorphenylester wurden in 25 ml

essigsäure-4-chloranilid erhalten; Fp. 105⁰C (aus trockenem Dioxan gelöst und mit 0,75 ml (5,5 mMol)

Essigester/Hexan); Rf = 0,68. p-Chlorbenzylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch

Analyse- wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen,

D L «. /- <:t 1 u λ c XT ο λ< r\ -m cn/ ⁴° ^{dann ullter} vermindertem Druck zur Trockne ver-

Berechnet ... C 57,3 H 4,5, N 8,45 C 10 6%; _{d ft}_ _{Def Rückstand wurde in 25 ml Essi} _ter

gefunden ... C 57,3, H 4,6, N 8,4, Cl 10,5 %. _gdos ^F _{t und dje Lösung dreimal mk je 6 ml N}._Salzsäure

c) Aminoxyessigsäure-^chloranilid-hydrochlorid ^{und zw}e™al mit je 6 ml Wasser ausgeschüttelt. Die

abgetrennte organische Schicht wurde unter vermm-

3,55 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 45 dertem Druck verdampft und der Rückstand aus dem

4-chloranilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essig- Gemisch von abs. Äthanol und η-Hexan kristallisiert,

ester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurden Es wurden auf diese "Weise 1,42 g (81.7% der Theorie)

2.13 g (79% der Theorie) Aminoxyessigsäure-4-chlor- N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-chlorbenanilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 168 bis 172°C (aus zylamid erhalten; Fp. 112°C; R_f = 0,59.
Äthanol/Äther). so _Analyse-

«Analyse: Berechnet ... C 58,5, H 4,9, N 8,1, Cl 10,15%;

Berechnet ... C 40,5, H 4,2, Cl 29,9%; gefunden ... C 58,5, H 5,1, N 8,1, Cl 10,2%.
gefunden ... C 40,5, H 4,2, Cl 29,9%.

b) Aminoxyessigsäure-4-chlorbenzylamid-

d) Ammoxyessigsäure-4-chloranilid-hydrobrornid ⁵⁵ hydrobromid

0,5 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 1,0 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-

4-chloranilid wurden nach Beispiel 1 c) mit in Eisessig 4-chlorbenzylamid wurde nach Beispiel 1 c) mit ii

gelöstem Bromwasserstoff behandelt Es wurden Eisessig gelöstem Bromwasserstoff behandelt Ei

0,35 g (83% der Theorie) Aminoxyessigsäure-^-chlor- 60 wurden 0,8 g (94% der Theorie) Aminoxyessigsäure

anilid-hydrobromid erhalten; Fp. 160 bis 163°C (aus 4-chlorbenzylamid-hydrobromid erhalten; Fp. 147 bi

Äthanol/Äther). 148⁰C.

Analyse: Analyse:

Berechnet 65 Berechnet

C 32,4, H 3,6, N 10,0, Br 28,4, Cl 12,6%; C 36,3, H 4,1, N 9,5, Cl 12,0, Br 27,1%;

gefunden gefunden

C 34,0, H 3,7, N 10,0, Br 28,4, Cl 12,7%. C 36,3, H 4,2, N 9,4, Cl 12,1, Br 27,1%.

Beispiel 10 Beispiel 12

a) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäurebenzylamid

1,75 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäurepentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a^ mit 0,47 ml Benzylamin umgesetzt. Es wurde 1,0 g (88 °/₀ der Theorie) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäurebcnzylamid erhalten; Fp. 87 bis 88⁰C (aus Essigester); Rr = 0,63.

Analyse:
Berechnet
gefunden

C 65,0, H 5,8, N 8,9%;
C 65,0, H 5,8, N 8,9%·

b) Aminoxyessigsäure-benzylamid-hydrobromid

0,6 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäurebenzylamid wurden in 3 ml 3,5 M Bromwasserstofflösung in Eisessig unter Rühren gelöst, däiiu wurde nach 30 Minuten das Hydrobromid durch die Zugabe von 30 ml trockenem Äther gefällt. Nach Umkristallisieren aus trockenem Äthanol/Äther wurden 0,46 g (83% der Theorie) Aminoxyessigsäure-benzylamidhydrobromid erhalten; Fp. 135 bis 136°C.

Analyse:

Berechnet ... C 41.5, H 5,0, N 10,8, CI 30.6%;
gefunden ... C 41,6, H 5,1, N 10,7, Cl 30,7%.

Beispiel 11

a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-3-pyridylamid; (= pyridyl-(3)-amid)

2,1 g (11 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure wurden in 20 ml Dioxan gelöst, die Lösung mit 0,94 g (10 mMol) 3-Aminopyridin und mit 2,26 g (11 mMol) Dicyclohexyl-carbodiimid unter Kühlen versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff (2,29 g; 94% der Theorie) wurde dann durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Essigester gelöst, die Lösung mit je 10 ml molarer Natriumbicarbonatlösung zweimal, dann mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester wurden 1,5 g (63% der Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-3-pyridylamid erhalten: Fp. 117 bis 123⁰C; Rr - 0,63.

Analyse:
Berechnet
gefunden

N-Acetyl-aminoxyessigsäureanilid

1,40 g (7 mMol) Aminoxyessigsäureanilid-hydrochlorid wurden in 20 ml Pyridin gelöst und unter Kühlen mit 0,97 ml Triäthylamin versetzt. Das ausgeschiedene Triäthylaminsalz wurde durch Filtrieren entfernt, das Filtrat unter Kühlen und Rühren mit

ίο 0,57 ml (8 mMol) Acetylchlorid versetzt, das Reaktionsgemisch bei 0⁰C 1 Stunde gerührt und dann auf 60 g Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und viermal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde nach dem Trocknen unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus Essigester kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 1,05 g (72% der Theorie) N-Acetyl-aminoxyessigsäureanilid erhalten; Fp. 142 bis 144 C; R_f = 0,2.

Analyse:
Berechnet

gefunden

C 57,7, H 5,8%;
C 57,7, H 5,9%.

Beispiel 13

C 54,0, H 6,4%;
C 54,0, H 6,6%.

b) Aminoxyessigsäure-3-pyridylamiddihydrochlorid

0,36 g N-tert-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-3-pyridylamid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essigester gelöster Chlorwasserstoffsäure umgesetzt. Es wurden 0,3 g (93% der Theorie) Aminoxyessigsäure-3-pyridylamid-dihydrochlorid erhalten; das aus Äthanol/Äther kristallisierte Produkt schmilzt bei 148 bis 186° C.

Analyse:

Berechnet
gefunden

C 35,0, H 4,7, Cl 29,5%;
C 35,1, H 4,8, Cl 29,4%.

a) N-tert.-Butyloxycarbonykv-aminoxy-ß-phenylpropionsäureanilid

a,) 3,28 g (6,2 mMol) N-tcrt.-Butyloxycarbonyl-A-aminoxy-^-phenyl-propionsäure-pentachlorpheinlester wurden in 20 ml abs. Dimethylformamid gelost, die Lösung mit 1,15 ml (12,4 mMol) Anilin und 0,86 ml (6,2 mMol) abs. Triäthylamin versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unier vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 50 ml lissiuester gelöst, die Lösung dreimal mit je 10 ml N-SnI;-säure, dann mit Wasser ausgeschüttelt und mich dem Trocknen unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde aus Essigester umkristalüsicrt; es wurden 1,65 g (74% der Theorie) N-tert.-Buty!o\ycarbonyl--\-aminoxy-/?-phenyl-propionsäureanilid erhalten; Fp. 140 bis 141'C; [λ]£ =-^: +162 (c 1.

Äthanol); R_f = 0,8.

Analyse:

Berechnet ... C 67,5, H 6,8. N 7.9%;
gefunden ... C 67,3, H 6,6, N 8,0%.

a₂) 2.81g (10 mMol) N-fert.-Butyloxycarbon\ i-A-aminoxy-/i-phenyl-propionsäure und 0.93 ml (10 mMol) Anilin wurden in 20 ml Dioxan eelöst und die 1 ösung unter Kühlen und Rühren mit 2.0<> g (1OmMo!) Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen, dann wurde der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter \er- mindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Essigester gelöst, die Lösung dreimal mit je 5 ml N-Salzsäure, dann dreimal mit je 5 ml molarer Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester wurden 1,76 g N-tert.-Butyloxy- carbonyl-\-aminoxy-/?-phenyl-propionsäureanilid erhalten; die physikalischen Konstanten des Produktes sind identisch mit denen der nach Beispiel 13a,) erhaltenen Verbindung.

15 ' 16

b) Ä-Aminoxy-ß-phenyl-propicnsäureanilid- vermindertem Druck bei 50° C verdampft. Es wurden

hydrochlorid 2,90 g (92% der Theorie) eiaes öligen Rückstandes

erhalten, dieser wurde unter Ausschluß der Luft-

0,65 g N-teri.-Butyloxycarbonyl-ix-aminoxy-jS-phe- feuchtigkeit mit 15 ml einer mit abs. Essigester hergenylpropionsäureanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit 5 stellten Chlorwasserstofflösung von 4,0 Mol/l Konin Essigester gelöstem Chlorwasserstoff umgesetzt. Es zentration bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt, wurden 0,43 g (83% der Theorie) a-Aminoxy-/S-phe- Dann wurde das Gemisch mit 45 ml trockenem Äther nyl-propionsäureanilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 166 versetzt, die gefällten Kristalle wurden durch Filtrieren bi? 180°C; [Oc]²J = +28,7° (c = 1, Äthanol). getrennt, mit Äther gewaschen, getrocknet und dann Analyse: « in kochendem Äthanol gelöst, die Lösung auf 30°C Rpnv-hnet r ήΐ * use i-inm/ abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Äther Pfunden "r Λΐ I* η «ο S τΗ J₁''' versetzt. Nach Trocknen des auf diese Weise gefällten gciuimcn ... ^ „1,3, ti D,y, ei ,2,1 /₀. kristallinen Produkts wurden 2,03 g (81 % der Theorie)

a-Aminoxy-propionsäure-p-chloranilid-hydrochlorid

B e ι s ρ ι e 1 14 ₁₅ erhalten; Fp. 177 bis 180°C; [oc]-J = +115,0° (c = 1,

a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-Ä-aminoxy-propion- Äthanol),

säureanilid Analayse:

2,05 g (10 mMol) N-tert-Butyloxycarbonyl-^amin- Berechnet ... C 43,O₅ H 4,8, Cl 28,2%;

oxypropionsäure und 0,93 ml (10 mMol) Anilin wur- ao 8^efunden ■ · · ^{c 4}^¹. ^{H 4}<⁸' ^{C1 28}'² /oden in 20 ml abs. Dioxan gelöst, die Lösung unter

Kühlen und Rühren mit 2,06 g Dicyclohexyl-carbodi- Beispiel 16

imid versetzt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden

stehengelassen. Der ausgeschiedene Dicyclohexylharn- Aminoxyessigsäure-p-hydroxyanilid-hydrobromid

stoff wurde durch Filtrieren entfernt und das Lösungs- as

mittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der 4,50 g (0,020 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy-

Rückstand wurde in 25 ml Essigester gelöst und die essigsäure wurden in 34 ml abs. Äther gelöst, die Lösung dreimal mit je 5 ml N-Salzsäure, dann dreimal Lösung auf 0°C abgekühlt und unter Rühren und mit je 5 ml molarer Natriumbicarbonatlösung und unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit mit 5,0 g schließlich mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem 30 (0,022 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Das GeTrocknen wurde die Lösung unter vermindertem misch wurde bei 0 bis 5°C 30 Minuten weiter gerührt, Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand aus wobei eine beinahe homogene Lösung erhalten wurde, Chloroform/Hexan kristallisiert. Es wurden 1,7 g Der vorhandene minimale unlösliche Teil wurde durch (61 % -ier Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-A-amin- Filtrieren entfernt und die Lösung unter vermindertem oxy-propionsäureanilid erhalten; Fp. 92°C; [oc]²J 35 Druck in einem Wasserbad von höchstens 10°C ver- = 102,5° (c = 1, Äthanol); R₁ = 0,71. dampft. Der Rückstand wurde mit 15 ml n-Hexan

Analyse· verrieben, das Hexan wurde auf die gleiche Weise

Berechnet Cf₁OO H7? Ninno/. verdampft, und diese Prozedur wurde noch einmal

Sunden "" C»?' H Λ N 10 2w" wiederholt. Schließlich wurden 4,85 g (100% der

geiunaen ... <_ sy.y, η /,3, N 10,2 /₀. _{+o Thorie) öliger} Rückstand erhalten, dieser wurde bei

b) «-Aminoxy-propionsäureanilid-hydrochlorid Zimmertemperatur in 40 ml abs Chloroform gelöst.

^K ^} Die Lösung wurde mit 2,13 g (0,0195 Mol) p-Amino-

0,56 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-a-aminoxy-pro- phenol, dann mit 30 ml Natriumbicarbonatlösung

pionsäureanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in von 1 Mol/l Konzentration versetzt und das heterogene

Essigester gelöstem Chlorwasserstoff versetzt. Es 45 Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden

wurden 0,37 g (86 % der Theorie) a-Aminoxy-propion- lebhaft gerührt. Die organische Schicht wurde dann

säureanilid-hydrochlorid erhalten; das aus Äthanol/ abgetrennt, dreimal mit je 7 ml N-Salzsäurelösung,

Äther kristallisierte Produkt schmilzt bei 165 bis einmal mit 10 ml Wasser, dann dreimal mit je 7 ml

168°C; [&]" = +133,5° (c = 1, Äthanol). molarer Natriumbicarbonatlösung und schließlich

Analyse· ⁵° ^emma' ^m·^{1 10 ml} Wasser ausgeschüttelt, über wasser-

„ / ^ Ann α cn me am freiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermin-

Berechnet ... C 49,9, H 6,0, Cl 6,4%; _{dertem Druck bei} ₄₀°^B _c _verdampft. _Der Rückstand

gefunden ... C 49,8, H 6,2, Cl 16,5 V₀. _{wurde in neißem} Essigester gelöst, mit einem gleichen

Volumen η-Hexan versetzt, abgekühlt, die ausge-

B e i s ρ i e 1 15 ₅₅ schiedenen Kristalle wurden abfiltriert und in freier

a-Aminoxy-propionsäure-p-chloranilid- Luft getrocknet. Es wurden auf diese Weise 2,90 g

hvdrochlorid (⁴⁷ /0 ^der Theorie) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy-

essigsäure-p-hydroxyanilid erhalten; Fp. 115 bis

2,05 g (0,010MoI) a-tert.-Butyloxycarbonyl-amin- 117 ⁰C.

oxy-propionsäure wurden bei Zimmertemperatur in 60 Das obige Produkt wurde mit 15 ml 4 Mol/l Brom-30 ml abs. Essigester gelöst, die Lösung mit 1,28 g wasserstofflösung in Eisessig versetzt und unter Aus-(0,010 Mol) p-Chloranilin versetzt, dann auf 0°C ab- Schluß der Luftfeuchtigkeit 30 Minuten bei Zimmergekühlt und mit 2,6 g (0,010 Mol) N,N'-Dicyclohexyl- temperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit carbodiimid versetzt. Dann wurde das Reaktions- 150 ml abs. Äther versetzt, die ausgeschiedenen gemisch ohne weiteres Kühlen bei Zimmertemperatur 65 Kristalle abfiltriert, mit Äther gewaschen, im Exsikka-16 Stunden stehengelassen. Der ausgeschiedene tor im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet N.N'-Dicyclohexylharnstoff (2,14 g, 96% der Theorie) und aus Äthanol/Äther in der beschriebenen Weise wurde durch Filtrieren entfernt, das Filtrat unter umkristallisiert. Es wurden 1,95 g (38,2% der Theorie)

17 18

Aminoxyessigsäure-p-hydroxyanilid-hydrobromid er- b) Aminoxyessigsäure-4-äthoxycarbonyl-

halten; Fp. 175 bis 177° C. anilid-hydrobromid

^ySe' 1 4C e (0 0038 MoI) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy-

Berechnet ... C 36,5, K 4,2, Br 30,4%; _{5 essigsäl}f_re4-äthoxyanilid wurden' nach Beispiel 1 c)

gefunden ... C 36,5, H 4,3, Br 30,3 %. mit 7,0 ml Bromwasserstofflösung in Eisessig (4 Mol/l)

umgesetzt. Es wurden 1,07 g (88,5% der Theorie)

Beispiel 17 Aminoxyessigsäure - 4 - äthoxycarbonyl - anilid - hydro-

bromid erhalten; Fp. 188⁰C.

a) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- ¹⁰ Analyse:

4-nitroanilid Berechnet ... C 41,4, H 4,7, N 8,8, Br 25,1 %;
4,50 g (0,020 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy- gefunden ... C41,3, H4,7, N 8,7, Br 25,0%.
essigsäure wurden in der im Beispiel 16 beschriebenen Beispiel 19
Weise in das Säurechlorid überführt, und das erhaltene 15 . _x „ . , . , „■
Chlorid wurde in 20 ml Essigester gelöst. Die Lösune ^a> DL-^N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxywurde auf 0;C gekühlt und dann mit 2,07 g (0,015MoI) propionsaure-_P-athylan.hd
p-Nitroanilin und 5,0 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch 2,20 g (0,0107 Mol) DL-a-N-tert-Butyloxycarbonylwurde bei 0⁰C 30 Minuten und dann bei 2Q°C 60 Mi- aminoxypropionsäure wurden mit 2,21 g (0,0107 Mol) nuten gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und 20 N,N' - !bicyclohexyl - carbodiimid und 1,30 g bei Zimmertemperatur noch 10 Minuten gerührt. Die (0,0107 Mol) p-Äthylanilin nach Beispiel 1 a₂) umorganische Schicht wurde abgetrennt, dreimal mit je gesetzt und das Reaktionsgemisch auf die beschriebene 10 ml molarer Natriumbicarbonatlösung und dann Weise aufgearbeitet. Es wurden 2,61g (79% der einmal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt, über wasser- Theorie) DL-a-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyprofreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermin- 25 pionsäure-p-äthylanilid erhalten; Fp. 128 bis 130^cC: dertem Druck bei 40⁰C verdampft. Der Rückstand Rt = 0,68.
wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Petrol- Analvse·

äther umkristallisiert. Es wurden 2,70g (52,5% der ^y , _{rfi7<; H7}„ _Nqio/.

Theorie) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- J^"* "^ gf H 7 9 N 90«°'

4-nitroanilid erhalten; Fp. 104 bis 105^C; R_r = 0,47, 30 gefunden ... C 62,4, H 7,9, N 9,0 /₀.

b) DL-x-Aminoxy-propionsäure-p-äthylanilidhydrochlorid

1,60 g (0,0052 Mol) DL-x-N-tert.-Butyloxy-car-35 bonyl-aminoxy-propionsäure-p-äthylanilid wurden

b) Aminoxyessigsäure-4-nitroanilid-hydrobiOmid nach Beispiel 1 d) mit 8,0 ml Chlorwasserstofflösung

in Essigester (4 Mol/l) umgesetzt, und das Reaktions-

2,40 g (0,007 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy- gemisch wurde in der beschriebenen Weise aufgeessigsäure-4-nitroanilid wurden nach Beispiel 1 c) mit arbeitet. Es wurde 1,00 g (78,5% der Theorie) 12 ml Bromwasserstofflösung in Eisessig (4 Mol/l) be- 40 DL-a-Aminoxy-propionsäure-p-äthylanilid-hydrochlohandelt, und das Reaktionsgemisch wurde auf die rid erhalten; Fp. 164 bis 165⁰C.
dort beschriebene Weise aufgearbeitet. Es wurden Analyse·

1,90g (937„ der Theorie) Aminoxyessigsäure-4-nitro- _nJLu,w r^n Hin niu nil«.

anilid-hydrobromid erhalten. Fp. 190°C; R_f = 0,37. Berechnet ... C 54,0, H 7,0, N 11,4, Cl 14,5%,

gefunden ... C 54,1, H 6,9, N 11,3, Cl 14,6%.
Analyse: ^4ä

Berechnet ... C 32,9, H 3,4, N 14,4, Br 27,4%; Beispiel 20

ι gefunden ... C 32,7, H 3„5 N 14,3, Br 27,4%.

a) Λ-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-propion-

säure-2-methoxyanilid 50

Beispiel 18 2,27 g (0,011 Mol) a-N-tert.-Butyloxycarbonyl-

'■ aminoxy-propionsäure wurden mit 2,26 g (0,011MoI)

a) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- N,N' - Dicyclohexyl - carbodiimid und 1,12 ml

4-äthoxycarbonyl-anilid (0,010 Mol) o-Anisidin nach Beispiel 1 a₂) umgesetzt,

55 und das Reaktionsgemisch wurde in der beschriebenen

4,50 g (0,020 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy- Weise aufgearbeitet. Es wurden 2,53 g (81,5% der

essigsäure wurden nach Beispiel 16 in das Säure- Theorie) a-N-tert-Butyloxycarbonyl-aminoxy-pro-

chlorid überführt und das erhaltene Chlorid in 20 ml pionsäure-2-methoxyanilid erhalten; Fp. 84 bis 85°C;

Essigester gelöst. Diese Lösung wurde mit 2,48 g [/x]% = +89⁰C (c = 1, Äthanol); R_f = 0,71.

(0,015 Mol) 4-Äthoxycarbonyl-anilin umgesetzt und 60 Analvse·

das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise auf ge- nil ..._ή

arbeitet. Es wurden 2,86 g (51,7% der Theorie) Berechnet... C 58,0, H /,1, N 9,0%;

N-Bc:nzyIoxycarbonyl-aminooxyessigsäure-4-äthoxy- gefunden ... ^ 57,9, H 7,2, N 8,9 /₀.

anilid erhalten: Fp. 102 bis 103°C; R_f = 065. ,, ₄ . . „

₆ b) a-Aminoxy-propionsaure-2-methoxyaniIid-

Analyse: ⁵ hydrochlorid

Berechnet ... C 61,3, H 5,4, N 7,5%; 0,62 g (0,002 Mol) Λ-N-tert.-Butyloxycarbonyl-

gefunden ... C 61,3, H 5,4, N 7,6%. aminoxy-propionsäure-2-methoxyanilid wurden nach

Analyse:	. C	55,7,	H	4,4,	N	11	,2%;
Berechnet ..	. C	55,6,	H	4,6,	N	11	,3%.
gefunden ..

Beispiel 1 d) mit 4,0 ml Chlorwasserstofflösung in Essigester (4 Mol/l) umgesetzt. Es wurden 0,42 g (86% der Theorie) «-Aminoxy-propionsäure-2-methoxyanilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 102 bis 103°C; Mo = +75,7° (c = 1, Äthanol).

Analyse:

Berechnet ... C 48,7, H 6,1, Cl 14,4,%;
gefunden ... C 48,6, H 6,2, Cl 14,5%.

Beispiel 21

a) Ä-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-ß-phenylpropionsäure-2-methoxyaniiid

3,08 g (0,011 Mol) «-N-ter.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-phenyl-propionsäure wurden nach Beispiel 1 a^ mit 1,12 ml (0,010 Mol) o-Anisidin und 2,26 g (0,011 Mol) NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet. Es wurden 2,89 g (75% der Theorie) Λ-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-/S-phenyl-propionsäure-2-methoxyanilid erhalten; Fp. 122 bis 124⁰C; [«]£ = +113°(c = 1, Äthanol); R_f = 0,78

Analyse:

Berechnet
gefunden

C 65,4, H 6,8, N 7,1%;
C 65,3, H 6,9, N 7,0%.

b) a-Aminoxy-je-phenyl-propionsäure-2-methoxyanilid-hydrochlorid

2,71 g (0,007 Mol) «-N-trrt.-Butyloxycarbonylaminoxy-jS-phenyl-propionsäure-2-methoxyanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit 15 ml Chlorwasserstofflösung in Essigester (4 Mol/l) umgesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet. Es wurden 1,85 g (82,5% der Theorie) oc-Aminoxy-ß-phenyl-propionsäure-2-methoxyanilidhydrochlorid erhalten; Fp. 143 bis 145°C; Md = +63,5° (c = 1, Äthanol).

Analyse:

- Berechnet ... C 59,6, H 5,9, Cl 11,0%;
gefunden ... C 58,7, H 6,0, Cl 11,1%.

Beispiel 22

N-(a-Aminoxy-propionyl)-aminoxyessigsäureanilid-hydrochlorid

2,27 g (0,005 Mol) a-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoxy-propionsäure-pentachlorphenylester wurden in 20 ml abs. Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit 1,01 g (0,005 Mol) Aminoxyessigsäure-anilid-dihydrochlorid und dann mit 0,70 ml (0,005 Mol) abs. Triäthylanilin versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei +20⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehengelassen, das gefällte Triäthylammonium-hydrochlorid durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck bei +50⁰C verdampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Essigester gelöst und zuerst dreimal mit je 7 ml N-Salzsäurelösung, dann mit 10 ml Wasser, dreimal mit je 7 ml molarer Natriumbicarbonatlösung und zuletzt mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die getrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit 10,0 ml (c = 4 Mol/l) Chlorwasserstofflösung in Essigester versetzt und das Gemisch unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 50,0 ml abs. Äther versetzt, die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Es wurden auf diese Weise 1,15 g (79,5 % der Theorie) N-(«-Aminoxy-propionyl)-aminoxyessigsäure-anilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 148 bis 151⁰C; Mi² = 58,5° (c = 1,5 Äthanol).

Analyse:

Berechnet
gefunden

C 47,3, H 5,4, N 14,0, Cl 11,9%;
C 47,2, H 5,6, N 14,1 Cl 12,1%.

Claims

bares Säureadditionssalz überführt und/oder ge- PatentansDrüche· wünschtenfalls die erhaltene Verbindung N-acy- v ' liert und/oder die in racemischer Form erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in die optisch

1. a-Aminoxycarbonsäurederivate der allgemei- 5 aktiven Isomeren zerlegt.

nen Formel 7. Pharmazeutische Präparate, insbesondere

Tuberkulostatica, gekennzeichnet durch einen Ge-

X — NH — O — CH — CONH — Z halt an «-Aminoxycarbonsäurederivaten gemäß

! Anspruch 1.

R (I) ίο