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Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse Von heterocyclischen
Verbin<<ungen. Insbesondere betrifft sie neue heterocyclische Verbindungen,
die als 5-Ihenyl-1,2-dihydro-3H-1.,¢-benzodiazepine und 5-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepine
charäkterisiertwerden können. Die erfindungsgemässen Verbindungen können. durch.
-die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:
worin Rl und--R 3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder..niederes Alkanoyl,.
R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl;. R4, R5 und R6, Vasserstoff, Halogen, Trifluarmetkyl,
Nitro,_Amino, niederes Alkanoylamino@ niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfonyl,
niederes Alkylaulfinyl, niederes. Alkoxy, Hydro-xy, niederes .,3.4y1, Cyan, (3arboxy,
Carbo-niederes:-Alkoxy,.Carbamyl oder D-riederes, Alkylamino, R7 Wasserstoff oder
zusammen. mit
R3 eine zusätzliche C--N-Bndung bedeuten, und Säureadditonssalze
der basischen Verbindung, die der genannten Formel entspricht.
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Wie er in dieser Offenbarung verwendet*wird, umfasst der Ausdruck
''niederes Alkyl" sowohl gerade als auch verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste,
wie z.B: Methyl, Aethyl, Fropyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen. Der Ausdruck
"niederes Alkenyl" schliesst gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste
ein, in denen mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung ungesättigt ist, wie
z:B. Allyl und dergleichen. Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" schliesst die Acylreste
von niederen Alkansäuren ein, beispielsweise Acetyl, Froponyl und dergleichen. Bevorzugte
erfindungsgemässe Verbindungen eine diejenigen der obigen Formel I, worin PL4, R5
und R6 aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl,
Nitro, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, Cyan, Amino und Di-niederem Amino
besteht. Besonders@bsvorzugt sind diejenigen Verbindungen, die einen Substituenten
in der 7- und/oder 21-Stellung tragen. Besonders bevorzugte Substituenten sind Halogen,
Trifluormethyl und Amino. y
nicht mehr his eines von R und R3 niederes Alkanoyl . ist. Diese
Verbindungen bilden medizinisch annehmbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren, einschliesslich sowohl anorganischen als auch organischen
Säuren, wie zB. Salpetersäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,,
Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure:, Benzoesäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure
und dergleichen.
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. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
der neuen heterocyelischen Verbindungen gemäss Formel- I oben. Die genannten Verbindungen
körnen mittels mehrerer verschiedener Reaktionen Aus einer Vielzahl von Ausgangsmaterialien
hergestellt werden:. Gewisse der Reaktionen, wie sie unten auseinandergesetzt werden,
sind auf die Herstellung von Verbindungen der obigen. Formel I anwendbar, die nur
gewisse der Substituenten, die- durch die Symbole R1, R2, R3,.R, R
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und,R6 umschrieben werden, enthalten. Die Substituenten, -auf die jedes
Verfahren anwendbar ist.;. sind unten in der Beschreibung der speziellen :Reäktion,-die
in Frage steht, auseinandergesetzt.
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Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch
gekennzeichnet, dass. eine Verbindung mit der allgemeinen Formel
worin jeder der Reste R1 und R3 Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder
niedere Alkanoylreste, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest , jeder der
Reste R4, R5 und R6 Wasserstoff, Halogen-, Trifluormethyl-, Amino-, Nitro-, niedere
Alkylthio-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-,
niedere Alkyl-oder Di-nieder-alky-laminoreste und 4
7 Wasserstoff oder zusammen
mit dem Rest R3 eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten" mit'Lithiumaluminiumhydrid
umgesetzt wird. Diese Reaktion kann bei Zimmertemperatur sowie auch über oder utnter:Zimmertemperatur
ausgeführt. werden. Die Reaktion wrd,vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie z:.B. Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan,-Diä.thyläther-oder dergleichen ausgeführt.
Die- Reaktit)n wird unter wasserfrei.e,n Bedingungen bewirkt.. Es hat sieh gezeigt,
dass die Behandlung von Verbindungen der obigen Formel II, worin.R3 und R7 zusammen
eine C-N-Bindung darstellen, mit Lithiumaluminiumhydrid 5-Phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine
ebenso wie 5-Phenyl-
1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepine liefert.
Es ist gefunden worden, dass die Anwendung von Wärme die Bildung der 1,2,4,5-Tetrahydroderivate
begünstigt, wie dies auch die Anwesenheit eines Substitüentbn in der 1-Stellung
tut, d.h. wo R1 kein Wasserstoff ist. Die Behandlung von Verbindungen der Formel
IZ, worin R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkanoyl und
R7 Wasser-Stoff bedeuten, liefert natürlich ein.12,4,5-TetrahydroderivatIn Fällen,
wo eine 1,2-Dihydroverbinduxtggebildet wird, führt die weitere Behandlung mit einem
geeigneten Reduktionsmittel zur Erzeugung des 1,2',4,5-' Tetrahydroderivats.
Alkanoyl bedeutet, wird Reduktion zu niederem Alkyl erhalten.
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Eine zweite Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin FL, Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl und R4, R5 und R6 Wasserstoff,
Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amine, niederes Alkanoylamino, niederes-Alkylthio',
niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, niederes
Alkyl, Cyan, Carboxy, Carbo-niederes Alkoxy, Carbamyl oder Di-niederes Alkylamino
bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, umgesetzt wird.
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Die obige Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder über oder unter
Zimmertemperatur ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise unter Anwendung von Hitze
bewirkt. Temperaturen von ca. 20 °C bis ca. 100 °C werden bevorzugt. Ferner wird
diß Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines eines inerten ori,;#)r:icc-hen Lösungsmittels,
Wie z.B.
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Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Diäthyläther oder der-, gleichen,
ausgeführt.
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Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin RT Wasserstoff, niederes Alkyl oder niedere
Alkenyl, R2 Wasserstoff
oder niederes Alkyl und R4, R5 und R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Amino,
niederes Alkanoylamino, niederes Alkoxy,' Hydroxy, niederes Alkyl, Gran, Carboxy,
Garbo-niederes Alkoxy, Garbamyl oder Di-niederes Alkylamino bedeuten, mit Raneynickel
in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels behandelt wird. Die Reaktion kann bei
Zimmertemperatur oder darunter oder unter Anwendung von Wärme bewirkt werden. Sie
wird vorzugsweise durch Kochen des Reaktionsgemisches am Rückfluss bewirkt. Die
Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Aoeton, Aethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, ausgeführt werden.
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Noch eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen-Verfahrens
ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff, niederes Alkylniederes Alkenyl oder Tosyl und R4, R5 und R6
Wasserstoff, Halogen,
.niederes Alkanoylamino,: Trifluormethyl,
Nitro, niederes Alkylthio, niederes Alky1sulfanyl, niederes Alkylsulfinyl, niederes
Alkoxy,, niederes Alkyl, Carboxy, Carbo-niederes Alkoxy, Cyan, Carbamyl oder Di-niederes
Alkylamino bedeuten, mit einem ß -Acylaminoäthylhalogenid umgesetzt und die entstehende
entsprechende Verbindung- m2-t °de-r.Wallgemeinen Formel
Verbindungen, wie z.B. ß-Bromäthylbenzamid, ß-Bromäthylphthalimid,
ß-Tosylaminoäthylbromid und dergleichen Beispiele von ß--Acylaminoäthylhalogenidr
eaktionspartnern.
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Die Kondensation des ß-Acylaminoäthylhalogenids mit der Verbindung"der
obig-en Formel VI kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bewirkt
werden, wie z.BNitromothan, T,N-Dimethylformaniid, Dichlorbenzol, fyrid in und dergleichen.
Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Tomperaturen bewirkt, wie z.B. zwischen
ca. 100 °C und ca. 200 °C. Das Lösungsmittel sollte genügend hochsiedend sein, dass
es sich bei der Heoktionstemperatur nicht verflüchtigt. Die zweite Stufe des obigen
Verfahrens, d. h. die Hydrolyse der Acylgruppe, wird vorzugsweise in sauren Medien
ausgeführt. Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst die Verwendung von starken Mineralsäuren,
wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen. Die Hydrolysenreaktion kann bei
Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen ausgeführt werden und wird vorzugsweise
unter Anwendung von Hitze ausgeführt. Wenn Ausgangsmaterialien der obigen Formel
VI mit Substituenten, die für saure Hydrolyse empfänglich sind, verwendet werden,
werden Zwischenprodukte der Formel VII mit den gleichen Substituenten :erhalten,
aber die Substituenten werden beim oben beschriebenen Hydrolysenschritt hydrolysiert.
Beispielsweise hydrolysieren Trifluor-,
Carbo-niederes Alkexy-,
Cyan- und Carba-mylsubstituenten alle zur Carboxygruppe, und niederes Alkanoylamino
hydrolysiert zu Amino.
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Der obigen Formel I entsprechende : Verbindungen, die mittels des
erfindungsgemässen Verfahrens erhalten werden, können in andere Verbindungen, die
der-Formel I entsprechen, übergeführt werden. Beispielsweise können der obigen Formel
I entsprechende Verbindungen, worin entweder R' oder R3 Wasserstoff ist" in die
entsprechenden-Verbindungen übergeführt werden,- worin der "Wasserstoff durch Alkylierung,
Alkenylerung oder Alkanoylierung durch: niederes Alkyl, niederes'Alkenyl oder niederes
ATkanoyl ersetzt ist. 1,2,.,5-Tetrahydroverbind:ungen können durch Reduktion der
entsprechenden 1,2-Dihydroverbindungen erhalten werden. Verbindungen, worin einer
der Reste R5 und, R6 Wasserstoff ist, können nitriert-werd-en. Verbindungen, worin
R., R5 oder R6 Amino ist, können acyliertwerden, um die entsprechenden. Verbindungen.
zu liefern, die einen niederen, Alkanoylaminosubstituenten tragen., oder können
umgesetzt werden, um.einen"Austausch der Amino° gruppe gegen einen Cyan- oder Halogensubstituenten:zu
bewirken..Ferner können-Verbndungen, worin R.4, R5 oder R6 Amino ist, durch Reduktion
der entsprechenden Verbindungen, die einen. Ntrosubstituenten trägen, hergestellt
werden.
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" Manche :der-im erfindungsgemässen Verfahren
verwendeten
Ausgangsmaterialien sind neu. Die Herstellung derselben wird in den Beispielen offenbart.
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Verbindungen der obigen Formel I und medizinisch annehmbare Säureadditionssalze
derartiger Verbindungen sind wertvolle therapeutische Mittelf die als muskelentspannende
Mittel, Beruhigungsmittel und. krampflösende Mittel brauchbar sind.' Diese Verbindungen
können als Medikamente in Formpharmazeutischer Präparate verwendet werden, die die
Verbindungen oder Salze davon im Gemisch mit einem pharmazeutischen organischen
oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger, der für enterale, z. B.
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orale, oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthalten. Um
die Präparate herzustellen,--k:önnen Substanzen verwendet werden, die mit den Verbindungen
nicht reagieren, wie z. B. Wasser,.Gelatine, haktose,. Stärken, Magnesiumstearat,
Talkum, Pflanzenöle; Gummis, Polyalkylenglykole, natürliche Vaseline oder jeder
andere bekannte Träger, der für die Herstellung von Medikamenten verwendet wird.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Tabletten,
Dragges, Suppositorien oder Kapseln, oder 2n flüssiger Form, beispielsweise als
Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen,--vorliegen. Gewünschtenfalls können sie
sterilisiert werden und/ oder Hilfesubstanzen enthalten, wie z.B. Konservierungsmittel,
Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel,
Salze zum Aendern
des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch in Kombination andere therapeutisch
brauchbare Substanzen enthalten.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, aber nicht
beschränken. Andere Ausführungsformen sind für den Fachmann offensichtlich und werden
vom Rahmen der Erfindung umfasst. Alle Tempera-- euren sind in Grad Celsius angegeben,
und alle Schmelzpunkte sind. korrigiert.'
gelbe Nadeln bildete, die bei 170-171o schmolzen.
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Zu einer Lösung von 10,2 g 7-Chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazc;pin
in 100 cm3 Dimethylformtimid wurden unter Rühren 2 g einer 53%-igen Dispersion von
Natriumhydrid in Mineralöl gegeben.
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Das Gemisch wurde in einem Wasserbad von 65ö 35 Minuten lang erhitzt
und auf Zimmertemperatur abgekühlt; dann wurden 3,6 cm3 Methyljodid hinzugegeben.
Nach Rühren während 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen
und mit- Methylcnchlorid extrahiert.
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Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum
zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge eines Gemisches
von Aether und Petroläther (1:1) gelöst und auf einer Chromatographiesäule (3,5
cm Durchmesser) adsorbiert, die mit 300 g "Woelmtt-Aluminiumoxyd, Aktivitätsstufe
T, und dem gleichen lösungsmittelgemisch hergestellt worden war. Die Säule wurde
zuerst mit 2,8 Liter eines Gemisches von Aether und Petroläther (1:1), dann 500
cm3 eines 75%-igen Gemisches von Aether und Petroläther (3:1),,0hliesslich mit 500
cm 3 absolutem-Aether eluiertDie Eluate wurde vereinigt und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde aus einer kleinen Menge eines Gemisches von Aether und Petroläther
kristallisiert, wobei er roh.cs 7-Chlor-5-phenyl-
1-methyl=192-dihydro-31i-1,4-ben.zodiazepin-hydrochlorid
lieferte.
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Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 25 g
wasserfreier Chlorwasserstoff wurdenin ein gerührtes.- Gemisch eingeleitet, 'das
23,2. g 2-Amino-5-ahlorbenzophenon, 15 g Glycin und 25-0 cm3 Pyridin enthielt.-
25 cm3 Pyridin wurden abdestilliert, und glas Gemisch wurde 24 Stunden` lang »am
Rückfluss gekocht: Dann wurdez50 em3 Pyridin abdestilliert und weitere 25 g 'Chlorwasserstoff
eingeleitet, wonach 50 am3 Pyridin abdestlliert wurden.-Frisches Pyridin wurde nach
jeder Destillation zugegeben;,.umdas Volumen konstant zu halten. Das Gemisch wurde
während weiterer 24 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde_zwischen Benzol und Wasser verteilt, und dann wurde =die Benzolschicht
mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Benzollösung
im Vakuum konzentriert: Der Rückstand:, 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on,
wurdeaus einem Gemisch von Aether und Petroläther kristallisiert und mit siedendem
Aether gewasdhen.
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Beispiel 2 .-Zu. einer gekühlten, gerührten Suspension von
8,9
g wasserfreiem-Aluminiumchlorid in 100 0m3 trockenem Benzol wurden 20 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann wurde
das Erhitzen unterbrachen, und eine Lösung von 1,9g Aethylenimin in 25 m3 Benzol
wurde in kleinen Portionen zugegeben. Das Heaktionsgemisch wmrde ca. 30 Minuten
lang gerührt und auf Eis gegossen. Nach Zugäbe von 30 g Kalumhydroxyd wurde die
organische Schicht abgetrennt und mit 2n-Salzsäure gewaschen.
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Die wässrige saure Schicht wurde mit verdünntem Alkali-.alkalisch
gemacht und mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wurde getrocknet und im Vakuum
konzentriert. Der Rückstand kristallisierte aus Aether und. lieferte 7-Chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-#3H-1,4-benzodiazepin
Eine Lösung von 1 g 7-Chlar-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin in einem Gemisch
von 15 0m3 Pyridin und 10 em3 Essigsäureonhydrid wurde 5 Stunden läng bei Zimmertemperatur
belassen und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus"Aether
kristallisiert und lieferte 1-Aoetyl-7-chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin,
das bei Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlarä:d, Aether.und Petroläther
.farblose Prismen bildete,
die bei 165-1660 schmolzen. Beispiel
3 Zu
6,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm 3 trockenem Tetrahydrofuran wurde
eine Lösung von 21 g 7-Chlor-4-,5-dihydro-5-phenyl-3H-1,4ibenzodzazepin-2(1H)-an
in 300 cm3 Tetrahydrofuran gegeben. Die Zugabe wurde so schnell ausgeführt, wie
es@ das: Schäumen gestattete® Dann wurde das Gemisch am Rückfluss erhitzt und die
,heftige Reaktion durch Kühlen gemässigt. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur
gerührt, bis die Reaktion nachliess, dann eine halbe Stunde am Rückflugs erhitzt,
mit ,Ae thyl--- w@at urd feuchtem Aether zersetzt und über Hyflo @filtriert* Die
organische ;Schicht wurde abgetrennt, getrocknet g1°_Ld im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Der ölige Rlekstand @rarde in Methanol gelöst und mit einem geringfügigen ITeberscIiiiss.
von methanolisehem Chlorwasserstoff angesäuert.-Aceton wurde zugegeben, was die
Kristallisationdes
259-260° unter Zersetzung schmolz.
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Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen* hergestellt werden: 10,8
g 7-Ohlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepn-2(IH)-on wurden in 12.0 cm3 Eisessig gelöst
und in Gegenwart von 1,2 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur . und atmosphärischem
Druck hydriert. Die Absorption von Wasserstoff hörte nach der Absorption von einem
Mol (eine Stunde) auf. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum
konzentriert, und der Rückstand wurde aus verdünntem Dimethylformamid umkristallisiert.
Das reine Produkt 7-Chlor-5-phenyl-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on schmolz
bei 184,5-185,50. Beispiel 4 Zu 1,5 g lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 wasserfreiem
Aether wurden 4,7 g 5-Phenyl-31i-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt, 5 Stunden am Rückfluss erhitzt
und dann gekühlt. Feuchter Aether wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Hyflo
filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der
ölige Rück-- stand kristallisierte aus einem Gemisch von Aether und x
Petroläther
und lieferte 5-Ph'nyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, das nach Kristallisation
aus Petroläther gelbe Nadeln b31dy,te, die bei 145-147o schmolzen.
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Das Ausgangsmaterlakann folgendermassen hergestellt werden; °: Ein
Gemisch von 16,93_g 2-Aminobenzophenon,
11,9 g Glycinäthylesterhydroc Torid-und
200-om3-Pyrfdn wurde zum Rückfluss e-:rhtztNach einer Stunde wurden 20 em3 Pyridin
äbdest.liert. Die Lösung wurde 15 Stunden läng am Rückfluss'rhtzt, dann wurden-11,9
g Glyeinäthylesterhydreelorid zugegeben, :und das Erhitzen am Rückfluss wurde weitere
4 Stunden lang fortgesetzt. Das
[email protected] wurde im Vakuum eingeengt und
dann mit @Aether und-Wasser verdünnt. Das Reaktionsprodukt 5=Phenyl-3H-1,:4-benzo-.
diazepn-2(1H)-onkristallisierte aus'., wurde abfiltriert und dann aus Aceton umkristallisiert
in Form von farblosen rhombischen Primen vom Schmelzpunkt 182-183oe Beispiel #5
95 -5-(2-chlörphenyl)-3H-1,4-9
-g 7-Chlor .benz.odiazepin-2(1H)-on,'das
in einem Soxhletextraktor 'enthalten war, würde langsam durch Extraktion mit ans
Rückfluss kochendem Asther in eine siedende Lösung eluiert, die
2j5- 9 lithiumaluminlumhydrid
~lin - 500 cm3
2(1H)-on erhalten wurde. Nach Umkristallisation aus Methanol bildet
das Produkt Kristalle, die bei 199-201o schmelzen. Beispiel 6 10 g 7-Ohlor-5-(2-chlorphenyl)-1
methyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on, das in einem oxaletextraktor enthalten war,
wurde langsam durch Zxtraktion mit am Rückflusa- kochendem Aether in eine- s-i~d
end e-Lösung eluiert, die 2,5 g lithiumaluminiumhydrid in 500 cm3 absolutem Aether
enthielt. Nach
18 Stunden war alles Ausgangsmaterial aufgelöst, und eine
rosa Lösung wurde gebildet. Der Ueberschuss von lithiumaluminiumhydrid wurde durch
vorsichtige Zugabe einer kleinen Menge Wasser zerstört., und das -entstehende Gemisch
wurde mit Natriumsulfat getrocknet und ±iltriert. Die Aetherlösung lieferte nach
Einengen und Zugabe von Petroläther farblose Prismen von 7=Ohlor-5-(2-chlorphenyl)-1-methyl-1,2,4,_5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin,
das nach Umkristallisation aus einem Gemisch ,_ von Benzol und Petroläther bei 133-1350
schmolz.
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Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 7-Ohlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4-ber.zodiazepin-2(1H)-on
(15,2 g) wurde in Methanol. (250 cm3)
. gelöst, und-eine - In-Lösung
von Natriummethoxylat (50 cm3) wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
entfernt, der 'RUeksta.d in Dimethylformamid (50 .cm3) gelös b und. Methyljodid
(1a em3) zugegeben.
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In einer spontanen Reaktion stieg. die Temperatur der Lösung auf .540..
Nach
30 Minuten wurde die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum verdampft,
der Rückstand in Wasser gegossen und mit Asther extrahiert: Aus .-dieser Aetherlösung
'wurden Kristalle isoliert, die nach Umkristallisation-aus.Methanol 1-Methyl-7-chlor-5-(2-ehlorphenyl)'-3H-1,4-beh:zodiazepin-2(1H)-on
vom Schmelzpunkt 135-1380 lieferte. Beispiel 7 5 g 7-Chlo.r-4,5-dihydro-5-(2-chlorphenyT)-1-methyl-3H-1,4-benzodiazepin--2(1H)-on,
die in einem Soxhletextraktor enthalten waren, wurden langsam durch Extraktion mit
Rückfluse kochenden Asther in eine -siedende Lösung` von 1,19.g lithiumalumniumhydrid
in 350 em3 Asther eluiert. Nach dem Kochen am Rückfluss. während 22 Stunden wurde
der Uebersehusa Z:ithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von 10 cm3.Wasaer zerstört.
Die Emulsion wurde mit Nätriumsulfat getrocknet,' f'ltrie'%t und eingeengt. Der
Rü.ckstend wurde durch
dann süs einem Gemisch von Benzol und Petroläther
umkristallisiert,
wobei sich-Prismen von 7-Ohlor-5-(2-chlorphenyl)-1-methyl.-1,2s4,5-tetrahydro-3H-1,4-sähmalzen.
benzodia.zepin bildeten', ' die bei-133-1350 " Das Ausgangsmateriäl kann folgendermassen'
. . y herge s`t e.1 `t werden: 11,5 g 7-Chlor-5-(2-ehlorphenyl)-=l.=iriethy..-3H-1.4'b-erizödazepin-2(1H)-on
wurden in- 20Ö cm3 Essigsäuregelöst und nach der Zugabe von 0, 5 g@ 2t02 iri'einer
Wasserstoffatmosphäre (eine Atmosphäre, 250) geschüttelt. Nach der Aufnähme von
1050 cm3-Wasserstoff wurde der Katalysator I abfiltriert, das` Lösungsmittel verdampft,
der Rückstand mit einer Natrumhydroxydlösung behandelt und filtriert. Kristalle
von 7-Chlor-4t5-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-i-methyl-3H-1,4-benzadiazepin-2(1H)-on
wurden erhalten, die nach mehreren Umkristallisationen aus Alkohol und Aether bei
168-171o schmolzen. Beispiel 8 ' Eine Lösung von 7-Chlor-l-methyl=5-phenyl- -3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
(57,0 g) in wasser'` freiem Tetrahydrofuran (500 cm3, über 'Lithiümalüminium= hydrid
destilliert urid'frisch durch 'aktiviertes -Aluminiumoxyd filtriert) wurde -tropfenweise
im Verlauf' von 2 Stunden zu einer gerührten, am r'@ -lkflüss '
kochenden
Suspension von Lithiumaluminiumhydrid - .. .- . - , - `- _ .
s - -. - - '
(15,2 g) in ..wasserfreiem Tetrahydrofuran (500
cm 3) gegeben. Nachdem die
Zugabe vollständig war, wurde das Rühren und Erhitzen am Rückfluss weitere 3 Stunden
langfortgesetzt, und das Gemisch wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise
mit überschüssiger .
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:gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung behandelt,. wonach wasserfreies
Natriumsulfat verblendet wurde, um die Produkte zu trocknen. Die anorganischen Salze
_ wurden abfailtriert, gründlich mit Aether gewaschen und die Filtrate _wurder verdampft,
wobei sie das rohe Produkt als Gummi lieferten. Dieser wurde in Aether gelöst,,
und das basische Material wurde in eiskalte ln-S'alzsäure extrahiert. Der saure
:.r akt wurde mit Fis gekühlt und mit 3n-Natriumhydro_-ydläsung basisch gemacht,
was zur Ausfällung des Produktes führte.
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Der Niederschlag wurde in Aether extrahiert, der Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen, über Magnesium- . sulfat getrocknet und verdampft, wobei er 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin
als blass braunen Gummi lieferte. Dieses Material wurde durch Zuhabe von 2n-Sal-zsäure_in
Methanol. (1,05eAequivalente) in das Hydrochlorid übergeführt, wonach das Hydrochlorid
mit.Aether und Petroläther e@üsefällt wurde. Das letztere wurde weiter gereinigt,
indem
es mit Benzol gewaschen wurde, und bildete nach Umkristallisation aus Methanol-Aether-Petroläther
blase gelbe Platten. Diese® Material wurde durch Behandlung mit eiskalter verdünnter
Natriumhydroxydlösung und Extraktion mit Asther in die freie Base übergeführt. Verdampfung
des Aetherextraktes lieferte einen blass gelben Gummi,, der aus Fentan bei -70o
leicht kristallisiert wurde. Weitere Umkristallisationen aus Pentan lieferten blass
gelbe Nadeln von 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin,
aas bei 60 bis 62D schmolz.
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Die Base wurde durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure und nachfolgende-Zugabe
von Asther und Petroläther wie vorstehend beschrieben wieder in das Hydrochlorid
übergeführt. Nach weiteren Umkristallisationen aus Methanol-Aether-bildete es farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 258-259.
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Die Base wurde auch durch Behandlung einer Lösung der Base in Asther
mit einer ätherischen Lösung von Piorinsäure (1 Aequivalent) in das Monopicrat übergeführt.
Das entstehende kristalline Pctat wurde weiter aus Aceton-Hexan und dann aus Aethanol
umkristallisiert, wobei es leuchtend gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 202-2040 lieferte.
7-Ohlor-l-methyl-5-phenyl-1,2,4,.5-tetrahydro-3H-1,4=benzodiazepin
(2,00 g) wurden in kalter Methyljodid (9,1 g) gelöst und 3 Tage bei Zimmertemperatur
gehalten. Der Ueberschuss Methyljodid wurde im Vakuum bei 200 verdampft und
das entstehende Produkt in Yiethylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter
wässriger Natriumhydroxydlösung, danach mit Wasser gewaschen, bis. sie neutral war,
und dann verdampft,. wobei sie 7-Chlor-1,4-dimethyl-1,2,4,5-tetra®---:. hydro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
als blass braunen Gummi lieferte.
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Di es,e Base wurde gereinigt, indem die in. ln-Salzsäure.gelöst und
die entstehende Lösung mit Aetler extrahiert wurde, um die nicht basischen Materialien
zu entfernen'. Die saure'wässrige Schicht wurde dann `mit verdünnter Natriumhydroxydlösung
basisch gemacht, und das ausgefällte Produkt wurde; in Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über Magnesiumsizlfat
getrocknet und verdampft, wobei erdie gereinigte Base als blass gelben.Gümmi lieferte.
Diese wurde in dasentsprechende:Hydrochlorid übergeführt, indem sie in Methanol
gelöst, mit methanolscher 2n-Salzsäure (1,1 Aequivalente) versetzt@d dann das Hydrochlorid
durch Zugabe von Aether und Petroläther ausgefällt wurde:
Das Ausgangsmaterial
kann folgendermassen hergestellt werden: 1,08 g Natriummethylat wurden zu einer
Lösung von 5,4 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 300 cm 3 Benzol
zugegeben. 100 cm3 Benzol wurden abdestilliert, um das in Freiheit gesetzte Methanol
zu entfernen, dann wurden 1,9 em3 Dimethylsulf at zugegeben. Die Lösung wurde 1
Stunde lang am Räckfluss gekocht, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
wurde aus einem Gemisch von Aether und Petroläther kristallisiert, Schmelzpunkt
125-1260.
-
Beispiel 9 20 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion
in 500 cm 3 Aceton wurden mit gewaschenem Raneyniekel (20 Teelöffel voll, annähernd
60 g) behandelt und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.: Das gewaschene Raneynickel
wurde erhalten, indem das Raneynickel (Aktivität ca. W2) grindlich mit Wasser gewaschen
wurde, bis die Waschflüssigkeit neutral war, dann mit Aethanol und endlich mit Aceton
gewaschen wurde. Das oben erhaltene Reaktionsgemisch wurde
abgekühlt,
das Raneynickel abfiltriert und dann mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate
wurden verdampft, die Rückstände in Methylenchlorid gelöst und die entstehende Lösung
mit .Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei sie
einen Rückstand lieferte, der dann in Aether gelöst wurde. Die entstehende Aetherlösung
wurde mit eiskalter ln-Salzsäürelösung extrahiert und diese wässrige Lösung dann
mit verdünntem: Natriumhydroxyd behandelt, wodurch Ausfällung hervorgerufen wurde.
Das Produkt wurde in Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, bis er
neutral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft,` wobei er einen braunen
Gummi ergab. Dieser wurde dann n Methanol gelöst und 2n-Salzsäure in Methanol.
(1,1 Aequivalente) hinzugegeben: Aether und.Fetrolä.ther`#jurden zugegeben, was
die Ausfällung des Hydrochlorids des Reaktionsproduktes verursachte.:Bas
gydrochlord würde dann durch Behandlung mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösun.g-und
Extraktion der freien Base in Aether in die freie Base übergeführt. Die Extrakte
lieferten nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat beim Verdampfen
die Base. Das so: erhaltene rohe Produkt wurde dann aus Methylenehlorid-Hexanund
dann aus wässrigem Methanol umkristallisiert und bildete
gelbe
Platten von 7-Chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin.
-
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: Dine
Lösung von 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on (271 g) in wasserfreiem
Pyridin (2 Eiter frisch über Bäriumoxyd destilliert) wurde mit Phosphorpentasulfid
(242 g) behandelt und 0,5 Stunde lang unter Schutz vor atmosphärischer Feuehtigkeit
gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das-Reaktionsgemisch wurde dann unverzüglich
in einem Eisbad abgekühlt, die dunkel gefärbte Pyridinlösung in einen Scheidetrichter
übergeführt und langsam zu eine gut gerührten Lösung von Natriumchlorid (1500 g)
in Wasser (5 Liter) gegeben, während die Temperatur des Gemisches durch Eiskühlung
auf unter 100 gehalten wurde. Das rohe Produkt fiel als dunkelbraune amorphe Festsubstanz
aus, die gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 80o getrocknet wurde. Dieses Material
wurde aus jedem der folgenden Lösungsmittel umkristallisiert: Nitrobenzol-Benzol-Petroläther,
Aethanol und wässriges Aceton. In einem alternativen Reinigungsverfahren wurde das
rohe Produkt in Methylenchlord (4 - 5 Liter) gelöst und die entstehende Lösung durch
eine kurze Chromatographiesäule, die neutrales Aluminiumoxyd
"Woelm",
-Aktivitätestufe 111 (1 kg ) enthielt, filtriert; Einengen der Filtrate und Verdünnen
mit Petroläther gab dann ein kristallines Produkt. Weitere Umkristallisation aus
Aethanol ergab blass gelbe Prismen von 7-Chior-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazeriil-2(1H)-thion
vom Schmelzpunkt 2¢¢-2$60.
-
In einem alternativen Herstellungsverfahren wurde--anstelle 'von Pyridn
wasserfreies )#ylol (2 Liter)-als Lösungsmittel verwendet, und das Erhitzen des
Reaktionsgemisches am Rückfluss wurde 2 Stunden lang fortgesetzt. Noch dem Abkühlen
des Gemisches wurde das rohe Produkt durch Filtration gewonnen und durch Auflösen
in verdünnter Natriumhydroxydlö3ung und wiedera-usfällen durch Neutralisation mit
Salzsäure gereinigt. Weitere Reinigung durch Ohromatographie über Aluminiumoxyd
wie vorstehend beschrieben gab dann ein unreines kristallines Produkt. Es waren
mehrere weitere-Umkristallisationen erforderlich, um.eine vollständige Reinigung
zu erreichen. Beispiel 10 20 g 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion
in 5.00 cm 3 Aceton wurden mit 20'Teelöff e1 voll (annähernd 60 g) des oben in -
Beispiel
9 beschriebenen gewaschenen Raneynickels behandelt und das entstehende Gemisch 2
Stunden l:ng unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt
und das haneynickel abfiltriert und mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate
wurden verdampft, der Rückstand in Methylenehlorid gelöst, die entstehende Lösung
mit-Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand
wurde dann: in Aether gelöst,-das basische Produkt in eiskalte ln-Salzsäurelösung
extrahiert und dann durch Basischmachen der wässrigen Lösung mit verdünnter Natriumhydr:oxydlösung
wieder ausgefällt. Das Produkt wurde in kether eXtrahiert, der Extrakt mit Wasser
gewaschen, bis er neutral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der-Rückstand
wurde dann in Methanol gelöst und 2n-Sa.lzsäa.re in Methanol (1,1 Aequivalente)
hinzugegeben. Dann wurden Aether und Petroläther hinzugegeben, was die Ausfällung
von 7-Chlor-l-methyl.-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodis--zepin-hydrochlorid als
orangefarbene Nadeln verursachte. Dass Hydrochlorid wurde durch Behandlung mit kalter
verdünnter Natriumhydroxydlösung und Extraktion der freien Base in Aether in die
freie Base übergeführt. Die Extrakte wurde: mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet
und verdampft, wobei sie die freie Base . lieferten, die nach mehrfachen Umkristallisationen
wxs Pentan bei -70o sehr blass gelbe Prismen lieferte, die bei 95-97o schmolzen.
-
Die Base wurde. durch Behandlung mit methano-1?scher Salzsäure und
nachfolgende Ausfällung des Hydrochlorids durch Zugabe von Aether und Petroläther
in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Bs,s so erhaltene Hydrochlorid bildete
nach Umkristallisati an aus einem Gemisch von. Methanol und Aether orangefarbene
Nadeln, die bei 259-260o 'schmolzen.
Das Ausgangsmaterial kann
folgendermassen hergestellt werden: Eine Lösung von 7-Chlor-l-riethyl-5-phenyl-3I3-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
(14a3 g) in wasserfreiem Pyridin (100 0m3) wurde mit Phosphorpentasulfid (11,1 g)
behandelt und 0,75 Stunden lang unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit gerührt
und am Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wurde im Vakuum abdestilliert, der teerige
Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung durch eine kurze Chromatographiesäule
filtriert, die neutrales Aluminiumoxyd l"Vdoelm", Aktivitätsstufe 111, (200 g) enthielt.
Einengen der Filtrate und Zugabe von Petroläther gab als Rohprodukt 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3Fi-1,
4-b e nz odiaz epin-2 (1H) -thion, das nach Umkristallisation aus Benzol-hexan und
dann aus Aethanol blassgelbe Prismen bildete, die bei 156 - 157° schmolzen. Beispiel
11
Gewaschenes Raneynickel wurde wie oben in Beispiel 9 beschrieben erhalten.
Ein Gemisch von 500 cm3 Aceton und 20 g 7-Chlor-5-(2-ehlorphenyl)-3H°1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion
wurde mit 20 Teelöffel voll
dann 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und das Raneynickel abfiltriert
und mit Aethanol gewaschen. Die entstehenden Filtrate wurden vereinigt und
verdampft
und lieferten@einen Rückstand, der in Methylenchlorid gelöst wurde. Die entstehende
Lösung wurde mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft.
Der so erhaltene Rückstand wurde dann in Aether gelöst und die entstehende Lösung
mit eiskalter ln-Salzsäurelösung extrahiert und die entstehende wässerige Lösung
dann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung behandelt, was eine Ausfäll»ng hervorrief.
Das Produkt wurde in Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, bis er
neutral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei er einen braunen
Gummi ergab. Dieser wurde in Methanol gelöst und 2n-Salzsäure in Ivlethanol (1,1
Aequivalente) zur entstehenden Lösung zugegeben-und die Ausfällung durch :Zugabe
von Aether und Petroläther bewirkt. Dies lieferte das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes,
d.h® 7-Chlox-5-(2-mhlorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4°benz:odiazepin°hydrochlorid, das
durch Behandlung mit kalter verdünnter:Natriumhydroxydlösung und Extraktion der.
freien Base in Aether wieder in die freie- Base übergeführt wurde. Die Extrakte
lieferten nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat beim Verdampfen
die Base. Die Letztere wurde aus Benzol-Mexan umkristallisiert und bildete blassgelbe
Prismen vom Smp e; 174 175o.
-
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen r @1 -gestellt. werden:
Eine Lösung von 7-Ghlor-5-(2®chlorphenyl)-3H-1,4°'aenzodiazepin-2(1H)-on (30',5
g) in wasserfreiem Pyrid
-- in (200 cmJ) wurde mit Phosphorpentasulfid
(2422 g)
abgekühlt, die dunkelgefärbte P'yridinlösung in einen da-trichter ii:bergeführt
und langsam zu einer gutgerähr l';e-i Lösun1, von lvatr-iumchlorid (l50 g) in Wasser
(0j5 Liter) zugegeben, während die Temperatur des Gem-iches durch Eiskühlung auf
unter 10o gehalten wurde., Das Produkt .fy@.:J. als Oel aus. Diese=s wurde in Methylenchlcrid
extra'c@r_ert., der Ex-rr"akt wurde mit Wasser gewaschen., über lilagn,--s..umstiifa.t
getrocknet und im Vakuum verdampft, um @öst@t,gsrzit-@,Fa
(2-chlorphenyl)-4,5-dihydro-3H-1:,44-benzodazepin-2(1H)-on zugegeben
und das Gemisch 21 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach der tropfenweisen Zugabe
von 50 cm3 Wasser, zu der gerührten und gekühlten Suspension wurde die Aetherlösung
mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
-
Der Aether wurde verdampft und der Rückstand mit 50 cm3 einer
16f-igen Lösung von Salzsäure in Aethanol behandelt. Das: Lösungsmittel wurde im
Vakuum auf einem Dampfbad entfernt und der Rückstand in Aethanol gelöst und das
Lösungsmittel wieder wie--oben verdampft, um den. Ueberschuss von Salzsäure zu entfernen.
Der Rückstand wurde dreimal aus einem'Gemisch von Aethanol und Aether umkristallisiert,.
wobei er 7-Chlör-5-(2-chlorphenyl)°1:2,4,5--te:trahydro-3H-1,4-benzodiazepin-hydrochloridals
weisse Nadeln lieferte, die bei 275 - 2800 unter Zersetzung schmolzen. 'Beispiel
13 . .
-
Eine Lösung von 2,3 g 2-Amno-5-chlorbenzophenon und 2,3 g ß-Bromäthylbenzamid'
in 25 cm3 Dimethylformamid wurde auf einem Dampfbad 16 .Stunden läng erhitzt,
mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid exträhiert: `Die organische Schicht
wurde getrocknet und-- im Vakuum zur` Trockne eingeengt und der Rückstand dann aus
einem Gemic^ von Aether'und Petroläther kristallisiert, wobei er-rohes Reaktionsprodukt
lieferte, Dieses wurde aus einem Gemisch
von Aceton und Petroläther
kristallisiert und bildete gelbe Nadeln von N-L2-(4-Clhlor-2-benzoylanilno)-äthy!7-benzamid,
das bei 143 - 1440 schmolz.
-
Eine Lösung von 1,1 g N-L2-(4-Chlor-2-benzoylanilino)-äthyl7-benzamid
in einem Gemisch von 15 cm 3 konz. Salzsäure und 10 em3 Aethanol wurde 56 Stunden
lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und
mit Methylenehlorid extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 3n-Kaliumhydroxyd
alkalisch gemacht und mit'Methylen-Chlorid extrahiert. Die entstehende organische
Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, Der Rückstand wurde
aus Asther kristallisiert und lieferte , 7-Chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin.
Beispiel 14
Eine Lösung von 2,3 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 2,5 g ß-Bromäthylphthalimid
in 30 cm 3 Dimethylformamid wurde 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, mit Wasser
verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Asther kristallisiert
und lieferte rohes Reaktionsprodukt, das aus Asther kristallisiert wurde und gelbe
Kristalle von N-Z-2-(4-Chlor-2-benzoylanilino)-äthyl7-phthalimid vom Smp. 171 -
1730 bildete.
Zu 30 m3 70%-iger Schwefelsäure" die auf 1.350 erhitzt
war, wurde 1 g N-L2-(4-Chlor-2-benzoylanilino)-äthy!jphthalimid gegeben, Die Temperatur:
wurde auf 179° O erhöht; nach einer halben Stunde würde die :Lösung über Eis gegossen
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 40%-igem Kaliumhydroxyd
alkalisch gemacht und: mit-Methylen'ehlorid extrahiert. Die entstehende organische
a
Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trocknd'eingeengt; Der Rückstand
wurde aus Aether kristallisiert und lieferte 7-Chlö@r-5-phenyl°1,2®dihydro-3H-1,4-benzodiazepin:
Beispiel 15
Eine Lösung von 590 g 7-Chlor-14-dimethyl-4,5-dihydro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiäzepin-2(1H)-on
in 100 CI113 Aether wurde mit 0'95 g lithiumaluminiumhydrid behandelt und das entstehende
Gemisch 3 Stunden 'lang -unter Rückfluss gerührt. Dann wurde überschüssiges lithiumaluminiumhydrid::
durch Zugabe"-eines Gemisches von Aether und Aet,hylacetat lel zerstört. Eine gesättigte
Lösung von Kaliumbcarbönat in Wasser wurde zugegeben, bis die entstehende graue
Fest-Substanz koagulierte. Diese wurde abfiltriert und gründlich mit Aether gewaschen.
Die- Aetherwäschflüssigketen und Filtrate -@wurden vereinigt, mit 50-0m3-_Wasser
gewaschen-und : über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; Filtrati:o=; Entfernung
des).Zösungsmittels gab -ein-bläss,gelbes 0e1,
das in einer kleinen
Menge Methanol gelöst wurde, und die entstehende Lösung wurde mit einem Ueberschuss
methanoliseher Salzsäurelösung behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt und das zurückbleibende Hydrochlorid zweimal aus Aceton umkristallisiert,
wobei es weisse Prismen von 7-Chlor-1,4-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid
vom Smp. 225 2280 ergab.
-
Eine kleine Menge des obigen Hydrochlorids wurde in Wasser gelöst,
die entstehende Lösung mit Arnmoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die Base in Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser alkalifrei gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt,
Der Rückstand wurde aus Aethanol umkristallisiert und lieferte 7-Chlor-1,4-dimethyl-1,2,4,5:-tetrahydro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
als weisse Prismen, die bei 79 - 80° schmelzen.
-
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 24 g
7-Chlor-4,5-dihydto-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on wurden iti einen 500
cm3-Dreihalsrundkolben gebracht, der mit einem Rihrer und einem Rüekflusskondensator
versehen war; die Verbindung wurde dann in
hergestellt, indem die entstehende Lösung eine Stunde lang mit
23,9 cm3 einer Lösung von Natriummethylat in Methanol (0,0044 Mol/em3) erwärmt und
gerührt wurde. Dann wurden 125,4 g Methyljodid zugegeben und die entstehende Lösung
1 Stunde bei Zimmertemperatur und dann 7 Stunden bei ca, 50o gerührt. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 250 em3 Methylen--_.
Chlorid gelöst. Diese Lösung wurde mit
150 em3 Wasser, 150 cm3 3n-Salzsäure,
150 cm3 Wasser und dreimal mit 50-cm3 gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung
wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt
und das zurückbleibende Oel in
200 cm3- Aether aufgenommen. Die- Aetherlösung
wurde-danndurch eine Schichtton 50 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe
I (V'iöelm) filtriert, die-gründlich mit: Aether eluiert wurde, his die Aetherwaschflüssigketen
farblos waren. Die Aetherfraktionen wurden dann-vereinigt und das Lösungsmittel
entfernt, wobei sie- eih blassgelbes Oel gaben, das aus. Hekän kristallisiert ürd
-Ümkri.ställisiert wurde und 7-Chlor-1,4-dimethyl-4,5-dihydro=5=phenyl-3H-1-,4-benzodiazepin-2(1H)-on
vom Zmp, 90 - 91°-.lieferte. `
Beispiel 16 -_--8 g 5--(2-Chlorphenyl)-3H-1.-4-benzödiazopin-2-(1H)--on,
das in einem Soxhletextraktor enthalten war,
wurde langsam in eine
siedende Lösung von
5,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 em3 Aether extrahiert.
Nach 20 Stunden wurde die Lösung gekühlt, und der Ueberschuss von lithiumaluminiumhydrid
wurde durch Zugabe von Aethylacetat und Wasser zerstört. Nach Trocknen mit Natriumsulfat
wurde das Lösungsmittel entfernt, und der kristalline Rückstand wurde aus Benzol
umkristallisiert, wobei er gelbe Plättchen von 5-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-311-1,4-benzodiazepin
vom Smp. 165 -1670 lieferte.
-
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: Eine
gerührte Lösung von 75 g 2-Amino-2'-nitrobenzophenon in 700 cm3 heisser konz. Salzsäure
wurde auf 00 gekühlt, und eine Lösung von 21,5 g Natriumnitrit in 50 em3 Wasser
wurde im Verlauf von 3 Stunden zugegeben. Die Temperatur,der Suspension wurde während
der Zugabe auf 2 - 70 gehalten. Die entstehende klare Lösung wurde in eine gerührte
Lösung von 37 g Cuprochlord m 350 .em3 Salzsäure 1:1 gegossen. Die Festsubstanz,
die sich nach einigen Minuten gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit Wassergewaschen
und aus Aethanol umkristallisiert. Kristalle von 2-Chlor-2'-nitrobenzophenon, die
bei 76 -790 schmolzen, wurden erhalten.
-
Eine Lösung von 20 g 2-Chlor-2'-hitrobenzophenon
tur mit Haneynickel hydriert. Nach Aufnahme von-ca.
-
6 Liter Wasserstoff wurde der Katalysatorabfiltriert und der Alkohol
dann im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einem Kugelrohr bei 04 mm und einer
Badtemperatur von 150 - 1650 destilliert und ergab ein gelbes 0e1. Das Oel
wurde in :Alkohol gelöst) und bei Zugabe von Wasser wurden Nadeln von 2-Amino-2'°-chlorbenzophenon
vom Smp. 58 '° 60 erhalten.: Zu-einer Lösung von 42 g 2-Amino-2'-chlorbenzophenon
in 500 cm3 Benzol wurden. tropfenweise 19 m3 Bromaeetylbromid zugegeben. Nach dem
Erhitzen a m Rückfluss während 2 Stunden wurde die Lösung abgekühlt' mit 2n-Natriumhydrokyd
gewaschen und verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und gab
Kristalle von 2-Brom-2'-(2-chlorbenzoyl),-aoetanilid vom.Sinp. 119r 121°. Zu einer
Lösung von 14,5 g 2-Brom-2°-(2-chlorb.enzoyl)--acetanilid in 100 cm3 Tetrahydrofuran
wurde ein Ueberschuss von flüssigem Ammoniak (ca, 150 cm3) Zuge_ geben. Das Ammoniak
wurde mit einem Troekeneiskondensator 3-- Stunden lang am-Rückfluss erhitzt'
wonach das Ammoniak -verdampfen gelassen und die Lösung in Wasser gegossen wurde.
Kristalle von 2-Amno-2g-(2®chlorbenzoyl)-acetanil=@, wurden gesammelt, die nach
Umkriställisation aus Aethanol bei 162 -,164 o schmolzen.
-
Eine Lösung von 3 g-2-Amino-2'--(2-chlorbenzoyl)-acetanilid
in
50 cm3 Pyridin wurden 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, wonach das Pyridin im
Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde aus Methanol und einem Gemisch von Dichlormethan
und Aether umkristallisiert und gab Kristalle von 5-(2-Ohlorphenyl)-3H-1,4°benzodiazepin-2(1H)-on
vom Smp. 212 - 2130.
Beispiel 17
0,9 g Lithiumaluminiumhydrid wurden
zu einer Lösung von 5,0 g 7-Ohlor-1,4-dimethyl-5-(2-fluorphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
in 50 cm 3 wasserfreiem Aether gegeben und das Gemisch 3 Stunden lang unter
Rückfluss gerührt. Uebersehüssiges lithiumaluminiumhydrid wurde dann durch Zugabe
eines Gemisches von Aether und Aethylaeetat 1:1 zerstört. Eine gesättigte Lösung
von Kaliumbicarbonat wurde zugegeben, bis eine Festsubstanz koagulierte. Diese wurde
filtriert und gründlich mit Aether gewaschen. Die Aetherwaschflüssigkeiten und das
Filtrat wurden vereinigt, mit 50 em3 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, Filtration und Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein Oel, das in
einem kleinen Volumen Methanol gelöst wurde.
-
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der
Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei er farblose Prismen von 7-Ohlor-1,
4-dimethyl-5-
(2-fluorphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin
vom Smpv 68 - 70o lieferte.
-
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: Ein
Gemisch von 176 g Fluorbenzoylchlorid und . 64 g Chlorahilin wurde gerührt und auf
180o C erhitzt, .bei welcher Temperatur 87 g Zinkchlorid eingeführt wurden, die
Temperatur auf 200 - 205o erhöht und dort 40 Minuten ang gcztn =ten wurde. Die goldgefärbte
Schmelze wurde durch sorgfältige Zugabe von 500 cm3 3n-Salzsäure abgeschreckt und.
das entstehende Gemisch 5 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die saure Lösung wurde
dekantiert und das Ver-. fahren dreimal wiederholt, um alle Fluorbenzoesäure zu
entfernen. Der graue körnige Rückstand wurde in 300-cm3 75%-iger (Volumen/Volumen)
Schwefelsäure gelöst und 40 Minuten lang am Rückfluss erhitzt' um die Hydrolyse
zu vervollständigen. Die heisse Lösung wurde Über 1 kg Dis gegossen und mit Wasser
auf 2 Liter verdünnt. Das.organische Material wurde mit 4 Portionen von 300 cm3
Methylenchlorid extrahiert, die anschliessend mit-2 Portionen: von 500 em3 3n-Salzsäure
gewaschen wurden, um Spuren Chloranilin zu entfernen, mit 3 Fortio-nen von 500 em3
5n-Natriumhydroxydlösung gewaschen wurden, um Fluorbenzoesäure zu entfernen und
endlich finit 2 Portionen von 200 cm3 gesättigter lösung gewaschen wurden. Der Methylenehloridextrakt
über
wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei er das
rohe Aminobenzophenon ergab. Umkristallisation aus Methanol gab 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon
als gelbe Nadeln vom Smp. 94 - 95o.
-
Ein Gemisch von 20 g 2 Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon und 35 g
Glycinäthylesterhydrochlorid wurde in 200 em3 Pyridin, die 0,5 cm3 Piperidin enthielten,
18 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde destilliert, bis 100 cm3
Pyridin gesammelt worden waren, und der Rückstand in Wasser gegossen. Das restliche
Pyridin würde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und das Produkt mit 2 Portionen
von 100 cm3 Methylenohlorid extrahiert.
-
Die Extrakte wurden vereinigt ;gut mit Wasser und gesättigter Salzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter
vermindertee Druck entfernt. Das zurückbleibende Oel wurde in Aceton gelöst, mit
Kohle (Norit) behandelt, filtriert und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert
und gab 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on als weisse Nadeln
vom Smp. 205 - 206o.
-
Eine Lösung von 5,9 g 7-Lhlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
in 60 cm3 Eisessig wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart
von 0,6 g Platinoxyd hydriert, bis 0,0197 Mol WasBLretG!yaufgenommen worden waren.
Das Gemisch wurde dann filtriert
das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt, und' ein kristallines Produkt wurde erhalten. Umkristallisation
aus Aceton gab 7-Chlor-4,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3H--, 1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
als weisse Nadeln vom Smp.
-
214 - 2150.
-
Eine Lösung von -13 g 7-Chlor-5-(2-fluörphenyl)-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
in 30 cm 3 N9N-Dimethylformainid wurde 1 Stunde lang mit
2,7 g Natriummethylat
(zugegeben in Form -einer methanolischen Lösung, die 4,35 Millimol Natriummethylat
pro em3 Lösung enthielt) gerührt und am Rückfluss erhitzt. Das so gebildete Natrium
derivat wurde.mit 20 em3 Methyljodid behandelt und die Lösung eine Stunde lang am
Rückfluss erhitzt. Nachdem der Ueberschuss Methyljodid abdestilliert worden war,
wurdedas Reaktionsgemisch in 1000 cm3 Wasser gegossen und viermal mit Portionen
von 150 cm3 Methylenehlorid extrählert4 Die Extrakte'wurden vereinigt, mit Kohle
behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet= und filtriert`, Entfernen
des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Aether- gab 4-dimethyl®5-(2-fluorphenyl)-4t5-dihydro-3H--1,
4-benzodiazepin-2(1H)-on als weisse Nadeln, die bei 124,-- 125o schmolzen.
Beispie
l 18
2(1H)-on (2,3 g) wurde in die Hülse eines Soxh.letextraktors gebracht,
der auf einem 500 cm3- Rundkolben als Siedegefäss montiert war. Eine Lösung von
lithiumaluminiumhydrid (0,6 g) in wasserfreiem Aether (250 cm3) wurde in den Siedebehälter
gebracht, und das Benzodiazepinon wurde während eines Zeitraumes von 18 Stunden
in das Reaktionsgemisoh.extrahiert. Nachdem überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid
durch sorgfältige Zugabe von Aethylacetat zersetzt worden war, wurde eine gesättigte
Lösung von Ammoniumchlorid (75 cm
3) zugegeben, und das koagulierte feste
Material wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit Asther (zweimal 50 em3) gewaschen
und die vereinigten Filtrate getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Asther (zweimal
50 em3) gewaschen und die vereinigten Aetherschichten wurden dann mit Wasser (75
cm3)'gesätt'igter Salzlösung (zweimal 25 cm
3) gewaschen und über wasserfreiem
Natrium-
3 1u,
" fa# getrocknet, Chlorwasserstoff wurde in die ätherische
Lösung der Base eingeleitet, und das ausgefällte Hydrochlorid wurde filtriert und
aus einem Gemisch von Methanol und Asther umkristallisiert, wobei es 7-Chlor-1,2,4,5-tetrahydro-5-(3-fluorphenyl)-3H-14-benzodiazepinhydrochlcrid
als farblose Prismen vom Smp. 283,5 - 2850 lieferte.
Ein Gemisch von 88 gm --Fluor:h.enzoylchlorid,
S
32 g p-Chloranilin
und
44 g Zinkohlorid wurde wie in Beispiel 17 behandelt und lieferte 2-Amino-5--chlor-3
1-f"Luorbenzophenon als gelbe Nadeln vom Smpa 90
--91 °a Ein Gemisch von
15,9 g 2-Amino--5--chlor-3r--fl.uor@-benzophenon und
2.656 g Glycinäthylesterhydrochlorid
wurde in 100 cm3 Pyridin, die 0,3 cm3 Piperidn enthielten, 16 Stunden lang am Rückfluss
erhitzt, Das Reaktionsgemisch wurde in einen Liter Wasser gegossen und mit Methylenchlorid
(3 x 200 cm3) extrahiert, Die Methyleuc-hJ_oridextrakte wurdeer vereinigt, mit Portionen
von 100 am3 1,5-n--Salzsäure gewaschen, bis alles Pvridin als Hydro--. ohlorid entfernt
worden war, und endlich mit `2 Portionen von. 100 em3 gesättigter Salzlösung gewaschen
Die organische` Schicht wurde über wasserfreiem Na triumsulfat getre ekne l und
das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und
lieferte 7-Chlor--5--("-flLtorphenyl)-3R 1,4-benzodiazepin--2(lH)--on als weisse
Prismen vom Smp. 200 -- 201
0
o
Beispiel 19 Eine Lösung von
5,2 g 5--(4-Chlorphenyl)-1-- me;:,-iyl'-jH-1,4-beaz:)diazepin-2(lß)-thon
in 100 c13 Aceton wurde
40 g feuchtes Nickel) am Rückfluss erhitzt, Das Gemisch wurde
dann
48 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und über eine Filterhilfe "yflo"
filtriert. Die Lösungsmittel wurden entfernt, der Rückstand in 2n-Salzsäure aufgenommen
und einmal mit-Aether gewaschen. Die. Base wurde mit Ammoniumhydroxyd ausgefällt
und in Methylenchlorid (3 x 50 cm
3) extrahiert. Die organischen Fraktionen
wurden vereinigt, mit Wasser (2 x 50 cm
3) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und verdampft Das zurückbleibende Oel wurde in Aether gelöst
und durch
50 g neutrales Aluminiumoxyd, Aktvitätsstufe I, filtriert. Entfernen
des Lösungsmittels und Kristallisation aus Hexan gab 1,2-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-3H-1,4
benzodiazepin als weisse Stäbe vom Smp. 113 - 115°. Die Nutterlaugen wurden eingeengt
und das ausgefällte Produkt, das aus 1,2-Dihydro-l-methyl-5--phenyl-3H-1,4-benzodiazepinals
weisse Stäbe und 5-(4-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-lmethyl-3H-1,4-benzodazepin als gelbe
Prismen 'bestand; mechanisch getrennt, wobei es gelbe Prismen von 5-(4-Calor~ phenyl)-1,2-dihydro-l-methyl-3H-1,4-benzodiazepin
gab, das nach dem Umkristallsieren aus Methanol bei 151 -
1530
schmolz.
-
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen 'bergestellt werden: 137
g Anthranilsäure wurden in 250 cm D formamid gelöst. Die Lösung wurde auf
00 gekühlt und
tropfenweise mit 85 0m3 (155 g) Thionylchlorid
versetzt, wobei die 'Temperatur des Reaktionsgemisches unter 400 gehalten wurde.
Nachdem das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen worden war, wurden 750
em3 Aceton Zugegeben;, Es wurde dann auf .00 gekühlt. Das weisse 2-Dimethyl-.formamidinoe.nthranilsäurehydrochlord'
das sich abschied, würde abfiltriert, mit 300 em3 kaltem Aceton gewaschen und trockengesaugt.
-Zu einer gerührten Suspension- von 58 g 2-Dimethylformamidinoanthranilsäurehydrochlorid
in 750 em3 Chlorbenzol wurden 60 g Phosphorpentachlorid in Portionen zugegeben.
Das Gemisch wurde auf dem Dämpfbad 2 Stunden lang erhitzt und .in Eis auf 100. gekühlt.
135 g Aluminiumchlorid wurden in 4 Portionen zugegeben' wobei .die Temperatur des
Reaktionsgemisches unter 100 gehalten: wurde. Nach Beendder Zugabe des Aluminiumchlorids
wurde das Gemisch auf dem Dampfbad 3 Stunden läng auf 95° erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde in Eis gekühlt, und 400 g zerkleinertes Eis wurde in Portionen zugegeben,
wobei die Temperaturunter 40'e gehalten wurde. Als-nächstes wurden 500 em3 40%--igee
Natriumhydroxyd tropfenweise zugegeben, wobei-die Temperätur des Reaktionsgemisches
wieder unter 40o gehalten vvur-' _ Der pH-Wert betrug an dieser. Stelle ea. 11Dann
wurde auf dem Dampfbad-4 Stunden lang auf 950 erhitzt und dann auf, 400
gekühlt. 'Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter`übergeführt, und die Chlorbenzolphase
`,wurde abgetrennt:
Die wässerige Phase wurde mit 3 Portionen von
1Ö0 cm3 Ohlorbenzol extrahiert, und die vereinigten Chlorbenzolphasen wurden im
Vakuum. auf dem Dampfbad konzentriert, wobei sie einen öligen Rückstand lieferten.
Das Oel wurde unter Rühren in einem Gemisch von 150_em3 Asthanoi, 75 Em3 Wasser
und 75 em3 10%-igem Natriumhydröxyd 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt Die Lösungsmittel
wurden bei atmosphärisohem Druck abdestillert, das Gemisch Wurde gekühlt, und 500
em3 Wasser wurden tropfenweise unter Rühren Zugegeben. Nach dem Stehen im Kühlschrank
über Nacht wurde das feste gelbe Produkt 2-Amino-4''-chlorbenzopherion abfiltriert,
trockengesaugt, im Vakuum bei Zimmertemperatur über Natriumhydroxyd getrocknet,
dann aus 200 em3 heissem Aethanol in Form gelber Nadeln vom Smpo 98 - 990 kristallisiert.
-
Ein gerührtes Gemisch von 15,-5 g 2-Amino-@4'-ohlorbanzophenon, 35
em3 Pyridin und 15 g Glycinäthylesterhydrcchlorid wurde langsam bei 115 - 1200 destilliert,
wobei das-Fyridin tropfenweise ersetzt wurde, um das Volumen unverändert zuhalten.
Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt, Der
Rückstand wurde auf dem Dampfbad mit 50 em3 Benzol-und 50 cm3 Wasser erhitzt. Der
Extrakt wurde dekantiert und der Rückstand nochmals mit 50 0m3 Benzol und 50 cm3
Wasser extrahiert, Der unlösliche braune Niederschlag wurde abfiltriert und trockengesaugt.
Das rohe Produkt 5--(p-Chlorpheny7.)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1¢)',®on wurde
durch Destillation entfernt, wobei die letzten Spuren zusammen
mit zugesetztem Toluol destilliert wurden 100 cm3 Eiswasser wurden dann zu dem Gemisch
gegeben und das Produkt in Methylenchlorid.(3 x 50 cm3) extrahiert. Die organischen
Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (2 x 50 cm
3)
gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, über 50 g neutralem Aluminiumoxyd "Woelm", Aktivitätsstufe-I,
filtriert und eingeengt. Der kristalline Rückstand wurdeaus Methanol umkristallisiert
und lieferte 5-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-3H-1,4-benzodiazepn-2(IH)-thion als blassgelbe
Stäbe, die bei 181 - 1820 schmolzen.
-
Beispiel 20
Eine Lösung von 3,1 g ?-Chlor-4--methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepn-2(1H)-on
in 75 cm3treinem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 0,82 g Lithumaluminiumhydrid
in 100 cm3 reinem Tetrahydrofuran gegeben, Das Gemisch wurde unter Rühren 4 Stunden
lang auf einem Dampfbad am Rückfluss erhitzt und dann gekühlte Ueberschüssiges lithiumalümniumhydrid
wurde mit einem Gemisch von Aethylacetat und Aether (1#.1) zersetzt, un_' eine gesättigte
Kalumbicarbonatlösung wurde dann zugegeben, bis die Festsubstanz koagulierte, Diese
wurde unter Saugen filtrieren und der Filterkuchen gründlich mit Aether gewaschen.
Die vereinigten Filtrate wurden mit
Wasser { 3 x 100 cm@) gewaschen,
über wasserfreiem Natrium-. sulfat getrocknet und über 10 g neutralem Aluminiumoxyd
-der Aktivitätsstufe I filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand
aus einem Gemisch von Aether und Petroläther kristallisiert, wobei das Produkt 7-Chlor.-1,2,4,5-tetrahydro-4
methyl-5-phenyl°3H-1,4-benzodiazepin als farblose Prismen vom Smp. 107 -
1090 erhalten wurde. Die Base wurde in Asther gelöst, und Chlorwasserstoff
wurde eingeleitet, bis die Ausfällung vollständig war. Das Salz"-wurde filtriert
und aus einem Gemisch von Aceton und Aether umkristallisiert und gab das Hydrochlorid
als weisse Prismenvom Smp. 155 - 1'T5 . -Beispiel 21
Eine Suspension
von 126,5 g 1--Methyl-7-nitro-5-phenyl°l, 2-dihydro-3H-1, 4-'1'-enzodiazepin
in 2t2 Liter Met-hanöl wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart
von 5 Esslöffel voll Raneynickel hydriert, Nach Absorption von 1,35 Mol Wasserstoff
(3 Stunden wurde das P.aneynekel abfiltriert, das Piltrat mit einem Ueberschuss
von methanolischem Chlorwasserstoff-angesäuert' und die Lösung im Vakuumunter Rühren
auf ein kleineres Volumen eingeengt: Aether wurde zugegeben,-und die aus_fällten
Kristalle wurden abfiltriert und gaben oranüfarberle `Prismen von.7--Amino-l-methy3._.5,phr#ny1.°».,.?--d-ihyaro--3I--1,4-benzodiazepin
-dihydroehlorid,
die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Aether bei 267 - 2680
schmolzen.
-
Eine eiskalte Lösung von 20 g 7-,Amino-l-methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydroehlorid
in Wasser wurde mit 50%-igem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit *Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Schicht wurde abge tr--nnt, getrocknet, zu einem kleinen
Volumen eingeengt und mit Petroläther behandelt. Die kristalline Base 7 Amino-l-methyl-5--phenyl-1,
2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin wurde durch Filtration abgetrennt und aus Aether.umkristallisiert,
wobei sie gelbe Prismen, die bei 158 - 1590 schmolzen', bildete. Die so hergestellte
Verbindung ist unter anderem als Appebitzugler brauchbar.
-
A) Eine Lösung von 196 g 7-Amino-l-methyl-5-_phenyl-° 1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydroehlorid
in einem Gemisch von 20 cm3 Pyridin und 10 cm3 Essigsäureanhydrid wurde 60 Stunden
lang bei Zimmertemperatur belassen.
-
Das ausgefällte kristalline Hydrochlorid des Reaktionsprodukteswurde
durch Filtration abgetrennt und in Eiswasser gelöst. Die Base wurde durch Behandlung
mit vrdünntem Natriumhydroxyd in Freiheit gesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand
wurde aus Asther kristallisiert und lieferte 7-Aoetamido-l-methyl-5-phenyl-
23-dihydro-1H-1t4-benzodiazepinp
das nach Umkristallisation, aus einem Gemisch: von Methylenehlorid und Petro.Täther
gelbe Prismen bildete, die bei 176 - 1(70 schmolzen@ B) Zu einer gekühlten (00 -
+5c)`, gerührten Lösung von 12,4 g 7-Airinc-l-methy1-5 phenyl-l,2-dihydro-3H°T,4-
. benzodiazepin-dihydroehlorid in 40 cm 3 ln-Salzsäure wurde:: innerhalb
10 Minuten 40- cm3 einer wässerigen la-Natrium=-nitri tlösung gegeben. Die
gebildete Diazoniumch't' oridlösung wurde innerhalb 10 Minuten zu einer heissen
(80 - 900) gerührten Lösung von 3'8 g Cuprochlcrid in 70 em3 konzo Salzsäure gegeben,
die mit 35 cm3 Wasser verdünnt worden ' war, Da n Gemisch wurde wei-e 10 Minuten:
auf 80 - 90o gehalten. und wurde dann abgekühlt,. Eis. Wasser und ein' Ueberschüss
.Ammon-i)m-.
angegebenen Verfahren hergestellt wurde.
-
f) Zu einer gekühlten (00 - +50) gerührten Lösung von 12,4 g 7-Amino-l-methyl-5-phenyl-1,2--dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid
in 40 em3 ln-Salzsäure wurden innerhall, 10 Minuten 40 cm3 ln-Natriumnitrit zugegeben,
Die gebildete Diazoniumehloridlösung wurde innerhalb 12 Minuten zu einer heissen
(80 - 900), gerührten Suspension von 8 g Cuprocyanid in 300 cm3 Dimethylformamid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 600 abgekühlt, mit 200
cm`
Ammoniumhydroxyd (58 %) verdünnt und mit Benzol extrahier; Die
organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum ein--t geengt. Der Rückstand wurde
mit siedendem Aether extrahiert und der ätherlösliche Teil filtriert und im Vakuum
eingeengt, wobei er einen öligen Rückstand lieferte, der in 80 cm3 Aether gelöst
und auf einer Ohromatographiesäule adsorbiert wurde, die mit 140 g Aluminiumoxyd
"Woe7.m" Aktivitätsstufe I, hergestellt worden war, und das ProduhÜ wurde dann mit
Aether eluiert. Einengen der ersten 750 cm-3 Eluat lieferte ein 0e1, das aus einem
Gemisch von Aether und Petroläther kristallisierte und aus Aether umkrista.h?--siert
wurde., wobei es 7-Cyan-l-methyl-5-phenyl-1, 2°°dihydxo-3H-1,4--benzodiazepin als
schwachgelbe Platten vom Smp.
-
149 -- 150° lieferte.
-
Beispiel y 22
dazepin, gelöst in 100 cm3 Methanol, wurden bei Zimmertemperatur
und Atmosphärendruck in Gegenwart von 3 g feuchtem Raneynickel hydriert. Nach einer
Stunde waren 0,03 Mol-Wasserstoff absorbiert worden, und die Aufnahme kam zu einem
vollständigen Stillstand. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und. die
Lösung im Vakuum-zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und
mit einem Ueberschuss methanoliseher Salzsäure angesäuert. Das kristalline 7-Amino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepindihydrochlorid
wurde .durch Zugabe von Aethgr ausgefällt und bildete nach Umkristallisation aus
einem: Gemisch von Methanol und Aether gelbe Nadeln, die über 250o schmolzen.
-
Beispiel. 23
Eine Suspension` von 28,1-9 3-Methyl-?-nitrom5-phenyl-1'2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin
in 2'50 cm3 Methanol wurde bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart
von .:& g feuchtem Raneynickelkatalysator hydriert.
-
Nach. der Absorption von 0,3 Mol Wasserstoff kam die Reaktion zu einem
vollständigen Stillstand`. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat mit einem
Ueberschuss methanalischer Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingeengt..Aethanol
wurde zum Rückstand,gegeben, und. das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Filtration
abgetrennt:
lieferte 7-Amino-3-methyl"5-phenyl-l,2-dihydro-3R-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid
als gelbe Prismen, die bei 2650 dunkel wurden und unter Zersetzung bei 277 - 2800
schmolzen. Die Base wurde aus dem Hydrochlorid durch Behandlung mit Alkali in Freiheit
gesetzt. Sie kristallisierte aus Aether in braunen Prismen, die bei 128--
1290 schmolzen.
-
Zu einer gekühlten gerührten Lösung von 6:4 g 7-A.mino-3-methyl-°5-phenyl-1,
2--dihydro-3H-1, 4-benzodiazepindihydrochlorid in 30 cm 3 6n-Salzsäure wurden innerhalb
10 Minuten 20 cm3 ln-Natriumnitritlösung zugegeben, während die Temperatur unter
+50 gehalten wurde. Die Lösung wurde weitere 15 Minuten bei'0° gerührt und dann
innerhalb von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung (Temperatur 28'°) von 4 g Cuprochlorid
in 40 cm3 konzo Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten
lang gerührt, 30 Minuten lang auf 400 erhitzt, dann 20 Minuten lang auf 85 - 90°
erhitzt. Dass Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, mit einem Ueberschuss Ammoniumhydroxyd
,.gehandelt und mit Methylenehlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet,
im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Aether gelöst und mittels Schwerkraft
durch 60 g Aluminiumoxyd "Woelm", Aktivitätsstufe I, filtriert, Die ersten 250 cm3
Aether gaben beim Einengen einen öligen Rückstand, der aus. einem Gemisch von Aether
und Petroläther kristallisiert wurde und ein kristallines Produkt lieferte, das
nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch bei
126
- 127o schmolz. Das Reaktionsprodukt gab keine S.chmelzpanktserniedrigung mit :einer
Probe des Produktes, das gemäss dem: in Beispiel 24 dargelegten Verfahren hergestellt
wurde, und zeigte auch ein identisches Infrarotspektrum.
-
Beispiel
24
- Zu einer gerührten Suspension von 0,76 g Lthum:-alauniniumhydrid
in 25 em3 trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 2,84 g 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-(1H)-on
in 5'0 em3 Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 25 Minuten lang am
.Rückfluss erhitzt, dann mit Eis gekühlt und mit mit Wasser gesättigtem Asther behandelt®
Der unlösliche Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 0,1 n-Salzsäure gelöst und die Lösung
mittels Schwerkraft filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd
alkalisch gemacht-.und mit Methylenehlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde
abgetrennt" getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde
aus einem Gemisch von Asther und Petroläther kristallisiert, und das rohe Reaktionsprodukt
wurde durch Filtration abgetrennt. Umkristallisation aus dem gleichen, lösungsmittelgemieÄ'_
11 :" 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-1,,2-dihydro-3I-1, 4-benzödiazepin als blassgelbe
Prismen, die bei 127
--128 o schmolzen.
Beispiel 25-10
Millimol 1-Methyl-5-(2-trifluormethylphenrl)-3H--1,4°benzodiazepin-#2(1H)-thion
wurden in 80 cm3 Aceton gelöst und Mit 3,3 Teelöffel voll gewaschenem Raneynicke-(d,ho
ca,. 27 g abgesetztes Raneynickel, wenn es feucht mit Aethanol gewogen wurde), das
gemäss dem im obigeneisp@? 9 dargelegten Verfahren hergestellt worden war, _ ehandelt
und dann 2 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt, Das Gemisch wurde dann
gekühlt und filtriert und der feste Rückstand mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten
Filtrate wurden verdampft, und der Rückstand wurde in einem Gemisch von eiskalter
wässeriger ln-Salzsäure (100 em3) und Asther (100 0m3) gelöst.. Die wässerige Schicht
wurde mit ratr:iLnM-hydroxydiösung basisch gemacht und mit Aether exr@@h_crt: Der
Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasser-@@rniem Magnesiumsulfat getrocknet
und verdampft, wobei er e..rL rohes kristallines Produkt lieferte, das in methänci.-.9.s,-h-2n-Salzsäare
(1,1 Aequivalente) gelöst wurde. Die ent@ i,=@@°=Y:@Lösung wurde verdampft, der
Rückstand mit Aether verricbE:,n und filtriert und gaj: orangegelbe Primen von 1-hle-t??y@_-@S--A
(2-¢rifluormethylphenyl) --1 s 2--dihydro-3H--1, 4-b enz o d @: .:z cp nhydrochlorid.
Diese Prismen wurden aus Aethanol. unde tic@r umkristallisiert und durch Behandlung
mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung und Aether wieder in die freie Base übergeführt,
Die Aethersehicht wurde mit Wasser ge=ria*;chtn,
über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. und lieferte gelbgefärbte Prismen, die
nach Umkristallisation aus ßexan farblose Prismen der freien Base 1-Metlhyl-5-(2-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydro-:3H-:1,4-benzodiazepin,
die bei 83 - 85o schmolzen,'bildeten. Die rene_Base wurde durch Zugabe von methanolischer
Salzsäure wieder in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt, Nach Umkristallisation
aus Aethanol und Aether -bildate das-Hydrochlorid leuchtend gelbe Prismen, die bei
251
--2520 schmolzen, _ Das: Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt
werden Eine Lösung von; o-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid wurde in der üblichen
Weise aus 50,0 g o-Brombenzotrifluorid, 5,55g Magnesium-und 110 em3 wasserfreiem
Asther hergestellt,_Das Grignardreagenz kann auch durch Umsetzen von 39,7 g o-Ghlorbenzotrifluorid
mit 5,55.g Magnesium in Tetrahydrofuran hergestellt werden, Diese Lösung wund...
unter Rühren bei 200 während eines Zeitraumes von 3 Stunden zu einer Lösung von
33,0'g 2-Nethyl-4H- 3"1-benzoxazi:n-4-on in 300 cm3 Methylenchlorid gegeben. Die
entstehendedunkle, aber klare. Lösung wurde 16 Stunden lang'' bei Zimmertemperatur
belassen und dann überein Gemisch von 50 g Ammoniumchlorid und
600 g -zerstossenem
Eis gegossen. Extraktion mit Asther gab ein rohes Reaktionsprodukt, das
Gemisch von 240 cm3 Aethanol und 240 cm3 3n-Natriurnhydroxyd am
Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Stehen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit
Aether extrahiert. Die Aetherschicht wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum L°ngeengt,
wobei sie ein Oel lieferte. Dieses wurde in 2 Teilen durch Chromatographie an der
20-fachen Menge neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III; z.B. 6 % Wasser enthaltend)
gereinigt. Dluierung mit petroläther (60 -
700) und einem Gemisch von Petroläther
(60 - 700) und Aether (9:1) mit anschliessender Kristallisation aus einen Gemisch
von Aether und Hexan lieferte 2-Amino-21-trifluormethylbenzophenon, das bei 94 -
960 schmolz (gelbe Prismen) Zu einer Lösung von
5,0 g 2 Amino-2'-trifluormcth@äbenzophenon
in 25 Gm3 wasserfreiem Aether, die auf
00 gekählt war, wurden 1,7 em3 Bromacetylbramid
unter Rühren zugegeben; ein Niederschlag trat auf, und diepgelbe Farbe der Lösung
verblassteallmählich. Die Suspension, die 2-Bromaoetamido-2'-trifluormethylbenzophenon
(nicht isoliert) enthielt, wurde eine halbe Stunde lang hei
00 und 2 Stunden
lang bei, Zimmertemperatur gerührt. Darnach würden 25 cm3
gas eingeleitet und ein wirksamer Trockeneis--Aeeton-Kondensator verwendet wurde.
Das entstehende Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und am Rtokfluss erhitzt (Siedepunkt
von flüssigem Ammoniak). Nach dem Abnehmen des Kondensators
2(1R)-on (60=8 g) wurde bei 20' zu einer Lösung von Natriummethylat
gegebene die aus Natrium (5,06 g) und wasserfreiem Methanol (500 cm3) hergestellt
war. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt während welcher
Zeit alle Festsubstanzen sich auflösten. Methyljodid (40 em3) wurde dann tropfenweise
während 20 Minuten zu der gerührten Lösung gegeben, und das Rühren wurde weitere
3 Stunden lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum bei
25o eingeengt und Wasser (900 cm3) zum Rückstand zugegeben. Das Gemisch, das den
entstehenden Niederschlag enthielt, wurde mit Methylenchlorid extrahiert: Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft,
wobei er das rohe Produkt als grünen Gummi ergab, der schnell kristallisierte. Umkristallisation
aus Aethanol Wasser unter Zugabe von Entfärbungekohle gab blaue Kristalle. Die Entfärbung
des Produktes wurde leicht bewirkt, indem es in Methylenchlorid gelöst und di-,
entstehende Lösung durch eine kurze Säule von neutralem Aluminiumoxyd "Woelm",,
Aktivitätsstufe V (400 g) filtriert wurde. Verdampfender Eluate und Umkristallisation
des entstehenden Rückstandes aus wässerigem Aethanol unter Zugabe von Entfärbungskohle
gab 1-Methyl-5--(2-trifluormethylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-0n als sehr
bi,.-30-gelbe Kristalle, die bei 137 -
138 ° schmolzen. Weitere Ausbeuten,
die
aus den Mutterlaugen erhalten wurden, wurden mittels des obigen Verfahrens gereinigt
und lieferten nach Umkristallisation aus wässerigem Aethanol farblose Romben, die
bei 135 -
1370 schmolzen..
-
1-,0 Mol 1-Methyl-5-(2-trifluörmethylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
in 2 Liter wasserfreiem Pyridin (frisch über Bariumoxyd destilliert) wurde mit 242
g Phosphorpentasulfid behandelt,und das Gemisch wurde dann unter Schutz vor atmosphärischer
Feuchtigkeit eine Stunde lang gerührt und am Rückfluss erhitzt. Die Pyridinlösung
wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde mit 500 em3 Toluol gemischt,- das
in gleicher Weise im Vakuum ab-destilliert .wurde, um. das restliche.Pyridin durch
Kodestillation zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde dann mit kaltem Methylenchlorid
extrahiert und das zurückbleibende engelöste Material portionsweise zu einem Gemisch
von -Eis und Eiswasser gegeben. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert,
und die vereinigten Methylenchloridextrakte' von beiden Extraktionen wurden mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze
Chromatograph:iesäule, die neutrales Aluminiumoxyd I'Woelm"t Aktivitätsstufe lII
(1. kg) _ enthielt,, filtriet'di e-rluate wurden eingeengt und mit Petroläther versetzt
und lieferten das rohe Produkt in form blassgelber Prismen, die aus wässerigem Aethanound:
dann aus Aethanol kristallisiert
wurden und 1-Methyl-5-(2-trifluormethylphonyl)°-3H-°194-benzodiazepin-24H)-thion
als cr#bmefarb,ene Prismen vom Smp, 133 - 1360 lieferten.
-
Beispiel 26 10 0m3 7-Dimethylaminc-l-methyl-5-phenyl-3H-1.?4-benzodiazepin-2(1H)-thion
wurde gemäss dem im obigen Beispiel 25 beschriebenen Verfahren mit Raneynickel behandelt.
Das rohe kristalline Produkt wurde durch Auflösen in methanolischer ln-Salzsäure
(2,2 Aequivalente) und nachfolgende Ausfällung durch Zugabe von Aether in das Dihydrochlorid
übergeführt. Auf diese Weise wurde 7=Dimethylamino-. 1-methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepn-dihydrochlorid
als orangefarbene Prismen erhalten, die aus Methanol-Aethanol-Aether umkristallisiert
wurden. Die so .erhaltenen gereinigten Kristalle wurden dann mit verdünntem Natriumhydroxyd
und Aether behandelt. Die Aetherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesium-Sulfat getrocknet und verdampft. Der entstehende Rückstand wurde zweimal
aus wässerigem Aethanol umkristallisiert und lieferte dis freie Base 7-Dimethylamino-I-methyl-5-phen@l.°-lf2-dihydro-3H-1,4-benzodazepin
als hexagonale Platten, die-bei 115 - 1170 schmolzen. Die freie Base wurde durch
Behandlung mit methanolischer Salzsäure wieder in das Dihydrochlorid übergeführt.
Nach Umkristallisation aus
Aethahorl-Aether schmolz das Dihydräehlorid
bei 252 - 2540: Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: -j
48g 5-Fhenyl-3R-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on wurden durch Rühren 'bei 150 während
einer 'halben Stunde -in 250 cm3 Schwefelsäure gelöst, Die' Lösung wurde dann auf
00 abgekühlt, und ein Gemisch von 9,1 cm3 rauchender Salpetersäure (90 %
- spezifisches Gewicht = 1950) und 1198 em3 , konz. Schwefelsäure
wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben, 'wobei die, Temperatur des Reaktionsgemisches
_ zwischen -5°'und 0° gehalten-wurde, Nach Beendigung der Zugabe des Salpetersäure--Schwefelsäure-Gemisches
wurde ' -das Rühren ,1 Stunde lang fortgesetzt, und das. Reaktionsgemisch wurde
über Nacht: im Kühlschrank aufbewahrt.
-
- Das Gemisch:- würde= dann unter Rühren und Kühlen = -tropfenweise
zu .2 kg zerkleinertem Eis gegeben, wobei die--' - -Temperatur äüf 00 gehalten würde®
lach einer Stunde währe@r- -dem Rühren in der Kälte wurden 640-cm3 konz. Ammoniumhydroicyd
2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nachdem es über Nacht bei
Zimmertemperatur gestanden hatte,, wurden 15 g Diatomeenerde B.lterhilfe zugegeben,
und es wurde nochmals 1 1/2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde
heiss filtriert. Das@klare, hellgelbe Filtrat wurde im Vakuum auf dem Dampfbad unter
Rühren auf caq 600 em3 eingeengt;. Das Konzentrat wurde ca. 2 Stunden lang gerührt
und in Eis gekühlt; das ausgefällte kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit etwas
Petroläther gewaschen und trockengesaugt, Das Produkt 7-Nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
wurde aus einem Gemisch von
1000 cm3 Alkohol und 5-0 cm3 Methylenchlorid
umkristallisiert, wobei weisse Prismen erhalten wurden, die bei 224 - 2250 schmolzen.
-
5,6 g 7-Nitro-5-phenyl-3H-1, 4-henzodiazepin-2(1H)-on wurden
in 75 cm3 Methanol suspendiert. 1,1 g Natriumemethylat wurden unter Rühren zugegeben.
Die klare gelbbraune Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt-und gab das gelbe
Natriumderivat. Dieses Natriumderivat wurde in '(0 0m3 Dimethylformamid gelöst=
3,8 em3 (8,52 g) Methyljodid wurden tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur
auf 30o stieg. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und 1 1/2 Stunden Lang gerührt.
Die klare braune Lösung wurde unter Rühren zu ca. 500 em3 Eis und Wasser gegeben.
Der feine gelbe Niederschlag wurde abfil+r-rt mit Eiswasser gewaschen, trockengesaugt
und im- Vakuum bei.
50° über Natriumhydroxyd getrocknet. Das reine
1-D'tethyl-7-nitro-5 phenyl-3H-1,4-beazodiazepn-2(1H)-on kristallisierte aus verdünntem
Aethanol in Nadeln und schmolz bei 156 - 157
Oi Zu einer Lösung von 25 g 1-Methyl-=7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
in 600 em3 Methanol-wurden 50 cm3@einer 37%-igen Lösung von wässerigem Formaldehyd
und ca. 8 g Raneynickel gegeben. Das Gemisch wurde unter einem anfänglichen-Druck
von 8 Atmosphären Wasserstoff=geschüttelt.-Nach 2 --3-Stunden war die theoretische
Menge (5 Mol WasBerstoffpro hol Substanz) aufgenommen worden, und der Druck -:
blieb konstant. Die Lösung wurde-vom Katalysator abfiltriert, und die Hauptmenge
Methanol wurde im Vakuum entfernt. .Gelbe Prismen-von 7-Dimethylamino-l-methyl-5-phenyl-3H-1,4-be.nzodiaz.epin-2(1H)-on
schieden sieh ab, die nach Umkristalliß-ation aus einem Gemisch von Aethanol, Aether
und Hexan bei 141 - 143o schmolzen.`' 1,0 Möl 7-Dimethylamino-l-methyl-5-phenyl-3H-1-;4-benzodiazepin-2(1H)'-on
wurde gemäss dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren: mit Phosphorpentasulfid
behandelt.., wodurch nach. Zugabe von Petroläther ein rohes Produkt P.rhalten wurde,
das aus wässerigem Aethanol und dann aus Aethanol umkristallisiert wurde und 7-Dimethylamino-lmethyl-5-phenyl-3I-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion_als
gelbe Prismen, die bei 185 - 187°@schmolzen, lieferte.
Beispiel.
27
Eine Suspension von 1,20 g Iiithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 wasserfreiem
Tetrahydrofuran wurde unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit 0,5 Stunden
lang gerührt und am Rückfluss erhitzt, Das Gemisch wurde dann auf-Zimmertemperatur
abgekühlt' und 15:,6 Mllimol 7-Brom-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 150
cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wurdens.o schnell. hinzugegeben, wie es die heftige
Reaktion gestattete (d,h, im Verlauf von ca. 10
Minuten). Das Gemisch- wurde
dann 4 Minuten lang gerührt und auf einem Dampfbad. am Rückfluss erhitzt, weitere
5 Minuten lang spontan abkühlen gelassen und dann schnell in einem Eisbad abgekühlt,
Das Reaktionsgemisch.w urde dann weitere 45 Minuten lang bei-Zimmertemperatur (25
- 270) stehengelassen, und-dann wurde das Gemisch während der tropfenweisen Zugabe
von 10 em3 einer gesättigtere wässerigen Natriumsulfatlösung, um,übersohüssges Lithiumalumniumhydrd
zu zersetzen, in einem Eisbad gerührt und gekühlt. Das Rühren wurde 1@Stunde lang
bei Zimmertemperatur fortgesetzt, wonach wasserfreies Natriumsulfat zugegeben wurde,
um die Lösung zu trocknen. Die unlöslichen anorganischen Salze wurden dann auf einem
Bett von Filterhilfe (Hyflo) abfiltriert und dann gründlich mit Asther gewaschen"
Die vereinigten Filtrate wurden dann im Vakuum verdampft und lieferten ein rohes
Produkt, das in 300 0m3 Asther gelöst wurde-
Dieses wurde dann
mit 100. cm @ ln-Salzsäure 'und dann mit 80---0.m 3._1n-Salzsäure extrahierte Die
sauren-Extrakte wurde - 1 vereinigt, in einem Eisbad gekühlt und durch Zugabe vorn
3n-Natriumhydroxydlösung basisch gemachte Das entstehende ausgefällte Produkt wurde
mit Aether extrahiert, der Extr@l:t mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in einem
kleinen Volumen kaltem Methanol gelöst-und mothanollsche 2n-Salzsäure (1,1 Aequvalente)
hinzugegebene Die entstehende Lösung wurde im Vakuum bei 250 0 verdampft, und der
Rückstand wurde aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid
wurde dann durch Behandlung mit verdünntem-wässerigem Natriumhydroxyd, und Extraktion
mit Aether wieder in die freie Base übergeführt. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
bis er ne:u-tral war, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft und lieferte
einen gelben kristallinen Rückstand, der aus wässerigem Aethanol kristallisiert
wurde und 7-Drom- 2,3-dihydro-5--phenyl-1H-1, ¢ `-benzodiaz`epin als gelbe Platten
_. vom Smp. 172 - 1750 lieferte.
-
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen, herge-. stellt werden.-
-Ein Gemisch von 27,6 g 2`-Amino°5-brembenzophentni, 21. g CTlycinäthylesterhydrochlorid
und 300 cm3 Dyridin' 'wurde am.Rückfluss'erhtzta Nach einer Stunde wurden 21 cm3
Fyridin
abdestilliert, und dann wurden weitere 21 g Glycinäthylesterhydroehlorid
zugegeben. Da.e Reaktionsgemisch wurde dann 15 Stunden lang am Rückfluss erhitzt
und teilweise bei atmosphärischem Druck und dann im Vakuum eingeengt. Aether und
Wasser wurden zum Rückstand zugegeben, und das rohe kristalline 7-Brom-5-phenyl
3H- 1,4-benzodiazepin-2(1H)-an wurde abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Aceton
bildetedas Produkt farblose Prismen, die bei 220 - 221o -. schmolzen.
-
Beispiel 28 1596 Millimol 7-Chlor-5-(2-iluorphenyl)-3H-1,4-
-benzodiazepin-2(1H)-on wurde wie im obigen Beispiel 27 beschrieben mit lithiumaluminiumhydrid
behandelt. Wie dort beschrieben wurde die Base in das Hydrochlorid übergeführt und
das Hydrochlorid dann wieder in die Base übergeführt und gab nach Eindampfen das
Produkt in Form eines gelben Schaumes, der aus wässerigem Aethanol kristallisiert
wurde und 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin als gelbe Prismen
vom Smp. 160 - 1630 lieferte.
-
Beispiel 29
5,0g 7-Methylmereaptö-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepn-2(1H)-on
wurden in 200 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,0 g lithiumaluminium%ydrid
behandelt. Das
Gemisch wurde dann 2,5 Stunden langgerührt und am
Rückfluss erhitzt, wobei es vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt: wurde, Der
Uebersehuss lithiumaluminiumhydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von- 10 em3 gesättigter
wässeriger Natriumsulfatlösung zum gekühlten Reaktionsgemisch zersetzt, Die Lösung
wurde dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, die ungelösten anorganischen
Salze abfiltriert und mit Asther gewaschen und die'vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten
im Vakuum verdampft, wobei sie das rohe Produkt als Oel ergaben, das in 13 em3 Methanol
gelöst und mit 13 cm3 methanolischer 1,46 n-Salzsäure behandelt wurde., wonach mit
Asther und Hezan verd'ü'nnt wurde, um das Hydrochlorid des 7-Methylmereapto-5-phenyl-2p3t4g5°tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine
als blassgelbe Prismen auszufällen, die mit verdünntem wässerigem Natrumhydroxyd
behandelt und mit Asther extrahiert wurden, Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
bis er neutral war, über Magnesumsulfat getrocknet und verdampft, Der Rückstand
wurde dann aus Hexan umkristallisiert und lieferte die Hase 7-Methylmercapto-5-phenyl-2-,
3, 4, 5-tetrahydro-1H-1,4-be-nzodiazepin als farblose Prismen, die bei 101 -1030
schmolzen. Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen herge-' stellt werden: `
30 g 2-Aminobenzoph.enon und 40 g Natriumthiocyanat
wurden
in 100 cm3 Methanol suspendiert: Nach der Abkühlen auf 0 0 wurde eine kalte
Lösung von g,5 em3 Brom (28,5 g = 0p36 Mol), gelöst in 35 em3 kaltem Methanol (gesättigt
mit Natriumbromid), tropfenweise zugegeben, Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch
eine weitere halbe Stunde lang in der Kälte gerührt und in einen Eiter kaltes..
Wasser gegossen. Nach Neutralisation mit 110 em3 20-igem Na2003 wurde das Produkt
2-.Amino-5-thiocyanbenzophenon abfiltriert und aus verdünntem kethanol in Form gelber
Platten vom Smp. 83 - 84o kristallisiert.
-
39 g 2-Amino-5-thiooyanbenzophenon wurden in 200 cm3 Aethanol suspendiert.
Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad auf 50° erhitzt, und eine Gesamtmenge von 55
g Natriumdithionit und 250 cm3 10%-iges NaBIi wurden abwechselnd in Portionen zugegeben.
Die Temperatur wurde auf 800 erhöht. An dieser Stelle gab das Reaktionsgemisch eine
blaue Färbung mit Indanthrengelbpapier, was die Anwesenheit eines Uabersehusses
an Na2S304 und die vollständige Ueberführung der Thiocyangruppe in eine Mereaptogruppe
anzeigte.
-
Nach Abkühlen auf 40o wurden 20 em3 (27 g = 0,22 Mol) Dimethylsulfat
tropfenweise zugegeben. Eine negative Reaktion mit Bleiacetat an dieser Stelle zeigte
die Abwesenheit von freiem Mereaptan. Das Gemisch wurde 1 S-.üncLe lang bei Zimmertemperatur
gerührt, und dann wurde das Aethanol abdestilliert. Die wässerige Phaee wurde mit
700
cm3 Wasser verdünnt, und der Thioäther wurde mit 4 Portionen von 300 cm3 Benzol
extrahiert. Die Benzolphase wurde getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation
entfernte Das rohe Reaktionsprodukt 2-Amino-5-methylmercapto:be:nzophenon blieb
als schweres Oel zurückg das nach Kristallisation aus Petroläther gelbe Kristalle
bildete, die bei 47 -1490 schmolzen.
-
42,g 2_.,no-5-methylmereaptobenzaphenon wurden mit 40 g Glyoinäthylesterhydrochlorid
in 7.5 em3 Pyridin: 6 Stunden lang auf ,118 - 120G erhitzt, wobei das Pyridn langsam
abdes-tillert und wie erforderlich ersetzt wurde.. .Am Ende des Erhitzungszeitraumes
wurde daa_ Gemisch im Vakuumeingeengt, und der Rückstand wurde 500 em3 Benzol und
200 cm3 Wasserverteilt. Das gewünschte.Produkt wurde aus der Benzolphase durch Zugabe
von Skellysolve"B_-ausgefälät und abfltri°ert. Das Produkt 7-Methylmereapto-5°phenyl-3H-1,
4-benzodiazepin-2(IH)-on kristallisierte aus Aceton--als gelbe Nadeln, die bei 216
- 218 ° schmolzen
Beispiel 30-7-Methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion
(2,ä6 g) wurde in 80 em3 Aceton gelöst und diese Lösung mittels Raneynickel in der
im obigen Beispiel 25 beschriebenen Weise unter Rückfluss entschwefelt, wobei man
die rohe Base in Form eines braunen Gummis erhielt. Dieser Gummi wurde durch Auflösen
in methanolischer 2n-Salzsäure (1,1 Aequivalente) in das Chlorhydrat übergeführt,
diese erhaltene Lösung hierauf eingedampft und der Rückstand aus'einer Mischung
von Isopropanol, Aceton und Aether umkristallisiert. Das erhaltene,. unreine Chlorhydrat
wurde durch Behandlung mit verdünntem, wässrigem Natriumhydroxyd und durch Extraktion
mit Aether wiederum in die Base übergeführt. Der Extrakt wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die gereinigte Base als hellbraunen
Gummi erhielt, den'man in Methylenehlörid löste und über neutralem Aluminiumoxyd
"Woelm" Aktivitätsstufe III, chromatographierte. Durch Eluierung mit Methylenehlorid
und Verdampfen des Bluats erhielt man das gewünschte Produkt in Form eines blass
braunen Gummis, welches unmittelbar anschliessend auskristallis.ert. Durch Umkristallisierung
aus Hexan und anschliessend aus wässrigem Aethanol erhielt man 7-Methyl-@ 2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin
in Form von
gelben Platten vom Schmelzpunkt 130-1;320.
-
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 1,0 Mol 7-Methyl-5-phenyl-3-H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
in 2 Liter wasserfreiem Pyridin (aus Bariumoxyd frisch destilliert) wurde mit 242
g Phosphorpentasulfid behandelt und das Gemisch hierauf unter Rückfluss während
3/4 Stunden gerührt, wobei man dafür sorgt, dass keine atmosphärische Feuchtigkeit
zutritt. Das Reaktionsgemisch wurde unverzüglich . in einem Eisbad unter Rühren
abgeschreckt'-und die dunkel gefärbte Pyridinlösung in einen Scheidetrichter übergeführt
und langsam in eine Lösung von Natrium:-Chlorid (1500 g) in Wasser (5 Liter) eingerührt,
wobei man die Temperatur des Gemisches durch Eiskühlung auf weniger als,10° hielt.
Das in Form eines dunkel gefärbten, festen Materials ausgefällte Rohprodukt wurde
ahfiltrert, mit Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum bei 800 getrocknet.
Der so erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die erzielte Lösung
durch eine kurze Chromatographierkolonne, Z #c welche neutrales Aluminiumoxyd
"Woelm", Aktivität,s-71 stufe 111, (1 Kg.) enthielt filtriert. Durch Konzentration
a1--r leicht gefärbten Bluate und durch Zusatz von Petrol-' äther erhielt man braune
Kristalle, welche aus einer
Mischung von Methylenchlorid und Petroläther
und hierauf aus Aethanol umkristallisiert wurden, wobei man 7-Methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion
in Form von cremefarbenen Prismen vom Schmelzpunkt 260-2610 erhielt. Beispiel 31
7-Ohlor-5-(2-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion (3,17 g) wurde in 80
cm3 Aceton gelöst und durch Kochen der Lösung mit Raneynickel in der in Beispiel
25 beschriebenen Weise am Rückflusskühler entschwefelt, wobei man die rohe Base
in Form eines gelbbraunen Schaumes erhielt, den man in Methylenehlorid auflöste
und über neutralem Aluminiumoxyd "Woelm" (50 g), Aktivitätsstufe III, chromatographierte.Durch
Eluierung mit Methylenchlorid erhielt man eine Spur eines Gummis. Durch weitere
Bluierung mit Methylenchlorid und Methanol (Mischungsverhältnis 100:1) und durch
Eindampfen des Eluates erhielt man die gewünschte Base in Porm eines gelben Gummis,
welcher teilweise kristallisierte. Durch Umkristalli-Bieren aus einer Mischung von
Aceton und Petroläther (Siedepunkt 40-600) erhielt man 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-methoxyphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin
in Form von gelben Prismen, welche durch weiteres Umkristallisieren
aus
wässrigem Aethanol flache, gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 190-191° bildeten.
-
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt
hergestellt werden,: Ein Grignardreagenz, hergestellt aüs 10,3 g o-Bromanisol und
1,3 g Magnesium in 1G0 -em3 `Aether, wurde langsam in@eine eisgekühlte Lösung
von 9,.8 g 6-Chlor-2-methyl-3,1-4H-benzoxazin-4-on in 150 em3_ Benzol und 50 cm3
Aether gegeben. Dabei bildete sich ein gelber Niederschlag. Das Reaktionsgemisch
wurde während einer Stunde in einem Eisbad und während einer Stunde bei Zimmertemperatur
verrührt. Hierauf wurde es in einem Eissalzbad abgeschreckt und durch vorsichtige
Zugabe von 100 cm3 kalter 2n'-Salzsäure zersetzt: Die Mutterlauge wurde im Vakuum
zur Trockene engedampft und-der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, wobei man
2-Acetamino:-5-chlor-2'-methoxybenzophenan erhielt, welches nach dem Umkriställisferen
aus Hexan einen Schmelzpunkt von 124--126o aufwies.-Eine -Lösung von 3"9g 2-Acetamino--5-chl.or-2'-methoxybenzophenon
in 100 cm3 Aethanol und 50 cm-' 6n-Salzsäure wurde während 2 1/2 Stunden unter Rückfluss.
-
`erhitzt: Das Lösungsmittel wurde alsdann im. Vakuum abdestilliert
und der Rückstnnd mit verdünntem Natriumhydroxydund Benzol verrührt. Die Benzollösung
wurde
abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene
eingeengt, wobei ein gelbes Oel zurückblieb, w -'ches aus rohem 2-Amiiio-5-chl-or-21-methoxyb#--nzoeL
phenon bestand. Es wurde nicht versucht, das Amin. zukristallisieren, doch wurde
dasselbe in 150 cm' Aether gelöst, in einem Eisbad abgeschreckt und mit c0 cm' Blasser
versetzt. üerauf wurden langsam 3<l g Bromacetvlbromid bei gleichzeitiger Zugare
von n-Natriumhydroxyd, um das Reaktionsgemisch schwach alkalisch zu halten, hinzugegeben.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getroc?met. Nach dem Destillieren des Lösungsmittels erhielt mein ein gelbes Oel,
welchoL beim Stehenlassen kristallisierte. Durch Umkrists.l?.im an s-i eren aus
Acetonitril gelangte] zum 2--Broma cetamino-5-ch'Lor.-2' --nethoxvbenzophenon vom
Schmelzpunkt 12ü-1;0950, Eine Lösung von 2,¢ g 2-BroLiacet=zno--5-chlor--2' -methox_ybenzophenon
in 100 cm3 2G%--igeri Are.Poniak (Gew/Vol) in Methanol wurde während 1? Stunden
,ur «inmert mpe-^a.tur gehalten. Das, PJ,lethc@nol und das Ammoniak v:urden im Vakuum
abdestilliert und der Rück-Rtand in Benzol und Wasser gelöst. Die organische Schicht
wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel hier auf im Vakuum verdmrroft.
Der RMckstand
wurde aus einer Mischung von Benzol und Hexan
umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-5®(2-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepn-2(1H)-on
erhielt, welches nach dem Trocknen bei 1000 im. Vakuum einen Schmelzpunkt
von 205,5-206,5® aufwies.
-
12,6 g 7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-3H-1,40 benzodiazepin-2(1H)-on
wurden mit 80 cm3 wasserfreiem Pyridin und 9,23 3 g Phosphorpentasulfid vermischt.
Das Gemisch wmde während 45 Minuten unter Reckfluss gerührt, wobei man dafür Sorge
trug, dass keine atmosphärische Feuchtigkeit Zutritt hatte.-Während dieser Zeitdauer
lösten sich die festen Partikel schnell auf.
-
lach Ablauf dieser Zeitspanne wurde das Gemisch rasch n einem Eisbad
@ gekühlt und hierauf die Pyridinlösung tropfenweise in eine" gesättigte. wässrige
Natrium.-chloridösung (500 cm 3) , welche auf O_loo in`. einem Eisbad gekühlt worden
ist, eingerührt. Das Produkt fiel in Formeines Gels aus, welches durch Extraktion
mit Methylenchlorid (500 am 3, 2 x 200 cm 3) isoliert wurde. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze'
Chromatographierkolonne, enthaltend neutrales Aluminiumoxyd "Woelm", Aktvitätsstuf
e III, filtriert, um den grössten Teil der gefärbten Verunreinigungen zu beseitigen-.
Die Methylenchlorideluate 'wurdenauf ca:" -
100 - 150 em3 eingeengt
und hierauf mit.Petroläther (40-600; 500 cm3) verdünnt, wobei man das rohe Produkt
in Form, von gelbbraunen Prismen erhielt, welche nach dem Umkristallisieren aus
Benzol und hierauf aus Aethanol das 7-Chlor-5-(2-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion
in Form von gelben, nadelähnlichen Prismen vom Schmelzpunkt 222-2240 lieferten.
Beispiel 32 2,3-Dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-1H-1,4-benzodiazepin (20,0 g)
wurde in wässriger 3n-Salzsäure (200 cm3) gelöst und die Lösung unter Rühren am
Rückfluss während 10 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemisches über Nacht auf
00 wurde das anfallende, gelbe, kristalline Produkt abfiltriert, mit eiskalter,
wässriger 3n-Salzsäure (20 cm3) gewaschen und über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxydkügelchen
im Vakuum bei 250 getrocknet.
-
7 g dieses Produktes wurden in heissem Pyridin (142 cm3) gelöst und
die Lösung während 3 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Während dieser Zeitdauer
begann die Ausfällung eines gelben, kristallinen Produktes. Das Gemisch wurde im
Vakuum eingedamrl; und der erzielte, gelbe, kristalline Rückstand aus einer Mischung
von Methanol und Aether umkristallisiert,
wobei man rohes 7-Carboxy-2,3-dihydro-5-phenyl-lU-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid-monohydrat
in Form von orangegelben Nadeln erhielt, welche nach weiterem Umkristallisieren
aus Methanol und-Aether und aus Wasser flache, gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 315-316o
(unter Zersetzung) lieferten.
-
7-Carboxy-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-hyd,rochlorid-monohydrat
(2,56 g) wurde in 50 cm3 Methanol gelöst und diese Lösung portionenweise einer Lösung
von frisch destilliertem Diazomethan (ungefähr 3 g) in 200 cm3 Aether bei 00 hinzugegeben.
Die homogene, gelbe Lösung wurde während einer-Stunde auf 0-50 -gehalten und hierauf
das Gemisch in einem Eisbade gerührt, wobei man gleichzeitig 50 cm 3 wässrige ln-Salzsäure
eintropfen liess. Das Gemisch wurde hierauf mit 150 cm3 Wasser verdünnt und hierauf
die wässrige, saure Schicht abgetrennt, gekühlt und durch Zugabe von wässrigem 3n-Natriumhydroxyd
alkalisch gestellt. Die erzielte Suspension wurde mit Aether extrahiert, der Extrakt
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfät getrocknet und engedampft,
wobei man das gewünschte Produkt in Form eines hellgelben, kristallinen Rückstandes
erhielt, welches durch Ümkristallisierung aus einer Mischung von Methylenchlorid
und Petroläther (40-60°) und aus
wässrigem Aethanol das gewünschte.
7-Oarbomethoxy-2,3-dihydro-5-phenyl-1$-1,4-benzodiazepin in Poem von äusserst blass
gelben, flachen Prismen vom Schmelzpunkt 191-193o lieferte.
-
Beispiel 33 Eine Lösung von 2,0 g 4-Acetyl-7-chlor-4,5-dihydro-l-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(aH)-on
in 50 cm 3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde langsam in eine Suspension von 0,85
g Lithium-Aluminiunhydrid in 30 -cm3 Tetrahydrofuran eingerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und hierauf das überschüssige Lithium-Aluminiumhydrid
mittel&einer ätherischen Aethyl2 acetatlösung zersetzt. Dann wurde solange gesättigtes,
wäseriges Kaliumbcarbonat hinzugegeben, bis ein festes Koagulat gebildet"-# v.u.rdet
Die organische Phase wurde filtriert, der Niederschlag mit; Aether gewaschen und
die kombinierten Filtrate zur Trockne gebracht. Zias verbleibende Oel wurde in 100
cm3 Aether gelöst und die Lösung mit Wasser (5 x 100 cm 3) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Chlorwasserstoff gesättigte
Das Hydrochloridsalz wurde abfiltriert und aus einer Aceton-Aether-Mischung umkristallla%rt,
-wobei man farblose Prismen
erhielt. Das Chlorhydrat wurde erneut
in die Base übergeführt, indem man es in Wasser löste und die Lösung mittels verdünntem
Natriumhydroxyd alkalisch stellte. Die:Base wurde abfiltriert, in Petroläther (Siedepunkt
30-60°) gelöst,-über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, auf ein kleines
Volumeneingeengt und. kristallisieren gelassen, wobei man .7-Chlor-1,4-diäthyl-1,2,4,5-tetrahydrA-5-(2-flu.orphenyl)-3H-1,4-benzodaze-pin
vom Schmelzpunkt 92-940 -erhielt.
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Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt
erhalten werden: Eine Mischung von 20,0 g 7-Chlor-4,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on,
25,0 em3 Essigsäureanhydrid und 25,0 g wasserhaltigem Natriumacetat wurde auf dem
Dampfbade während 16 Stunden 'auf 60-70° erwärmt. Hierauf wurden langsam 300 em3
heisses Wässer hinzugegeben und das Gemisch auf Zimmertemperatur gekühlt. Das Produkt
wurde: filtriert, wobei man-farblose Platten erhielt, welche 'nach dem-Umkristallisieren
aus einer Mischuhg von Aceton und Cyclohexan das 4°Aeetyl-7-chlor-4,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
in .Form einer dimorphen Verbindung erhielt, .welche bei 1220 schmolz, bei 1400
wiederum erhärtete und schliesslich bei 203-2040 scharf schmolz.
Eine
Lösung von 5,0 g 4-Aeetyl-7-chlor-4,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
in 25 cm 3 N,N-Dimethylformamid wurde mit 4,15 cm3 einer Lösung von Natriummethylat
in Methanol (4,15 cm3 Lösung enthielten 0,235 g Natriummethylat) erhitzt. Die erzielte,
klare Lösung wurde auf -2o abgekühlt und mit 1,8 em3 (3,37 g) Aethyljodid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, während einer
Stunde gerührt und hierauf mit 500 cm3 Wasser verdünnt. Das Produkt wurde filtriert,
mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Prismen
von 4-Acetyl-7-chlor-4,5-dihydro-l-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-3H--1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
vom Schmelzpunkt 180-181o erhielt.