DE2002882A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents
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Description
I ·
n der Werft
N3ier
NWXLIB
20028-82 it UM. f M
RAN 4008/150
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf tetracyclische Verbindungen der Benzodiazepinreihe. Im speziellen
betrifft die Erfindung tetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
Bt/50.12.69
009833/2021
worin Z die Gruppierung
\/β \ R
V (a) oder JP-K1
/V —«
R und R. unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkyl,
niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl,
niederes Aminoalkyl, niederes Monoalkylaminoalkyl,
niederes Dialkylaminoalkyl, niederes Carboxyalkyl oder niederes Hydroxyalkyl, R,
\ , —S oder =-=0, R Wasserstoff, niederes
\H e
Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkoxyalkyl
oder niederes Alkylmercaptoalkyl, R- Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl
und R , R. und R. unabhängig voneinander Je Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes
Phenyl oder R und R. zusammen mit dem
gh
Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine niedere Cycloalkylgruppe oder eine Carbonylgruppe bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze.
Der Ausdruck "nLederes Alkyl"-flir sich allein genommen
oder in Kombinationen, wie niederes Alkylmercapto, niederes
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v - 5 -
Aminoalkyl und dgl. - bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7» vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen«
wie z.B. Methyl, Aethy1, Propyl, Isopropyl und
dgl. Der Ausdruck "niederes Cycloalkyl" bezeichnet Kohlenwasserstoff
gruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl usw. Der Ausdruck "Acyl" umfasst Gruppen wie Acetyl, Propionyl usw. Der Ausdruck
"niederes Alkoxy" bezeichnet eine über ein Sauerstoffatom gebundene niedere Alkylgruppe, wie z.B. Methoxy", Aethoxy,
Propoxy usw. Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bezeichnet eine Phenylgruppe, welche mindestens einen der Reste Halogen,
Nitro, niederes Alkyl, Tri fluorine thy I, niederes Alkoxy, niederes
Alkylmercapto oder niederes Alkylamino trägt. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf die vier Halogene Fluor, Jod,
Chlor und Brom, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R^ =0 und
Z die Gruppierung (a) bedeuten, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
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II
worin R , R^, R , R , Rf, R und R. die eingangs
erwähnte Bedeutung besitzen,
und ihre Säureadditionssalze.
Unter den Verbindungen der obigen Formel II sind diejenigen besonders bevorzugt, in welchen Rn Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), R. Wasserstoff, R niederes Alkyl
(Insbesondere Methyl), R Wasserstoff, Rf Wasserstoff und
R und R. unabhängig voneinander je Wasserstoff, niederes Alkyl(insbesondere Methyl) oder Phenyl oder R und Rh zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine
Carbonylgruppe bedeuten. In einer ganz besonders bevorzugten AusfUhrungsf.orm sind R und R^ je niederes Alkyl, wobei sie
vorzugsweise beide für Methyl stehen. Die folgenden Verbindungen sind Beispiele für besonders bevorzugte AusfUhrungsformen
Im Rahmen dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung!
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2-Brom-7>l4b-dihydro-5-methylchinazolino[;5,4-d]-[l,4]benzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion;
2-Brom-7,9,10,l4b-tetrahydro-5,9,9-trlmethylchinazolino[3,4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on;
-?,9*10,^b-tetrahydro-S-methyl^-phenyl
chinazolino[3,4-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-onj
2-Chlor-7,9,10,l4b-tetrahydro-5,9,9-trimethylchinazolino[3,4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on;
2-Chlor-7,9,10,l4b-tetrahydro-5-methylchinazolinol3,4-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on;
2-Chlor-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[3,4-d]
(l,4Jbenzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion.
Ein zweiter bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen der obigen Formel I,
worin Rj35O und Z die Gruppierung (b) bedeuten, d.h. Verbindungen
der allgemeinen Formel
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III
worin R , R., R , R , R. und R. die eingangs
el D C G X 1
erwähnte Bedeutung besitzen,
und ihre Säureadditionssalze.
und ihre Säureadditionssalze.
Unter den Verbindungen der obigen Formel III sind diejenigen besonders bevorzugt, in welchen R Halogen (insbe-
sondere Chlor), R. Wasserstoff, R niederes Alkyl (insbesondere
D C
Methyl), R Wasserstoff, Rr Wasserstoff und R. niederes Alei
ι
kyl (insbesondere Methyl) bedeuten. Als Beispiel einer bevorzugten
AusfUhrungsform im Rahmen dieses Aspekts der vorliegenden
Erfindung sei die Verbindung 2-Chlor-7»l4b-dihydro-5,9-dimethylchinazolino(3,4-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on
und ihre Säureadditionssalze erwähnt.
Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin R,
und Z die Gruppierung (a) bedeuten, d.h. Verbindungen der all-
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gemeinen Formel IV
IV
worin R , R., R , R , R-, R und Rfl die eingangs
erwähnte Bedeutung besitzen,
und ihre Säureadditionssalze.
Unter den Verbindungen der obigen Formel IV sind diejenigen bevorzugt, in welchen R Halogen (insbesondere Chlor),
R. Wasserstoff, Β.Λ niederes Alkyl (insbesondere Methyl), R_
Wasserstoff, Rf Wasserstoff und R und R. zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten. Als Beispiel für eine repräsentative Verbindung
im Rahmen dieser bevorzugten AusfUhrungsform sei das 2-Chlor-5#6,7#l^b-tetrahydro-5-methylchinazolino(3,4-d][1,^benzodiazepine (lOH) -on erwähnt.
diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin R.
α und Z die Gruppierung (b) bedeutet, d.h. Verbindungen der all-
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gemeinen Formel
worin R , R. , R , R , Rr und R. die eingangs
el D C 6 X , A
erwähnte Bedeutung besitzen,
und ihre Säureadditionssalze.
und ihre Säureadditionssalze.
Unter den Verbindungen der obigen Formel V sind diejenigen bevorzugt, in welchen R Halogen (insbesondere Chlor),
et
R. Wasserstoff, R niederes Alkyl (insbesondere Methyl), R
Wasserstoff, Rf Wasserstoff und R. Wasserstoff bedeuten. Als
Beispiel ftlr eine bevorzugte Verbindung im Rahmen dieses Aspekts
sei das 2-Chlor-5,6,7,l4b-tetrahydro-5-methylchinazolino(3,4-d)-[l,4]benzodiazepin
erwähnt.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche ein asymmetrische« Zentrum aufweisen, können als Racemate oder
als optische Enantiomere auftreten, welch letztere nach allgemein Üblichen Methoden durch Aufspaltung der entsprechenden
Racemate erhalten werden können. Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche zwei asymmetrische Zentren aufweisen, können
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als Diastereomere existieren, welche nach bekannten Methoden voneinander getrennt werden können. Die Diastereomeren können
dann - wie oben - in ihre optischen Enantiomeren aufgespalten werden. Der Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst die
Racemate, die Diastereomeren und die optischen Enantiomeren der Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der obigen Formel I und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden,
indem man
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher
Z flir die Gruppierung (a) steht und R , R. , R , R,, R , R^,
el D C Cl 6 Χ
R und R. die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, wobei aber
R und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, keine Carbonylgruppe bedeuten sollen, eine Verbindung
der allgemeinen Formel
worin Rft, Rb
, Rd,
und Rf die eingangs erwähnte
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mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel
R ' O=C^ s VII
worin R ' und R.1 unabhängig voneinander Je
Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder R ' und R.1 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine niedere Cycloalkylgruppe bedeuten,
umsetzt, oder
umsetzt, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Z für die Gruppierung (a} steht, wobei R und R. zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonyl· gruppe bedeuten und R , R, , R , R,, R und R- die eingangs
£1 D C Cl β Χ
erwähnte Bedeutung besitzen, eine Verbindung der obigen Formel VI mit einem Carbonylierungsmittel umsetzt, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z für die Gruppierung (b) steht und R , RK, R , R,, R , Rr und R.
die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
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VIII
worin R , Rj. RQ, R^, R , R^ und R. die eingangs
erwähnte Bedeutung besitzen,
einer dehydratisierenden Cyclisation unterwirft, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
R,
IX
worin R , Rfe, Rc, R^, Re, Rf und R1 die eingangs
erwähnte Bedeutung besitzen, einer milden Reduktion unterwirft, oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z für die Gruppierung (b) steht, wobei R. Wasserstoff bedeutet
und R, R, , R , R,, R und R,, die eingangs erwähnte
el IJ C Cl 6 X
Bedeutung besitzen, eine Verbindung der obigen Formel VI mit
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Orthoameisensäuretriäthy!ester umsetzt, oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R.
für" « S steht, eine Verbindung der Formel I, worin Rd für »
steht, mit einem Schwefelungsmittel behandelt oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R
von Wasserstoff verschieden ist, eine Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, in 1-Stellung entsprechend
.C
substituiert oder
g) zur Herstellung einer durch Halogen substituierten Verbindung der Formel I eine entsprechende durch Nitro substituierte
Verbindung reduziert und die erhaltene Aminoverbindung einer Sandmeyer-Reaktion unterwirft oder
h) zur Herstellung einer Alkoxy- oder Alkylmercaptoverbindung in einer entsprechenden Halogenverbindung den
Halogenrest durch eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe
ersetzt oder
i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R.
Halogenrest durch eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe
ersetzt oder
i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R.
flir «0 steht, eine Verbindung der Formel I, worin R. für\
α XH steht, oxydiert oder
J) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R.
für \ steht, eine Verbindung der Formel I, worin R. fUr
XH d
eO steht, reduziert oder
k) zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I eine entsprechende freie Base mit einer Säure
umsetzt.
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Nach einem Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung
gelangt man somit zu Verbindungen der Formel I in welchen Z für die Gruppierung (a) steht, wobei R und R, - zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen - keine Carbonylgruppe bedeuten, indem man eine Verbindung der obigen Formel
VI mit einem Aldehyd oder Keton der obigen Formel VII umsetzt.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion verwendet man entweder einen Ueberschuss der Verbindung der Formel VII oder
auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. ein niederes Alkanol (z.B. Methanol, Aethanol usw.), einen
aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Tetralin, Cyclohexan, Benzol, Xylol, Toluol usw.), Dimethylformamid,
Acetonitril, Dirnethylsulfoxyd oder einen Aether (z.B. Dibutyläther,
Tetrahydrofuran) und dgl.
Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0° und der RUckflusstemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise
zwischen Raumtemperatur und der RUckflusstemperatur des Reaktionsmediums. Die Reaktion wird erleichtert, wenn sie in
Gegenwart eines organischen oder anorganischen Säurekatalysators durchgeführt wird; beispiele für geeignete Säurekatalysatoren
sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, oder Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.
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Verbindungen der Formel I, worin Z für die Gruppierung
(a) steht, wobei R und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten, erhält
man durch Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel VI mit einem Carbonylierungsmittel, beispielsweise mit Carbonyldiimidazol,
Phosgen usw. Diese Reaktion erfolgt mit Vorteil bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und der Ruckflusstemperatur
des Reaktionsmediums, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur. Als inerte organische Lösungsmittel für diese Reaktion eignen
sich beispielsweise Aether, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran usw., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Xylol, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und dgl.; vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel
Tetrahydrofuran oder Benzol. Die Reaktion erfolgt unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre,
beispielsweise unter Stickstoff, Argon usw.
Nach einem v/eiteren Verfahrensaspekt im Rahmen der vorliegenden Erfindung erhält man Verbindungen der Formel I, worin
Z für die Gruppierung (b) steht, durch dehydratisierende Cyclisation einer Verbindung der obigen Formel VIII. Nach einer bevorzugten
Ausfuhrungsform dieses Verfahrensaspekts werden die
erwähnten Verbindungen der Formel I, worin Z für die Gruppierung
(b) steht, durch milde Reduktion einer Verbindung der obigen
„ Formel IX hergestellt.
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Diese Reduktion wird in Gegenwart eines metallischen
Reduktionskatalysators, wie Platin, Palladium usw., durchgeführt. Ausserdem ist es möglich, ein chemisches Reduktionsmittel
zu verwenden, wie Natriumborhydr.id oder ein Alkylaminoboran.
Die Reaktionsbedingungen umfassen eine Temperatur zwischen etwa O und 50°, vorzugsweise Raumtemperatur, und für
die katalytische Reduktion - einen Druck zwischen etwa 1 und 5 Atmosphären, vorzugsweise Atmosphärendruck. Die Reaktion
kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines niederen
Alkenols, wie Methanol oder Aethanol, oder einer organischen
Säure, wie Essigsäure. Unter diesen Reaktionsbedingungen kann die als Zwischenprodukt entstehende Verbindung der Formel VIII
spontan zu der gewünschten tetracycllschen Verbindung cyclisieren.
Nach einer anderen Verfahrensvariante im Rahmen der vorliegenden Erfindung können ^erbindungen der Formel I, in welchen
Z für die Gruppierung (b) steht, wobei R. Wasserstoff bedeutet, direkt aus Verbindungen der Formel VI hergestellt
werden. Hierzu lässt man die Verbindung der Formel VI mit einem Ueberschuss von Orthoameisensäuretriäthylester reagieren, wobei
die Temperatur zwischen etwa 25° und der Rückflusstemperatur
des Reaktionsmediums, vorzugsweise zwischen etwa 75 und 100° liegt.
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Verbindungen der Formel I, worin R. flir = S steht,
können leicht aus entsprechend substituierten Verbindungen der Formel I, worin Rd für β Ο steht, erhalten werden, indem
man die letzteren nach allgemein Üblichen Methoden mit einem Schwefelungsmittel, wie z.B. Phosphorpentasulfid, umsetzt.
Falls jedoch im Endprodukt Z eine Carbonylgruppe enthält, geht man vorzugsweise so vor, dass man das Ausgangsmaterial,
d.h. die Verbindung der Formel VI, vor der Bildung des vierten Rings mit Phosphorpentasulfid behandelt.
Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, können in entsprechende Verbindungen der Formel I, worin
R irgend eine der anderen eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, Übergeführt werden, indem man diese Verbindungen - vorzugsweise
in Form eines Metallsalzes, z.B. als Natriumsalz mit einem Halogen- oder Sulfatderivat des einzuführenden Substituenten
behandelt. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin RQ für Wasserstoff steht, in eine
entsprechende 1-substituierte Verbindung überführen, indem man ein 1-Natriumsalz dieser Verbindung mit Methyljodid, Dimethylsulfat,
einem Aminoalkylhalogenid oder mit einem funktioneilen Derivat eines Carboxyalky!halogenide umsetzt.
Selbstverständlich können Substituenten an den aromatischen Ringen der Verbindungen der Formel I transformiert
werden. So kann man beispielsweise eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduzieren und diese nach bekannten Methoden, z.B. durch
009 8 3 3/2021
- 1T -
in
Sandmeyer-Reaktion, im eine Reihe weiterer Substituenten, beispielsweise in Halogenatome, Überführen. Ausserdem können
Halogensubstituenten nach allgemein bekannten Methoden durch Alkylmercapto- oder Alkoxygruppen ersetzt werden.
/H . Verbindungen der Formel I, worin R, für = O oder C
XH steht, können nach in der Benzodiazepinchemie allgemein üblichen
Reduktions- oder Oxydationsverfahren wechselweitig in einander übergeführt werden.
Gewisse Verbindungen der obigen Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden, wobei man bei der
Herstellung solcher Salze, vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare
anorganische oder organische Säuren verwendet, wie z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure,
Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. Diese Salze können aus den freien
Basen der Formel I nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. Ausserdem sind die pharmazeutisch nicht verwendbaren
Säureadditionssalze der oben genannten Verbindungen nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch
verwendbaren Säureadditionssalzen, welche beispielsweise durch Umsalzung oder durch Freisetzen der Base und anschliessende
Salzbildung mittels einer pharmazeutisch verwendbaren Säure nach an sich bekannten Methoden erfolgt.
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Die Herstellung von repräsentativen Ausgangsprodukten sofern nicht bereits bekannt - kann auf die in dem nachfolgenden
Reaktionsschema angegebene Weise erfolgen. Die Herstellung von anderen entsprechenden substituierten Ausgangsprodukten
ergibt sich hieraus für jeden in den synthetischen Methoden bewanderten Chemiker in selbstverständlicher Weise.
Reaktionsschema
(A)
Q CF3COOOHj.
NH3
NO2
009833/2021
NHCCH2NHa
1.
O2
-NO,
Na-^CH3I
H2 '
Ra-Hi
Ra-Hi
CH3 •Ν —
(B)
POCl3/
--ir
HO2
009833/2021
H2/Ra-Ni
CH3
H'
15
^ LiAlH4 l/ Cl
NH2
H3
•Ν'
NHs
CrO3/H+
CH3
' ^ Hz/Pt
16
NO2
H2/ Ra-Ni
QH3
I—/
17
CH3
Cl
NH2
17 009833/2021
NHCCH3 O
CH3
CH3
H2/Pt
. 18
Aus dem vorangehenden Reaktionsschema geht deutlich hervor, dass Verbindungen der Formeln VI und VIII als Endprodukte
gemäss A, B, C, D und E erhalten werden können; Variationen bezüglich Art und Stellung von Substituenten können
als selbstverständliche Erweiterungen der in diesem Reaktionsschema dargestellten Reaktionen angesehen werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können als Heilmittel verwendet
werden. Sie zeichnen sich durch antikonvulsive, sedative und muskelrelaxierende Eigenschaften aus.
Repräsentative Vertreter der Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung wurden in den folgenden Versuchsanordnungen
auf ihre pharmakologische Aktivität geprüft:
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Mit diesem Versuch ermittelt man muskelrelaxierende und/
oder sedative Eigenschaften. Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg an Gruppen von jeweils 6
männlichen Mäusen, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 Stunden, ob sie aufgrund von
Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Wenn man eine solche Wirkung beobachtet, so variiert man die Dosen, bis man
mindestens 2 Dosen ermittelt hat, bei welcher einige, jedoch nicht alle Tiere von der Ebene abgleiten. Hierbei werden Dosen,
bei welchen die Mäuse aufgrund von Toxizität oder Erregung abgleiten, nicht berücksichtigt. Man ermittelt die PD1-Q nach
der Methode von Behrens auf graphischem Wege, wobei man die Dosen gegen den Prozentsatz gelähmter Mäuse aufträgt; der so
erhaltene PD1. -Wert definiert diejenige Dosis (in mg/kg), bei
welcher erwartet werden kann, dass 50$ der Mäuse von der Ebene
abgleiten.
— ' Ό®—^—
2-Brom-7,9,10,l4b-tetrahydro-5,9,9-trimethylchinazolino[3,4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on
125
2-Brom-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino
(3,4-d][l,4]benzodiazepin-6,9-(5H,10H)-
dion 400
2-Chlor-7,9,10,l4b-tetrahydro-5,9,9-trimethylchinazolino(3,4-d][l,4)benzodiazepin-6(5H)-on
100
009833/2021
Kampf»Test
Dieser Test eignet sich zur Prüfung von Verbindungen mit muskelrelaxierenden Eigenschaften und/oder angstlösender Wirkung
(Tranquilizer). Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes 1-Liter Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge
auf die FUsse versetzt .werden. Dadurch geraten die-Tiere in
einen Erregungszustand, welcher sich in gelegentlichen kurzen Zweikämpfen äussert. Man wählt Mäusepaare, welche während einer
2-minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Wege und
wiederholt den Versuch nach einer Stunde. Hierbei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg.
Man definiert als 100#ig hemmende Dosis diejenige Dosis, welche bei drei von drei Mäusepaaren einen Kampf verhindert.
trimethylchinazolino[3,^-d]{l,4]benzodiazepin-6(5H)-bn
100
Die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung können
zu üblichen pharmazeutischen Präparaten smmhmmmmmw werden,
beispielsweise durch Vermischen mit gebräuchlichen inerten, für parenterale oder enterale Verabreichung geeigneten Trägermaterialien,
wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum,
Polyalkylenglycole , Vaseline und dgl. Ihre Verabreichung kann
009833/2021
in Form gebräuchlicher pharmazeutischer Präparate erfolgen,
beispielsweise in fester Form (z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien) oder in flüssiger Form (z.B. als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen). Ausserdem können die pharmazeutischen Präparate, welche die Verbindungen gemäss
vorliegender Erfindung enthalten, gebräuchlichen pharmazeutischen Verfahren (wie z.B. Sterilisierung) unterzogen werden
und können gebräuchliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, z.B_j_/"wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Ausserdem können die Präparate noch andere therapeutisch
wertvolle Stoffe enthalten.
Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 500 mg einer Verbindung gemäss vorliegender Erfindung
enthalten. Geeignete Tagesdosen zur oralen Verabreichung an Säugetiere liegen im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa
300 mg/kg. Für parenterale Verabreichung an Säugetiere beträgt eine geeignete Tagesdosis etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg.
Die spezifische Dosierung soll jedoch in jedem einzelnen Fall nach dem fachlichen Urteil der Person, welche die Verabreichung
der besagten Verbindung durchführt oder überwacht, den individuellen
Bedürfnissen angepasst werden. Es ist zu beachten, dass die oben angegebenen Dosen lediglich im Sinne von Beispielen
aufzufassen sind und Umfang oder Ausübung der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
009833/2021
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Sofern
nichts anderes vermerkt ist, handelt es sich bei den Endprodukten um Racemate.
Eine Lösung von 500 mg (1,44 mMol) 5-(2-Aminophenyl)-7-brom-l,;3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
470 mg (2,9 mMol) Carbonyldiimidazol und 20 ml trockenem
Tetrahydrofuran wird während 72 Stunden unter trockenem Stickstoff gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch
ein und nimmt den gummiartigen Rückstand in Methylenchlorid
auf. Die Methylenchloridschicht wird mit 1,5 η Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei
man 315 mg (58,7#) 2-Brom-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino-(3,4-d][l,4]benzodiazepin-6,9-(5H,10H)-dion
vom Schmelzpunkt 254-2560 erhält; nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/fre
xan erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 269-271°.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
A) Eine Mischung von 250 g- (1,0 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'
fluorbenzophenon, 350 g Aktivkohle, 120 g Kaliumacetat, 3 g
Palladium auf Kohle, 2 Liter Tetrahydrofuran und 9 ml einer 2C$g€n wässrigen Palladiumchloridlösung wird unter einer
Wasserstoriatmosphäre bei Raumtemperatur heftig geschüttelt,
009333/2021
wobei die Wasserstoffaufnahme nach 7 Stunden die theoretische Menge (l Mol) erreicht hat und zum Stillstand kommt. Hierauf
spUlt man das Reaktionsgefäss mit Stickstoff durch, filtriert
das Reaktionsgemisch durch Celit, dampft das Filtrat ein und erhält einen gelben kristallinen Rückstand, welcher in Methylenchlorid
aufgenommen wird. Die Methylenchloridlösung wird mit 3 η Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend
eingedampft; der Rückstand wird in 3 Portionen aus Methylenchlorid
umkristallisiert, und man erhält insgesamt 164,2 g (76,3$) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon in Form gelber Kristalle
vom Schmelzpunkt 125-128°.
B) Zu einer auf 0° abgekühlten Mischung von 1,5 Liter Methylenchlorid und 4l,8 ml 90$igemWasserstoffperoxyd lässt
man unter Rühren und Eiskühlung innerhalb von 2 Stunden vorsichtig
262 ml Trifluoressigsäureanhydrid zutropfen. Hierauf
wird das erhaltene Gemisch innerhalb von 2 l/2 Stunden tropfenweise in einer Lösung von 79,0 g (0,367 Mol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon
in 800 ml Methylenohlorid versetzt. Man behandelt
das Reaktionsgemisch mit insgesamt 1450 ml Wasser, trennt die
organische Phase ab und wäscht sie dreimal mit lO^iger Natriumcarbonatlösung
und dann dreimal mit V/asser. Die Lösung wird zwecks Klärung durch Celit filtriert; das Filtrat, in welchem
sich kein Peroxyd nachweisen lässt, wird zu einem schwarzen Rückstand elnßedanpft. Man nimmt das Rohprodukt in Methylenohlorid
auf, filtriert durch eine kurze Kolonne mit Aluminiumchlorid und dampft das Filtrat ein, wobei man 43,4 g (48,
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2-Fluor-2'-nitrobenzophenon vom Schmelzpunkt 93-96° erhält.
C) Eine Lösung von 20 g (82 mMol) 2-Fluor-2'-nitrobenzophenon,
20 g Natriumiodid, 100 ml flüssigem Ammoniak und 100 ml Aethanol wird in einem geschlossenen Gefäss während
6 Stunden unter einem Druck von 70 Atmosphären (Stickstoff) bei 100-105° geschüttelt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und verteilt den Rückstand zwischen 3 η Natronlauge
und Methylenchlorid. Die organische Phase wird ab-
getrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei man 15*4 g ™
eines öligen Rückstands erhält. Dieses OeI wird zwischen 9 η
Salzsäure und Aether verteilt, worauf die salzsaure Schicht abgetrennt, mit Aether gewaschen und mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert
wird. Der ausgeschiedene gelbe Festkörper wird durch Filtration entfernt und aus Aethanol umkristallisiert, wobei
man 5»6 g £8,2$) 2-Amino-2'-nitrobenzophenon in Form gelber
Nadeln vom Schmelzpunkt 147-149° erhält.
D) Eine Lösung von 10,2 g (42,2 mMol) 2-Amino-2'-nitrobenzophenon
und 250 ml Essigsäure wird in einem Eisbad auf 16° gekühlt. Hierauf lässt man innerhalb von 20 Minuten eine
Lösung von 6,9 g (40 mMol) Brom in 50 ml Essigsäure zutropfen
und rührt das Reaktionsgemisch anschliessend während weiterer 5 Minuten. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt
und - sobald ein Niederschlag auszufallen beginnt - unter heftigem Rühren auf j500 g Eis geschüttet. Der Festkörper wird
abfiltriert, mit Wasser gewaschen, abgesaugt und Über Nacht in
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einem Vacuumexsiccator getrocknet, wobei man 14,2 g eines
gelben Festkörpers vom Schmelzpunkt 125-128° erhält. Aus
dem DUnnschichtchromatogramm lässt sich auf visuellem Wege
abschätzen, dass das gewünschte 2-Amino-5-brom-2-nltrobenzophenon in etwa 95#iger Reinheit vorliegt.
gelben Festkörpers vom Schmelzpunkt 125-128° erhält. Aus
dem DUnnschichtchromatogramm lässt sich auf visuellem Wege
abschätzen, dass das gewünschte 2-Amino-5-brom-2-nltrobenzophenon in etwa 95#iger Reinheit vorliegt.
E) Eine Lösung von 14,2 g (44,2 mMol) rohem 2-Amino-5-brom-2'-nitrobenzophenon
in 700 ml Aether wird im Eisbad auf 0° abgeklihlt und zuerst mit 100 g Eis und dann mit 17,7 g
(88 mMol) Bromacetylbromid in 50 ml Aether versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt; das kristalline Produkt wird abfiltriert, wobei man 14,5 g
(74,0#) 2,4'-Dibrom-2'-(2-nitrobenzoyl)acetanilid in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 186-187° erhält.
(88 mMol) Bromacetylbromid in 50 ml Aether versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt; das kristalline Produkt wird abfiltriert, wobei man 14,5 g
(74,0#) 2,4'-Dibrom-2'-(2-nitrobenzoyl)acetanilid in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 186-187° erhält.
F) Ein Gemisch von 500 ml flüssigem Ammoniak und 14,5 g (32,8 mMol) 2,4'-Dibrom-2'-(2-nitrobenzoyl)acetanilid wird
während 5 Stunden am Rückfluss ^rUhrt. Hierauf lässt man das Lösungsmittel verdampfen, nimmt den Rückstand in Chloroform
auf und extrahiert mit 3 η Salzsäure. Während der Extraktion scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab, welcher abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und abgesaugt wird. Man erhält 13»7 g (92,8^) 2-Amino-4'-brom-2'-(2-nitrobenzoyl)acetanilid-hydrochlorid-dihydrat in Form blassgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 214-217°.
während 5 Stunden am Rückfluss ^rUhrt. Hierauf lässt man das Lösungsmittel verdampfen, nimmt den Rückstand in Chloroform
auf und extrahiert mit 3 η Salzsäure. Während der Extraktion scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab, welcher abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und abgesaugt wird. Man erhält 13»7 g (92,8^) 2-Amino-4'-brom-2'-(2-nitrobenzoyl)acetanilid-hydrochlorid-dihydrat in Form blassgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 214-217°.
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G) Eine Lösung von 11,2 g (29»6 mMol) 2-Amino-4'-brom-2l-(2-nitrobenzoyl)aeetanilid,
4OO ml Pyridln und 50 ml Benzol wird unter Verwendung eines Wasserabscheider während 40 Stunden
zum Rückfluss erhitzt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und erhält 10,1 g rohes 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
welches in Benzol gelöst und durch eine kurze Kolonne mit Aluminiumoxyd filtriert wird.
Man dampft das Filtrat ein und kristallisiert aus Benzol/Hexan, wobei man 5*7 g (53$) der oben genannten Verbindung erhält.
Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 220-222°.
H) Eine Lösung von 5,2 g (l4,4 mMol) 7-Brom-l,>-dihydro-5-(2-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepln-2~on,
100 ml trockenem Tetrahydrofuran und 35 ml trockenem Dimethylformamid wird
unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 1,17 g (;50 mMol) Natriumamid versetzt und während 1 Stunde auf 50°
erhitzt. Hierauf wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2,0 ml Methyljodid versetzt und anschliessend über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf giesst man das rohe Gemisch auf 500 g Eis und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wird getrocknet und eingedempft; der zurückbleibende
Festkörper (7,0 g) wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei man 3,7 g (68,6#) gelber Nadeln
erhält. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan liefert 7-Brom-l,3-dlhydro-l-mefchyl-5-(2-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin~2-on
in Form gelber Nadeln vom Schmelzpunkt
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189-191°.
I) Eine Mischung von 2,75 g (7,3 mMol) 7-Brom-l,3-dihydro-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
etwa 2 g Raney-Nickel und 300 ml Aethanol wird unter einer
Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerlihrt, wobei die Wasserstoffaufnahme nach 3 Stunden den theoretischen Wert
erreicht und zum Stillstand kommt. Man filtriert das Reaktionsgemisch durch Celit, dampft das Filtrat ein und erhält 2,2 g
(87#) 5-(2-Aminophenyl)-7-brom-l,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 199-203°. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Methylchlorid/Hexan liefert gelbe Klötzchen
vom Schmelzpunkt 200-205°.
J) Eine Lösung von 2,2 g (6,4 mMol) 5-(2-Aminophenyl)-7-brorn-l,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 150 ml Eisessig wird in Gegenwart eines Platinkatalysators
mit Wasserstoff behandelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beim theoretischen Wert zum Stillstand gekommen ist, filtriert
man das Reaktionsgemisch durch Celit, verdünnt das Filtrat mit Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der organische
Extrakt wird fünfmal mit Wasser gewaschen, mit Benzol verdUnnt und im Vakuum eingedampft, wobei 1,4 g 5-(2-Aminophenyl)
-7-brom-l,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in Form eines gelben Festkörpers zurückbleiben. Dreimaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan liefert
farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 205-208°.
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Eine Lösung von 500 mg (1,44 mMol) 5-(2-Aminophenyl)-7-brom-l,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2H-l,4-benzodlazepin-2-on
in 150 ml trockenem Aceton wird in Gegenwart einer katalytischen Menge von Chlorwasserstoff während 18 Stunden am RUckfluss
erhitzt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein, nimmt den orangefarbigen Rückstand in Methylenchlorid auf und
wäscht die entstandene Lösung mit 10#iger wässriger Natriumcarbonatlösung
und Wasser. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei 500 mg eines halbfesten Rückstandes
erhalten werden. Man kristallisiert aus Methylenchlorid/faexan
und erhält 300 mg (53,8#) 2-Brom-7,9,10,l4b-tetrahydro-5,9,9-trimethylchinazolino[3,4-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on
in Form von Mikroprismen vom Schmelzpunkt 212-218°. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan liefert
blassgelbe Prismen vom Schrelzpunkt 222-223°.
Eine Mischung von 1,85 g (5,4 mMol) 5-(2-Acetamidophenyl)-7-chlor-l,j5-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
etwa 100 mg Platinoxyd und 250 ml Methanol wird bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck mit Wasserstoff behandelt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zwecks Entfernung des Katalysators
filtriert; beim Entfernen des Lösungsmittels verbleibt ein gelber, fester Rückstand, welcher zwischen 1,5 η Salzsäure und
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Methylenchlorid verteilt wird. Der saure Extrakt wird mit Ammoniumhydroxyd behandelt, worauf 0,9 g eines Gemisches von
Produkt und Ausgangsmaterial durch Filtration entfernt wird. Man nimmt das rohe Gemisch in Chloroform auf, trägt auf eine
Florisilsäule auf und eluiert mit Hexan, Aether, Chloroform und Aethanol. Die Aethanolfraktion wird zusammen mit einer
geringen Menge Salzsäure eingedampft, wobei man 350 mg (17,
2-Chlor-7,l4b-dihydro-5,9-dimethylchinazolino[3^-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on-hydrochlorid-hemihydrat
in Form eines halbfesten Rückstandes erhält. Man verreibt das Produkt mit Essigester,
kristallisiert es aus demselben Lösungsmittel um und gewinnt so farblose Prismen vom Schmelzpunkt 250-252°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
A) Eine Mischung von 200 g (1,19 Mol) l-(4-Chlorphenyl)-l-methyläthylendiamin
und 1 Liter Benzol wird unter Rühren und unter Kühlen mit einer Lösung von 221 g (1,19 Mol)
2-Nitrobenzoylchlorid in 65O ml Benzol versetzt. Nach 1 Stunde
gibt man tropfenweise 220 ml Pyridin zu, rührt das Gemisch während 72 Stunden bei Raumtemperatur und giesst es in 2 Liter
Eiswasser, worauf ein gummiartiger Niederschlag durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat wird bis zur sauren Reaktion
mit 3 η Salzsäure versetzt und mit Benzol extrahiert. Die
Benzolphase wird mit 1,5 η Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 238 g eines roten Oeles
zurückbleiben. Nach Zugabe von 50 ml Essigester kristallisieren
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179,5 g (45Ji) N-[2-(4-Chlor-N-methylanilino)äthyl]-2-nitrobenzamid
in Form eines orangefarbigen Festkörpers aus, welcher " ohne vorangehende Reinigimg weiter verarbeitet wird.
B) Ein Gemisch von 50 g (0,15 Mol) N-[2-(4-Chlor-N-methylanilino)äthyl]-2-nltrobenzamid,
700 ml Chloroform, 600 ml Phosphoroxychlorid und 2J>
g Phosphorpentoxyd wird während 18 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
im Vakuum eingeengt und liefert ein zähes OeI, welches mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt wird; die erhaltene Lösung
wird vorsichtig in ein Gemisch von etwa 6 Liter Eis und 1 η Ammoniumhydroxyd und 800 ml Methylenchlorid eingerührt. Der
dabei ausfallende dichte Niederschlag wird durch Filtration entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Lösung
wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei
ein roter, gummiartiger Rückstand verbleibt. Man nimmt diesen Rückstand in Methanol auf, behandelt mit Chlorwasserstoff, engt
die Lösung ein und erhält ein rotes OeI, welches bei Behandlung mit 25 ml Aceton 19,5 g 06,9#) 7-Chlor-2,>dihydro-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l,4-benzodizepin-hydrochlorid
iri Form gelber Kristalle vom Schmelzpunk 197-208° ergibt.
C) Eine Lösung von 3,5 g (10 mMol) 7-Chlor-2,j5-dlhydrol-methyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid
und 50 ml Essigsäure wird bis zur beginnenden Kristallisation im Eisbad F^kUhIt und dann mit 3,4 ml einer Chromsäurelönung
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[Djerassi et al., J. Org. Chem., 2JL, 1547 (1956)] versetzt.
Das dunkelfarbige Reaktionsgemisch wird während 1 1/2 Stunden bei etwa 15° und dann l/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und entfernt einen grauen Festkörper durch Filtration. Der Niederschlag
wird mit Methylenchlorid erhitzt; die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen roten,
gummiartigen Rückstand erhält. Durch Verreiben mit Essigester erhält man einen Festkörper, welcher beim Umkristallisieren
aus Methylenchlorid/Hexan 1,3 g (39,5#) 7-Chlor-l,3-dihydro-lmethyl-5-(2-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
liefert. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 173*5-174,5°·
D) Ein Gemisch von 5,9 g (18 mMol) 7-Chlor-l,3-dihydrol-methyl-5-(2-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
etwa 15 g Raney-Nickel und 750 ml Aethanol wird bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck hydriert. Man entfernt den Katalysator durch Filtration und das Lösungsmittel durch Eindampfen,· erhält
einen braunen Niederschlag , kristallisiert diesen aus Methylenchlorid/Hexan um und erhält 3,1 g (57,4$) 5-(2-Aminophenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 203-207°.
E) Eine Lösung von 2,0 g (6,7 mMol) 5-(2-Aminophenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
50 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid wird während 18 Stunden bei Raum-
009833/2021
temperatur gerUhrt. Beim Eindampfen des Reaktionsgemisches
verbleibt ein wachsartiger Festkörper, welcher mit Wasser ge- . waschen und an der Luft getrocknet wirdi man erhält die theoretische
Menge von 5-(2-Acetamidophenyl)-7-chlor-l,3-dihydrol-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 245-250°. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Acetonitril liefert farblose
Prismen vom Schmelzpunkt 250-251°.
Eine Lösung von 1,5 g (4,9 mMol) 5-(2-Aminophenyl)-7-chlor-l,j5*4,5-tetrahydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
150 ml Aethanol, 1 ml Essigsäure und 3 ml Benzaldehyd wird
während 20 stunden bei Raumtemperatur gerUhrt. Durch Filtration des Reaktionsgemisches erhält man 1,5 g (78,4$) 2-Chlor-7,9,10,
l4b-tetrahydro-5-methyl-9-phenylchinazolino[3,4-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on
in Form farbloser Kijrstalle vom Schmelzpunkt 235-237°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 2,5 g (8,3 mMol) 5-(2-Aminophenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
etwa 100 mg Platin und I50 ml Essigsäure wird unter einer Wasserstoffatmosphäre
bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge bei Raumtemperatur gerUhrt. Hierauf entfernt man den Katalysator
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Wird ;:v,-j;:;:u. ;·
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.· -j -Χΐ'Λ '] lsi tr·:.,
on, 1 Tropfen Essigsäure und 5 Tropfen einer 37pigsn wässrige:«
ForiüaLdehydlösung in 20 ml Asthanoi wird während 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Durch Einengen des Reaktilonessmi^ches
erhält man einen gummi ar ti gen Rückstand, aus welchem durch
Kristallisation 100 rag (48,1#) 2-Ghlor-7,5)AO,l4b~tatrahydro-5-riiethylchinazolino[3,4-d]
[l,4]benzodiazepin-6(5H)-on in
For1;;, farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 218-225° erhalten werden.
Eine Lösung von 1,5 g (5 mMol) 5-(2-A:i!incph?i-y: . · ,. 1,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2H-l,4-ben^oc{ias?:;,-:'.
-2-·λί \hr\ 300 mg
(7,3 mMol) Carbonyldiimidazol in 250 ml tro-- -.-., Tetrahydrofuran
wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur S'^ronvt. Nach
Eindampfen des Reaktionsgersisches erhält man einen gelben
Rückstand, welcher mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert
wird} man erhält 0,9 g (55$) 2-Chlor-7,l4b-di-.
hydro-5-methylchinazolino[3,4~d}[l,4]benzodlazGpin-6,9-(5H,10H)-dlcn
in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 270-272°,
Eine Losung von 290 n;g (l ;ηί:^3.) 5 · 'S-ARilnr-henylj-7-chloi'-2,
*^.4,5-tetrahydro-l-'ii.v-i.?iyl»lii---'ll'l-bt:ri^od:la?>.epln>
2^0 mg (1,3 mMol} Carbü^yldiimidazol und 250 nü. trookei-cn rc-crahyurofuran
wird unter trockenem Stickstoff wahrend 17 ^; i^den bei
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BAD M
'
Raumtemperatur gerührt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemische^
erhält man einen Rückstand, welcher mit Wasser gewaschen wird und beim Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan 200 mg (64$)
2-Chlor-5,6,7il^b-tetrahydro-5-methylchinazolino[3,4-d][1,4]-benzodiazepin-9(lOH)-on
in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 270-275° (Zers.) liefert. Mehrmaliges Umkristallisieren
aus Methylenchlorid/Hexan ergibt ein analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt 276-279° (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
A) Ein Gemisch von 8,0 g (25,3 mMol) 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)~lri-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid,
500 ml Methanol und etwa 7.»5 g Raney-Nickel wird bei
Raumtemperatur unter einer V/asserstoffatmosphäre gerührt,
bis die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt. Hierauf filtriert
man den Katalysator ab, versetzt das Filtrat bis zur ^ sauren Reaktion mit methanolischer Chlorwasserstofflösung und
dampft ein, wobei man einen roten, glasartigen Rückstand erhält. Man nimmt diesen Rückstand In Wasser auf, gibt bis zur
alkalischen Reaktion Ammoniumhydroxyd zu und extrahiert mit
Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält 6,0 g (83$)
. 5-(2-Aminophenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l-H:'ti., ■· lH-l,4-benz.odiazepin-hydrochlorid
in Form eines orangefarbigen, halbfesten Körpers, welcher ohne vorangehende Reinigung weiterverarbeitet wird.
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B) Eine Lösung von 1^77 g (692 mMol) 5-(2-Aniinophenyl)-7-chlor-2i3-dihydro-l-methyI-«lH-lJ,4-ben2odiazepin
in 250 ral " Aether wird, mit 3#0 g Lithiumaluminiumhydrid.versetztι dabei
tritt eine zunächst grüne ΰ dann orange" und schliesslich gelbe
Färbung ein« Das Reaktionsgemisch wird während 17 Stunden am Rückfluss gerührt und dann durch vorsichtige Zugabe von 6 ml
Wasser s gefolgt von 5 ml 10 η Natronlauge hydrolysiert „. Hierauf wird das Gemisch während, weiterer 2 Stunden am Ruckfluss
gerührt„ mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und fil- *l
trlert, wobei manein farbloses Piltrat erhält» Dieses Piltrat "^
liefert beim Eindampfen einen Niederschlag^ aus welchem durch
Kristallisation aus Aether/Petroläther die theoretische Menge
(I58 g) 5*-'(2-Aminophenyl)--7-ehlor-Sp^i^l-jr5-tetrahydro-1-mothy 1-1H-I#4~benzodiazepin
vorn Schmelzpunkt l45-l47° erhalten wird»
Durch Umkristallisieren aus Äether/Petroläther erhält man
ein analysenreines Produkt,vom Schmelzpunkt 147-148°. ' ■
Eine Lösung von 288 mg (imMol) 5»(2»Aminophenyl)-7-chlor~2J3a4J,5"tetrahydro~l-inethyl~lH-li4-benzodiazepin
und 25 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird, während 12 Stunden
bei 100° gerührt« Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und erhält einen Rückstand,, aus welchem durch Umkristallisieren
aus iviethylenchloricl/Hexan 200 mg (ßjS2%) 2»Chlap~5J,6iJ7<>lil'ta"'
tetrahydro-S-BiethyIchinazolinof Ji9k-=d] f 1 $43'oerzzodiasepir« in
Form farbloser Mädeln vom Soteels-punki ?..?Γ^?βΟ<!>
erhalten ν^ϊ-Φ^Λ.
1021 ■ ■:'■*:
S 8 3.3
6AO ORIGINAL
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Herstellung von Kapseln
2-Brom-7»l4b-dihydro-5-methylchinazolino·
[3,4-d][l,4]benzodiazepin-6,9-(5H,10H)-dion(Racemat)
Milchzucker Maisstärke Talk
Gesamtgewicht
Pro Kapsel | mg |
10 | mg |
165 | mg |
30 | mg |
5 |
210 mg
2-Brom-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[3,4-d][1,4]-benzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion(Racemat),
Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer
Zerkleinerungsmaschine vermengt. Man bringt das vermischte Pulver wieder in den Mischer zurück, gibt den Talk zu und vermengt
gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
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-Ju- -
Herstellung von Tabletten
Pro Tablette
2-Brom-7jl4b-dihydro-5-methylchinazo:lino~
[3/4-d] [l,4]benzodlazepin-6,9-(5H,10H)-dion(Racemat)
Dicalciumphosphatdihydrat, ungemahlen Maisstärke
Magnesiumstearat
25 mg
175 mg 24 mg
1 mg
Gesamtgewicht 225 mg
2-Brom-7,l^b-dihydro-S-methylchinazolino[3,4-d] f 1,.^ j■»
benzodiazepin-6J9~(5Hil0H)-dion(Racemat) und Maisstärke v?erden
vermischt und durch eine Zerklelnerungsmasch-. «β gegeben. Dieses
Gemisch wird "dann mit Dicalciumphosphat und der Hälfte des
Magnesiumstearats vermengt, durch eine Zerkleinerungsmaschine
gegeben und gekörnt. Man gibt die Körner durch eine Zerkleinerungsmaschine
und setzt den Rest des Magnesiums te arat s. zu. Das Gemisch wird vermengt und zu Tabletten gepresst.
009933/2021
Herstellung von Suppositorien
-Y,l4b-dihydro-5-methylchinazolinol3,4-d][l,4]benzodiazepin~6,9-(5H,10H)-dion(Racemat)
Kakaobutter (Schmelzpunkt 36-37°) Carnaubawachs
Für 1 Suppositorium von 1,3 g
• ο,οιο g
1,245 g 0,045 g
Kakaobutter und das Carnaubawachs werden in einem Glas- oder Stahlgefäss geeigneter Grosse geschmolzen, gründlich
vermischt und auf 45° abgekühlt. Hierauf gibt man fein pulverisiertes 2-Brom-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[3>4-d]
fl,4)benzodiazepin-6,9-(5H,10H)-dion(Racemat) zu und rührt,
bis es vollständig und gleichförmig dispergiert ist. Man giesst die Mischungen in Suppositorienformen und erhält
Suppositorien von je 1,3 g Gewicht. Nach dem Abkühlen werden die Suppositorien aus den Formen genommen und einzeln in
Wachspapier oder Metallfolien verpackt.
In Analogie zu den in Beispielen 10, 11 und 12 beschriebenen Verfahren können auch die folgende.. Verbindungen
zu Kapseln, Tabletten und Suppositorien verarbeitet werden, wobei man die Materialien in denselben Mengenverhältnissen ein-
009833/2021
BAD ORIGINAL
setzt:
2-Brom-7*9*10,l4b-tetrahydro-5,9*9-trimethylchinazolino-[3*4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on(Racemat)
2-Chlor-7* 9* 10, ^b-tetrahydro-S-methyl^-phenylchinazolino[3*4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on(Racemat)
2-Chlor-7,9*10*l4b-tetrahydro-5,9,9-trimethylchinazolino[3,4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on(Racemat)
2-Chlor-7,9,10,l4:b-tetrahydro-5-methylchinazolino-(3*4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on(Racemat)
2-Chlor-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[3,4-d][1,4]-benzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion(Racemat)
2-Chlor-7,l4b-dihydrO'-5,9-dimethylchinazolino [3,4-d] [1,4]benzodiazepin-6(5H)-on(Racemat)
2-Chlor-7,l4-dihydro-5,9-dimethylchinazolino[3,4-d]-[1,4]benzodiazepin-6(5H)-on-hydrochlorid-hemihydrat-(Racemat).
.
00983 3/2 0 21
Claims (1)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung tetracyclischer Verbindungen der allgemeinen Formelworin Z die Gruppierung/χ(a)oder(to)R und R, unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Aminoalkyl, niederes Monoalkylaminoalkyl, niederes Dialkylaminoalkyl, niederesCarboxyalkyl oder niederes Hydroxyalkyl, R, H, =S oder =0, RÄ Wasserstoff, niederes009833/2021■*■. 45 -Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkoxyalkyl oder niederes Alkylmercaptoalkyl, Rf Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Nitro öder TrI-fluormethyl und R , R, und R-.- unabhängig voneinander je Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder sub-■ν ■stituiertes Phenyl oder R und FL zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine niedere Cycloalkylgruppe oder eine Carbonylgruppe bedeuten, und ihrerSäureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Z für die Gruppierung (a) steht und R-, Rfe, R0, R^,- R , Rf, R und R. die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, wotte? tbfeiR und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem-sie g hsitzen, keine Carbonylgruppe bedeuten sollen eine Verbindung der allgemeinen Formelworin R . RK, R„, R,, Re und R- die eingangs erwähntea · D C Q (js XBedeutung besitzen,
mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel00983 3/2021umsetzt, oderworin R ' und R, ' unabhängig voneinander je Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder R ' und R ' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine niedere Cycloalkylgruppe bedeuten,b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Z für die Gruppierung (a) steht, wobei R und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten und R , R, , R , R,, R und R„ die eingangsel D G Q. Θ Χerwähnte Bedeutung besitzen, eine Verbindung der obigen Formel VI mit einem Carbonylierungsmittel umsetzt, oderc) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z für die Gruppierung (b) steht und R&, R^, RQ, Rd, Re, Rf und R1 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel009833/2021. -47-worin R , R, , R , R',, R , R+, und R. die eingangs.et D O U 6 X 1 ·erwähnte Bedeutung besitzen,einer dehydratisierenden Cyclisation unterwirft, oder eine Verbindung der allgemeinen FormelIXworin R , RK," R , R,, R , R_ und R. die eingangserwähnte Bedeutung besitzen, . einer milden Reduktion unterviirft, oderd) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I/ worin Z für die Gruppierung (b) steht, wobei R. Wasserstoff bedeutet und R , R1. R /R^, R_ und R' die eingangs erwähnte009833/202 1Bedeutung besitzen, eine Verbindung der obigen Formel VI mit Orthoameisensäuretriäthylester umsetzt, odere) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R, ■fUr = S steht, eine Verbindung der Formel I, worin R, für = steht, mit einem Schwefelungsmittel behandelt oderf) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,worin R .von Wasserstoff verschieden ist, eine Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, in 1-Stellung entsprechend substituiert oderg) zur Herstellung einer durch Halogen substituierten Verbindung der Formel I eine entsprechende durch Nitro substituierte Verbindung reduziert und die erhaltene Aminoverbindung einer Sandmeyer-Reaktion unterwirft oder
h) zur Herstellung einer Alkoxy- oder Alkylmercaptoverbindung in einer entsprechenden Halogenverbindung den
Halogenrest durch eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe
ersetzt oderi) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R,' >Hfür =0 steht, eine Verbindung der Formel I, worin R, fUr \α XHsteht, oxydiert oderj) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R, für \ steht, eine Verbindung der Formel I, worin R, fürNH
«0 steht , reduziert oderk) zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I eine entsprechende freie Base mit einer Säure umsetzt.009833/20212. Verfahren nach Anspruch 1,, dadurch gekennzeichnet, dass Rd für = O und Z für die Gruppierung (a) stehen, wobei Gruppierung (a) wie in Anspruch 1 definiert ist.3. Verfahren, nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen, R, , R und R- Wasserstoff, R niederes Alkylund R und R. unabhängig voneinander je Wasserstoff, niederesAlkyl oder Phenyl, oder R und R, zusammen mit dem Kohlen- .'stoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten.^.Verfahren nach Anspruch j5> dadurch, gekennzeichnet-., dass R Methyl ist. .5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass R .und R. je für Methyl stehen.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-5» dadurch-gekennzelchnet» dass R für Chlor oder Brom steht.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, für =0 und Z für die Gruppierung (b) stehen, wobei die Gruppierung (b) wie in Anspruch 1 definiert ist.8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet> dass R0 Halogen, E. , Rä und R- Wasserstoff und R und R4cL Uv X C Xniederes Alkyl bedeuten.009833/2021\ ■.■■■-■ ; -. "■:- -. .. - ■■■■-5Q-9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R0 für Methyl steht.10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht.11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8-10, dadurchgekennzeichnet, dass R ' für Chlor steht.12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass R, für \. und Z für die Gruppierung (a) stehen, wobeiH
die Gruppierung (a) wie in Anspruch 1 definiert ist.13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen, R, , R und R Wasserstoff, R niederescL D 6 X OAlkyl und R und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten.14. Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, dass R für Methyl steht.3,5. Verfahren nach Anspruch I3 oder 14, dadurch gekenn-zeichnet, dass Re für Chlor steht.l6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. fUr ν und Z für die Gruppierung (b) stehen, wobei die Gruppierung (b) wie in Anspruch 1 definiert ist.009833/202117. Verfahren nach' Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen, R^, R , R „ und R Wasserstoff und R niederes Alkyl bedeuten. .18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R für Methyl steht. - ■"-.-"'19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass R für Chlor steht.a ■20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Brom-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[3>4^d][1,4]-benzodiazepin-6,9(5H,l0H)-dion herstellt. ■21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Brom-7,9ilO»l4b-tetrahydro-5,9,9-trimethylchinazolino[>,4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on herstellt.22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-ChlQr-7,9*10,'l4b-fcetrahydro-5-methyl-9-phenyichinazolino[3,4-d][i,4]benzodiazepin-6(5H)-on herstellt.23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-7,9JlO,l4b-tefcrahydro-5,9,9-trlmethylchinazölino[3,4-d][l,4]ben2odiazepin-6(5H)-on herstellt.009833/202124. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet,
dass man 2-Chlor-7,9,10,l4b-tetrahydro-5-nlethylchinazolinό-[3*4-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on herstellt.λ 25· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[;3,4-d]-[l,4]benzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion herstellt.26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-7,l4b-dihydro-5,9-dimethylchinazolino(3,4-d]-[l,4]benzodiazepin-6(5H)-on herstellt.27. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man 2-Chlor-5»6,7>l4b-tetrahydro-5-methylchinazolino[3,4-d)· ll,4]benzodiazepin-9(lOH)-on herstellt.28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Ä dass man 2-Chlor-5*6,7»l4b~tetrahydro-5-methylchinazolino-[3,4-d][l,4]benzodiazepin herstellt.29. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antikonvulsiven, sedativen und muskelrelaxierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine tetracyclische Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-. toxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.009833/202150. Präparate mit antikonvulslven, sedativen und muskelrelaxierenden Eigenschaften, enthaltend eine tetracyclische Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I und einen Träger.009833/2021Verbindungen der allgemeinen Formelworin Z die Gruppierung/Rgoder\iR und RK unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluoromethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, RWasserstoff, niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Aminoalkyl, niederes Monoalkylaminoalkyl, niederes Dialkylamlnoalkyl, niederes Carboxyalkyl oder niederes Hydroxyalkyl, R, ,j=-S oder=0, R Wasserstoff, niederes. eAlkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkoxyalkyl oder niederes Alkylmercaptoalkyl, Rf Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl und R , R, und R. unabhängig voneinander009833/2021je Wasserstoff, niederes-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder R und R. zusammen mit demS hKohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine niedere Cycloalkylgruppe oder eine Carbonylgruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze*32. Verbindungen gemäss Anspruch 3I der allgemeinenFormelIIworin R , R,, R_, R , Rr, R und R. die in Anspruch yi definierte Bedeutung besitzen.J53· Verbindungen gemäss Anspruch 32, worin R-. Halogen,R,, R und Rf V/asserstoff,niederes Alkyl und R_ undunabhängig voneinander je Wasserstoff, niederes Alkyl oder ,Phenyl oder R und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten. ·Verbindungen nach Anspruch 33, worin R für Methyl0098 33/20 21steht.35. Verbindungen nach Anspruch 33 oder 34, worin R und R. beide flir Methyl stehen.36. Verbindungen nach einem der Ansprüche 33 bis 35, worin Rfl für Chlor oder Brom steht.37· Verbindungen nach Anspruch 3I der allgemeinenFormelIllworin R . R, , R . R . R~ und R. die in AnspruchS. D G θ 1 Xdefinierte Bedeutung besitzen.38. Verbindungen nach Anspruch 37* worin Re Halogen,elR., R und R„ Wasserstoff und R und R. niederes Alkyl bedeuten.39. Verbindungen nach Anspruch 38, worin R für Methylsteht.009833/20214O. Verbindungen nach Anspruch 38 oder 39* worin. R.für Methyl steht.41» Verbindungen nach einem der Ansprüche 38 bis 4o,worin R. für Chlor steht.42. Verbindungen nach Anspruch 31 der allgemeinenFormelIVworin R. R. * RnZR,-, R und R. die in Anspruch 3I definierte Bedeutung besitzen.43· Verbindungen nach Anspruch 42, worin Re Halogen»Ry. R und Rf Wasserstoff, R niederes Alkyl und R. · und Rn zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbony!gruppe bedeuten.. 44. Verbindungen nach Anspruch 43, worin R-für Methyl- . c ■steht.45. Verbindungen nach Anspruch 4-3 oder 44, worin R,ftir Chlor steht.46. Verbindungen nach Anspruch j51 der allgemeinenFormelworin R , R,, RQ, Rg, Rf und R. die in Anspruch definierte Bedeutung besitzen.47. Verbindungen nach Anspruch 46, worin R„ Halogen,^ Wasserstoff und R niederes Alkyl bedeuten.48. Verbindungen nach Anspruch 47, worin R für Methylsteht.49. Verbindungen nach Anspruch 47 oder 48, worin RefUr Chlor steht.50. 2-Brom-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[3,4-d] [l,4]benzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion.009833/2021»59 - ·51. 2-^^^-d] [l,4]benzodiazepin-6(5H)-on.52. 2-ChlΌr-7/9/10/l4b-tetrahydΓo-5-rnethyl-9-phenylchinazplino[j5*4-d] [ 1,4]benzodiazepin-6(5H) -on.- ■ "" i53· 2-Chlor-7,9#lb,l4b-tetrallydΓo-5,9»9-tΓimethylchlnazolino[3»4-d][l,4]benzpdiazepln-6(5H)-on;-: '. -. ■;&■■■ "Ό ■■■■ : ·■· ' ' ·54. 2-Chlor-7,9,10,14b-t;etrahydrö^5-methylchinazolino- j55. 2-Chlor-7,l4b-dihyäro-5-niethylchinazblino[5,4-d]il,4]- ; benzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion.56, 2-Chlor-7,l4b-dihydro-5,9-diraethylchinazolinoi3,4-d]il.4]benzodiazepin-5(5H)^on. ;; " ■■■■ >:■■-" ■"■■■■■.-..■ " : . '■ ' M57* '2-ChIOr-S^o,7-,Hl)-tetrahyaro-5-niethylchinaz.olino l3,4-dni,41benzodiazepin-9(10H)-on.58. S-[3»4-d](l,4]benzodiazepin.009833/2021
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