<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen reserpinähnlichen
Pivalinsäureestern
Es wurde gefunden, dass man zu neuen reserpinähnlichen Trimethylessigsäureestern, im folgenden Pivalinsäureester genannt, der allgemeinen Formel l :
EMI1.1
worin n 1 - 4 bedeutet, Rl eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe, R und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, gelangen kann, indem man substituierte Hydroxyester der allgemeinen Formel II:
EMI1.2
in welcher R-R. obige Bedeutung besitzen, mit einem Pivalinsäurehalogenid in Gegenwart einer tertiären organischen Base umsetzt.
Es war schon bekannt (L. Dorfman et al., Helv. Chim. Acta 37 [1954], S. 59), dass man zu reserpin- ähnlichen Estern gelangen kann, indem man Reserpsaure-methyl-oder-äthylester mit geeigneten Saure- derivaten zur Reaktion bringt. Diesen Estern werden ganz allgemein hypotensive und sedative Eigenschaften zugeschrieben.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
schenderweise in ihren Eigenschaften sehr stark unterscheiden können. So besitzt z. B. in der Gruppe der niederen Fettsäureester das bereits bekannte Reserpsäuremethylester-acetat (L. Dorfman et al., Helv. Chim. Acta 37 [1954], S. 59) gute hypotensive Eigenschaften, dagegen keine nennenswerten sedativen Wirkungen.
Umso überraschender war es daher, dass das entsprechende Reserpsäuremethylester-pivalat, in welchem der Essigsäure-Rest durch einen Pivalinsäure-Rest ersetzt ist, sich neben hypotensiven Eigenschaften durch eine sehr starke sedative Wirkung auszeichnet. Solch ein qualitativer Unterschied in der Wirkungsweise war durchaus nicht zu erwarten.
Vom Reserpsäuremethylester-trimethoxybenzoat (Reserpin) unterscheiden sich die neuen Verbindungen dadurch, dass der sedative Effekt mindestens so stark wie bei diesem selbst ist, während die blut- drucksenkende Wirkung hingegen deutlich schwächer ausgeprägt ist. Des weiteren zeichnen sich die Pivalinsäureester durch eine etwas kürzere Wirkungsdauer aus, wodurch der therapeutische Effekt dieser Derivate im Vergleich zu Reserpin besser gesteuert werden kann.
Auch in chemischer Hinsicht zeichnen sich die neuen Trimethylessigsäureester vor den ändern, bisher bekannten reserpinähnlichen Verbindungen aus, indem sie wesentlich schwerer verseifbar sind als diese. Diese bemerkenswerte Beständigkeit gegen Hydrolyse, welche den neuen Estern eine Sonderstellung unter den reserpinähnlichen Verbindungen verleiht, geht auf den Umhüllungseffekt um die Esterbindung in 18-Stellung zurück, welcher durch das tertiäre Kohlenstoffatom der Acylkomponente hervorgerufen wird.
Die Hydroxyester der allgemeinen Formel II, welche als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind an anderer Stelle beschrieben.
Die neuen Verbindungen sind bei Normaltemperatur kristallin. Sie besitzen therapeutisch wertvolle Eigenschaften und sollen als Heilmittel Verwendung finden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1 : Reserpsäuremethylester-pivalat. 0, 207 g Reserpsäuremethylester werden in 2 cm Pyridin gelöst, die Lösung mit 0, 15 cms Pivaloylch ! orid versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Zur Aufarbeitung versetzt man mit lern Wasser, lässt 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt mit Chloroform und schüttelt die Chloroformlösung nacheinander mit, verdünnter Salzsäure und Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Der hellgelbe Rückstand liefert das Pivalat des Re-
EMI2.2
[a] 0, 2 in Pyridin).
Beispiel2 :11-Äthoxy-deserpidsäuremethylester-pivalat.0,550g11-Äthoxy-deserpidsäuremethylester werden in 5 ces Pyridin gelöst, die Lösung mit 0, 5 cms Pivaloylchlorid versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 2 cm3 Wasser, lässt 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt mit Chloroform und schüttelt die Chloroformlösung nachein-
EMI2.3
EMI2.4
EMI2.5
EMI2.6
EMI2.7
setzt und 6 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2. Das Pivalat kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom Smp. 270 - 271 C, [a] D = -103 (c = 0,2 in Pyridin).
Beispiel 5: 11-Äthylmercapto-deserpidsäuremethylester-pivalat. 0,380 g 11-Äthylmercapto- - deserpidsäuremethylester werden in 3, 5 cm Pyridin gelöst, die Lösung mit 0, 3 cm3 Pivaloylchlorid ver- setzt und 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2. Das Pivalat kristallisiert aus Äther/Petroläther in Lanzetten vom Smp. 215-2180C. Ictl D =-870 (c 0,2 in Pyridin).
Beispiel 6 : (-),(1)-5-Methyl-reserpsäuremethylester-pivalat. 0,300 g (1),(1)-5-Methyl-reserpsäuremethylester werden in 7 cm3 Pyridin gelöst, die Lösung mit 0,35 cm3 Pivaloylchlorid versetzt und zwei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2. Das Pivalat kristallisiert aus Äther/Hexan in Prismen vom Smp. 249-251 C, [α]D=-83 (c = 0, 2 in Pyridin).
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2. Das Pivalat kristallisiert aus Äther/Petroläther in Nadeln vom Smp. 193-195 C, [α]D=-73 (c = 0,2 in Pyridin).
EMI3.2
24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2.
Das Pivalat kristallisiert aus Äther in Prismen vom Smp. 250-251 C, [ < x] D s-68 (c s 0, 2 in Pyridin).
PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen reserpinähnlichen Pivalinsäureestem der allgemeinen Formel 1 :
EMI3.3
worin n 1 - 4 bedeutet, R eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine
EMI3.4
ten, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Hydroxyester der allgemeinen Formel II :
EMI3.5
worin R-R. obige Bedeutung besitzen, mit einem Pivalinsäurehalogenid in Gegenwart einer tertiären organischen Base umsetzt.