DE2065714A1 - Neue benzodiazepinderivate - Google Patents
Neue benzodiazepinderivateInfo
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-
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- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Description
Köln, den 9. Oktober Kl/En
Takeda Chemical Industries, Ltd., .
27, Doshomachi ?-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan)
Neue Benzodiazepinderivate Ausscheidung aus Patent (Patentanmeldung P 20 55 889.8)
Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepinderivate, die als Zwischenprodukte
für die Herstellung pharmazeutisch wertvolle^ Benzodiazepine dienen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(D
worin R ein Kohlenwasserstoffrest, R1 ein Wasserstoffatom
oder ein Alkylrest, R2 ein NH2 oder OR^ (in der R1 ein niederer
Plkylrest ist) ist und die Ringe A uiid/oder B unsubstituiert
oder mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten,
Alkylresten oder Alkoxyresten substituiert
5 0 9 811/10 7 8
20657H
sind und an das Stickstoffatom in'4-Stellung gegebenenfalls
ein Sauerstoffatom gebunden ist, und pharmazeutisch unbedenkliche
Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R„ den
Rest OR* bedeutet, werden hergestellt, indem man 2-Amino-l,4-benzodiazepinderivate
der allgemeinen Formel
worin R! und die Ringe A und B die obengenannten Bedeutungen
haben und an das Stickstoffatom in 4-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden'ist, mit einem o-Ester der allgemeinen
Formel ...
R-C(OR1 )3/
worin R. ein niederer Alkylrest ist und R die obengenannte
Bedeutung hat, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rp die
Aminogruppe bedeutet, werden aus den Verbindungen.der allgemeinen
Formel I, in denen R2 den Rest OR^ bedeutet, durch Umsetzung
mit Ammoniak erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwischenprodukte 'bei der Herstellung von neuen und pharmakologisch wertvollen
s-Triazol/I,5-a7/I,47benzodiazepinderivaten der allgemeinen
Formel
509811/107 8
(H)
in der R ein Kohlenwasserstoffrest, R1 ein Wasserstoffatom
oder ein niederer Alkylrest ist, die Ringe A und/oder B unsubstituiert
oder durch Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sind und
an das Stickstoffatom in 5-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom
gebunden ist.
Die Umwandlung in die wertvollen Endprodukte erfolgt durch
Zyklisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Rp
eine Aminogruppe.bedeutet, wobei gegebenenfalls in Fällen, in denen an das Stickstoffatom in 5-Stellung ein Sauerstoffatom
gebunden ist, die erhaltenen Produkte mit einem Desoxydationsmittel
behandelt werden.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein 2-Amino-l,4-benzodiazepinderivat mit einem ortho-Ester
umgesetzt'.
Im allgemeinen verläuft diese Reaktion glatt, wenn auf eine geeignete Temperatur von etwa 80 bis 200°C erhitzt vira. Der j
ortho-Ester wird im allgemeinen* in einer Menge von mehr als J
1 Mol, gewöhnlich 2 bis 10 Mol, pro Mol der Ausgangsverbin- ;
dung verwendet. Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeig- ;
neten Lösungsmittels, das einen genügend hohen Siedepunkt hat,
509811/1078
~4' 20657-H
um die Reaktion ablaufen zu lassen, und inert gegenüber den
Reaktionspartnern ist, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Toluol und Xylol
verwendet. Wenn der ortho-Ester in Form einer Flüssigkeit vorliegt, kann die Reaktion im Ester selbst durchgeführt werden.
Die Reaktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Säurekatalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure) durchgeführt.
Der Säurekatalysator kann in Form eines Säureadditinnssalzes
der Ausgangsverbindung zugesetzt werden. '
Das so erhaltene 1,4-Benzodiazepinderivat, das einen Imidoesterrest
an der 2-Stellung enthält, wird zwecks Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen Rp = NHp ist, mit
Ammoniak umgesetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Raumtemperatur durchgeführt.
Gegebenenfalls kann jedoch während der Reaktion erhitzt oder gekühlt werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole,
z.B. Methanol und Äthanol, verwendet. :
Die Verbindungen, in denen Formen der Formel
= NHp ist, können tautomere
oder
spin, worin R, R' und die Ringe A und B die obengenannten Bedeutungen
haben und gegebenenfalls ein Sauerstoffatom am Stickstoffatom in ^-Stellung stehen kann. Die Tautomeren fallen
ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. ι
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BAD ORIGINAL
Die als Ausgangsmaterialien für die Zwecke der Erfindung verwendeten
2-Amino-l,4-benzodiazepinderivate können nach dem Verfahren von Sternbach und Mitarbeitern (Journal of Organic
Chemistry, 26, 1111 (1961)) oder durch Umsetzung von 2-Aminobenzophenon
mit einem Alkylamin, Umsetzung der so hergestellten Schiff 'sehen Base mit Aminoacetonitril und anschließende
Cyclisierungsreaktion des so erhaltenen 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoacetonitrils
mit einer Säure oder einem Alkali
hergestellt werden. ι
Ein Gemisch von 2,9 Te^en 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-0Θηζοαί3Ζ6ρ1ηαϊ1^αΓθοΐαοΓΐα und 13,7 Teiien Äthyl·^-
acetat wird bei 1500C kräftig gerührt, wobei äie Kristalle
innerhaib von 5 Minuten geiöst werden. Das Lösungsmittel·
wird unter vermindertem Druck abdesti^iert. Nach Neutralisation mit wässriger Natriumbicarbonatlösung wird
das' Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chioroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdesti^iert und der Rückstand in
50 Raumteilen 10bigem ammoniakalischem Methanol· geiöst.
Die Lösung wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen
gelassen, worauf das Lösungsmittel· abdesti^iert wird.
Der Rückstand wird mit Äthyl·acetat-Isopropyl·äther behandelt, wobei 2-Acetoamidino-7-chlor-5-phenyl·-3H-1f4-benzodiazepin in Form von Krista^en erhaben wird. Durch
Umkrista^isation aus Xthyl·acetat werden farWose Nadel·n
vom Sohmel·zpunkt 174-174ν5°0Γ-erhalten· El·ementaranal·y3e:
Berechnet für C17H15ClH4:
Gefunden:
Berechnet für C17H15ClH4:
Gefunden:
C | 4, | H | 18 | N | |
65 | .70 | 4, | a7 | 18 | .03 |
65 | ,68 | 80 | .21 | ||
5 09811/1078
Ein Geraisch von 3,43 Teilen 2-J
1,4-benzodiazepindihydrochlorid und 17,6 Teilen Äthylo-propionat wird 10 Minuten auf 15O0C erhitzt und dann in Chloroform gegossen. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 100 Raumteilen 10bigem ammoniakalischem Methanol gelöst. Die Lösung wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf das Methanol abdestilliert wird. Durch Verreiben mit Isopropyläther wird 7-Chlor-5-phenyl-2-propionamidino-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 146-1470C erhalten.
1,4-benzodiazepindihydrochlorid und 17,6 Teilen Äthylo-propionat wird 10 Minuten auf 15O0C erhitzt und dann in Chloroform gegossen. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 100 Raumteilen 10bigem ammoniakalischem Methanol gelöst. Die Lösung wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf das Methanol abdestilliert wird. Durch Verreiben mit Isopropyläther wird 7-Chlor-5-phenyl-2-propionamidino-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 146-1470C erhalten.
Elementaranalyse;
Berechnet für C|qH|
Gefunden;
C | 5 | H | 17 | N | |
66 | ,56 | 5 | .28 | 17 | .25 |
66 | ,73 | .23 | .62 | ||
Ein Gemisch von 2,8 Teilen 2-Amino-7-nitro-5~phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
und 16 Teilen Äthyl-o^-acetat wird etwa
15 Minuten auf 150 bis 1600C erhitzt und unter vermindertem
Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 100 Raumteile
15Stiges ämmoniakalisohes Äthanol gegeben, während mit
Eis gekühlt und gerührt wird. Nach etwa 20 Minuten wird
das Gemisch unter vermindertem Druck bei einer Temperatür
unter 450C auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt.
Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Sie bestehen
aus 2-Acetamidino-7-nitrQ~5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.
5098 11/107 8
Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden blaßgelbe
Nadeln vom Schmelzpunkt 179-18O0C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für C1YH1CNcO2: Gefunden:
Berechnet für C1YH1CNcO2: Gefunden:
C | 4, | H | 21 | N | |
63 | ,54 | 4, | 70 | 21 | ,80 |
63 | ,59 | 45 | ,89 | ||
Ein Gemisch von 3,7 Teilen ?.-Amino-7-chlor-5-(p-niethoxy-?
phenyl)-3H-1,4-benzodiazepindihydrochloriä und 16 Teilen
Äthyl-o-acetat wird etwa 5 Minuten auf 150 bis 1600C
erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Isopropyläther
behandelt, wobei 7-Chlor-2-(a-äthoxyäthyliden)-amino-5-(p-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird. Die Umkristallisation aus
Isopropyläther ergibt farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 142-1430C
Elementaranalyse: "C H N
Berechnet für C20H20ClN5O2: 64,95 5,45 11,36
Gefunden: 64,81 5,46 11,39
Zu einer Lösung von 3 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-(p-methoxy
phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in 50 Raumteilen Xylol werden 2,4 Teile Athyl-o-acetat und 1,1 Teile Calciumchlorid
gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Calciumchlorid
abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropyläther
behandelt, wobei 7-Chlor-2-(ocTäthoxyäthyliäenamino)-5-(p-niethoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird. Die Umkristallisation aus
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-8- 2085714
Isopropyläther ergibt farblose Plättchen vom Schmelzpunkt H2-143°C.
Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 9 hergestellten Produkt identisch.
3,7 Teile 7-Cblor~2-(a-äthoxyäthyliden)-amino-5-(p~mei;hoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
das gemäß Beispiel 9 oder 10 hergestellt wurde, werden zu 100 Raumteilen
15$igem ammoniakalischem Äthanol gegeben. Nach einer Rührdauer von 40 Minuten und anschließendem Abdestillieren
des Lösungsmittels wird dar Rückstand mit Äther behandelt. Hierbei wird 2-Acetamidino-7-chlor-5-(p-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten. Die Umkristalliaation aus Aceton ergibt farblose
Flocken vom Schmelzpunkt 136-138 C.
Ein Gemisch von 2,86 Teilen 2-Amino-7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd
und 16 Teilen Äthyl-o-acetat wird etwa 7 Minuten auf 150 bis 16O0C erhitzt, worauf
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 100 Raumteilen 15^igem
ammoniakalischem Äthanol gelöst, während mit Eis gekühlt wird. Die Lösung wird etwa 15 Minuten stehen gelassen.
Nach beendeter Reaktion wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit
Äthylacetat behandelt, wobei 2-Acetamidino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd
in Form von Kristallen erhalten wird. Umkristallisation aus Äthylacetat
ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 181-1820C.
Elementaranalyse: Berechnet für C17H1
Gefunden:
C | H | 63 | 1 | 7 | N | |
62 | .48 | 4, | 58 | 1 | 7 | ,15 |
62 | ,48 | 4, | ,48 | |||
50981 1 /1078
Claims (1)
- 2055714Pate η t a η s ρ r ü c b e1) Verbindungen der allgemeinen Formelworin R ein Kohlenwasserstoffrest, Rf ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, Rp ein NHp oder 3R^ (in der R1 ein niederer Alkylrest ist) ist una die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylresten, Alkylresten oder Alkoxyresteri substituiert sind und an das Stickstoffatom in 4-Stellung gegebenenfalls ein Sauerstoffatom gebunden ist, und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.2) 2-Acetamidino-7-chlor-5-phenyl-3H-l,iJ~benzodiazepin. 5) 7-Chlor-5-phenyl~2-propionarnidino~;5H-l,4-benzodiazepin.4) 2-Acetaraidino-7-chlor-5-(p-niethoxyphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin.5) 2-Acetamidino-7-chlor-5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin-4M-.oxyd.6) 2-Acetamidino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin.7) 7-Chlor-2-(a-äthoxyäthyliden)amino-5-(p-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.
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