DE2065714C2 - Derivate von 2-Amino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinen - Google Patents

Derivate von 2-Amino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinen

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DE2065714C2
DE2065714C2 DE2065714A DE2065714A DE2065714C2 DE 2065714 C2 DE2065714 C2 DE 2065714C2 DE 2065714 A DE2065714 A DE 2065714A DE 2065714 A DE2065714 A DE 2065714A DE 2065714 C2 DE2065714 C2 DE 2065714C2
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amino
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benzodiazepines
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DE2065714A
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Yutaka Hyogo Kuwada
Kanji Meguro
Hiroyuki Kyoto Tawada
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

worin R ein Methyl- oder Äthylrest, R' ein Chloratom oder eine Nitrogruppe und R2 eine Amino- oder Niederalkoxygruppe bedeuten und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft neue Derivate von 2-Amino-5-phenyl-3H-1,4 benzodiazepinen der allgemeinen Formel
N = C-R
(D
worin R ein Methyl- oder Äthylrest, R' ein Choratom oder eine Nitrogruppe und R2 eine Amino- oder Niederalkoxygruppe bedeuten und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die als Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutisch wertvoller s-TriazoIo [l,5a]-[l,43 benzodiazepine dienen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 den Niederalkoxyrest ORi bedeutet, werden hergestellt, indem man 2-Amino-l,4-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
NH2
worin R' die obengenannte Bedeutung hat, mit einem Orthoester der allgemeinen Formel
R-qOR,)3
worin Ri ein niederer Alkylrest ist und R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt.
(Π)
worin R' und R die obengenannten Bedeutungen haben. Diese Verbindungen haben bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, z. B. eine muskelerschlaffende, antikonvulsive, sedierende und hypnotische Wirkung und sind wertvolle Medikamente z. B. Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva, Tranquilizer und Schlafmittel. In Vergleichsversuchen zeigten sie gegenüber dem aus den DE-AS 11 36 709, 11 45 626 und 12 88 609 beschriebenen und im Handel befindlichen »Nitrazepam« überlegene psychosedative, antikonvulsive und muskelrelaxierende Wirkungen.
Die Umwandlung in die wertvollen Endprodukte erfolgt durch Cyclisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R2 eine Aminogruppe bedeutet.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein 2-Amino-l,4-benzodiazepinderivat mit einem Orthoester umgesetzt.
Im allgemeinen verläuft diese Reaktion glatt, wenn auf eine geeignete Temperatur von etwa 80 bis 2000C erhitzt wird. Der Orthoester wird im allgemeinen in einer Menge von mehr als 1 MoI, gewöhnlich 2 bis 10 Mol, pro Mol der Ausgangsverbindung verwendet. Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, das einen genügend hohen Siedepunkt hat, um die Reaktion ablaufen zu lassen, und inert gegenüber den Reaktionspartnern ist, durchgeführt werden. Als lösungsmittel werden vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toiuol und Xylol, verwendet. Wenn der Orthoester in Form einer Flüssigkeit vorliegt, kann die Reaktion im Ester selbst durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Säurekatalysators (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure) durchgeführt. Der Säurekatalysator kann in Form eines Säureadditionssalzes der Ausgangsverbindung zugesetzt werden.
Das so erhaltene 1,4-Benzoiazepinderivat, das einen Imidoesterrest an der 2-Stellung enthält, wird zwecks Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 = NH2 ist, mit Ammoniak umgesetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Raumtemperatur durchgeführt. Gegebenenfalls kann jedoch während der Reaktion erhitzt oder gekühlt werden. Als Lösungsmittel werden
hi
ti)
vorzugsweise Alkohole, ζ. Β. Methanol und Äthanol, verwendet
Die Verbindungen, in denen Rj=NHj ist, können tautomere Formen der Formel
NH-C —R
NH
oder
N —C —R
NH
sein, worin R und R' die obengenannten Bedeutungen haben. Die Tautomeren fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
Die als Ausg-angsmaterialien für die Zwecke der Erfindung verwendeten 2 Amino· i,4-benzodiazepinderivate können nach dem Verfahren von Sternbach und Mitarbeitern (Journal of Organic Chemistry, 26, (1961), 1111) oder durch Umsetzung von 2-Amino-benzophenon mit einem Alkylamin, Umsetzung der so hergestellten Schiff'schen Base mit Aminoacetonitril und anschließende Cyclisierungsreaktion des so erhaltenen 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoacetronitrils mit einer Säure oder einem Alkali hergestellt werden.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 23 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepindihydrochlorid und 13,7 Teilen Triäthylorthoacetat wird bei 1500C kräftig geruht, wobei die Kristalle innerhalb von 5 Minuten gelöst werden. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert Nach Neutralisation mit wäßriger Natriumcarbonatlösung wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 Raumteilen 10%igem ammoniakalischem Methanol gelöst. Die Lösung wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Äthylacetat-Isopropyläther behandelt, wobei 2-Acetoamidino-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 174-174,5° C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ci7H15CIN4:
C 65,70 H 4,87 N 18,03
gefunden:
C 65,68 H 4,80 N 18,21
Beispiel 2
Ein Gemisch von 3,43 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepindihydrochlorid und 17,6 Teilen Triäthylorthopropionat wird 10 Minuten auf 150°C erhitzt und dann in Chloroform gegossen. Das Gemisch wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 100 Raumteilen lOu/oigem ammoniakalischem Methanol gelöst Die Lösung wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Methanol abdestilliert wird. Durch Verreiben mit Isopropyläther wird 7-Chlor-5-phenyl-2-propioπamidino-3H-l,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 146-147°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ci8Hi7ClN4:
C 66,56 H 5,28 N 17,25
gefunden:
C 66,73 H 5,23 N 17,62
Beispiel 3
Ein Gemisch von 2,8 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin und 16 Teilen Triäthylorthoacetat wird etwa 15 Minuten auf 150 bis 1600C erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 100 Raumteile 15%iges ammoniakalisches Äthanol gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach etwa 20 Minuten wird das Gemisch unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 45° C auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert Sie bestehen aus 2-Acetamidino-7-ni(ro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin. so Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 179 -1800C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ci7Hi5N5O2:
C 63,54 H 4.70 N 21,80
gefunden:
C 63,59 H 4,45 N 21,89

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Derivate von 2-Amino-5-phenyl-3 H-l,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 die Aminogruppe bedeutet, werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 den Rest ORi bedeutet, durch Umsetzung mit Ammoniak erhalten.
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwi-' schenprodukte bei der Herstellung von neuen und pharmakologisch wertvollen s-Triazolo[l,5-aI1,4]benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
DE2065714A 1969-11-15 1970-11-13 Derivate von 2-Amino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinen Expired DE2065714C2 (de)

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