DE2037693C3 - 1-Cyclopropylmethyl-2(1 H)-chinazolinonderivate - Google Patents

1-Cyclopropylmethyl-2(1 H)-chinazolinonderivate

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DE2037693C3
DE2037693C3 DE2037693A DE2037693A DE2037693C3 DE 2037693 C3 DE2037693 C3 DE 2037693C3 DE 2037693 A DE2037693 A DE 2037693A DE 2037693 A DE2037693 A DE 2037693A DE 2037693 C3 DE2037693 C3 DE 2037693C3
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quinazolinone
cyclopropylmethyl
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acid
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Kikuo Minoo Ishizumi
Kazuo Kobe Mori
Hisao Nishinomiya Yamamoto
Michihiro Toyonaka Yamamoto
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Description

a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2
R4 CH2-CH
R3 fl \
CH,
(IV)
35
40
in der R1, R2, R3 und R4. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe ist, mit Cyansäure oder deren Salz in Gegenwart eines Lösungsmittels oder mit einem Carbaminsäurederivat in Gegenwart von Zinkchlorid umsetzt oder b) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
c) ein Trichloracetamidoderivat der allgemeinen Formel
(VI)
in der R1, R2, Fl3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt oder
d) in an sich bekannter Weise ein in der 1-Stellung nicht substituiertes Chinazolinondeiivat der allgemeinen Formel
in der Rj, R2, R3 und R4 die im Anspruch I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base oder nach Bildung des Metallsalzes des in der 1-Stellung unsubstituierten Chinazolinonderivates mit einem reaktionsfähigen Ester des Cyclopropylmethanols der Formel
CH2
CH-CH2-OH
CH2
Uli)
umsetzt und gegebenenfalls die nach a) bis d) erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Siiure in das Salz überführt.
3. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln.
(IV-b)
Die Erfindung betrifft 1 - Cyclopropylmcthyl-2-(l H)-chinazolinonderivate der allgemeinen Forme
CH,
60
fei der R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch I angegebene Bedeutung haben, mit mindestens Iquimolaren Mengen Phosgen in Gegenwart
«ines inerten Lösungsmittels umsetzt oder in der R1 eine Phenyl-, o-Fluorphenyl- oder 2-Pyridyl
gruppe, Rj ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromalom, eine MethyKMethoxy-, Methylmere3pto-Methylsulfonyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe, R3 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe und R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Citronensäure.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeines Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
R4 CH2-CH
CH,
(IV)
CH,
R,
R4 CH2-CH
CH,
:'= NH
(IV-Ii)
CH,
CH
d) in an sich bekannter Weise ein in der 1-Stellung nicht substituiertes Chinazolinonderivat der allgemeinen Formel
R, Γ Η
XZr
•5
in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemsixien Formel
CH2
in der R1, R2, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base oder nach Bildung des Metallsalzes des in der 1 -Stellung unsubstituierten Chinazolinorsi'erh^tes mit einem reaktionsfähigen Ester des Cyclopropylmethanols der Formel
CH2
CH-CH2-OH
CH2
(HI)
in der R1, R2, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben und Z -in Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe üt. mi' Cyansäure oder deren Salz in Gegenwart eines Lösungsmittels oder mit einem Carbaminsäurederivat in Gegenwart von Zinkchlorid umsetzt oder
b) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt und gegebenenfalls, die nach a) bis d) erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Siiure in das Salz überführt.
Beispiele für die in a) eingesetzten Salze der Cyansäure sind Natriumcyanat, Ammoniumcyanat und Kaliumcyanat. Beispiele für Carbaminsäureester sind Alkylcarbamate, wie Ätbylcarbamat und Methylcarbamat. Ein Beispiel für ein Carbaminsäurehalogenid ist Carbamylchlorid. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reakü'jnstemperatur und das verwendete Lösungsmittel hängen von der Cyanatgruppcn enthaltenden Verbindung ab.
Die Verbindungen deir allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung von lndolderivaten der all
gemeinen Formel
CH,
in der R1, R2, R3 und R4 die vorslchendc Bedeutung haben, mit mindestens äquimc'.aren Mengen Phosgen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt oder
c) ein Trichloracetamidoderivat der allgemeinen Formel
(VII)
(Vl)
in der R1, R2, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt oder
in der R, R1, R2, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben und R5 cine C1 ^-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-Carbamoyl- oder Cyangruppe ist, mit einem Oxy dationsmittcl und anschließende Hydrolyse der er haltencn Verbindungen der allgemeinen Formel
CH2
CH2-CH
(VIII)
in der R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehende Bedeutun
haben, und gegebenenfalls Behandlung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
CH2
(IV-a)
mit Ammoniak unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel
fcergestellt werden, in der R1, R2, R3 und R4 die torstehende Bedeutung haben.
Beispiele für verwendbare Oxydationsmittel zur Oxydation der Indolderivate der allgemeinen Formel VII sind Ozon, Wasserstoßperoxid. Persäuren, Wie Perameisensäure, Peressigsäure und Perbenzoe-Saure, Chromsäure und Kaliumpennanganat. Das bevorzugte Oxydationsmittel ist Chromsäure oder Ozon. Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmiltclgemischs durchgeführt. Die Art des verwendeten I .ösungsmittels hängt von der Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele fir Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur hängt Von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab.
Die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verläuft in Gegenwart einer Säure oder einer Base. Beispiele für diese Verbindungen sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefeisäure, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliurahydroxid, Erdalkalimetaühydroxidc, wie Calciumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, sowie Ammoniumverbindungen, wie Ammoni1 jm- hydroxid. Die Hydrolyse wird in einem Lösungsmitte! oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Dimethylsulfoxid und deren Gemische.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV-b kann auch durch Umsetzen von Benzonitrilderivaten der allgemeinen Formel
60
(IX)
in der R1, R2, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, gemäß der japanischen Auslegescbrift 26 457/69 mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
R1-M (X)
hergestellt werden, in der Ri die vorstehende Bedeutung hat und M Li, MgBr, MgCl oder MgJ bedeutet
Eine andere Methode zur Herstellung der Chinazolinonderivate der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV-b mit Phosgen umsetzt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV-b "mit mindestens der äquimolaren Menge 15 Phosgen wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, BeazoL Chloroform, Toluol oder Dioxan, durchgeführt Die Umsetzung wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Beispiele für Säureakzeptoren sind tertiäre (IV-b) 20 organische Basen, wie Triäthylamin, Tributylamin. Pyridin oder N - Methylpiperidin, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
Die Umsetzung der TrichJoracetamidoderivate der allgemeinen Formel VI gemäß c) mit Ammoniak wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise ein Alkohol verwendet, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert-Butanol. Es kann auch Dimethylsulfoxid verwendet werden. Ammoniak wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet und wird dem Reaktionsgemisch als Gas, als Lösung in Alkohol, a's flüssiges Ammoniak oder als Ammoniumsalz zugegeben, das während der Umsetzung Ammoniak in Freiheit setzt, wie Ammoniumacetat oder Ammoniumformiat. Im allgemeinen veria'uft die Umsetzung bei Raumtemperatur. Die Reaktion kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden, um die Reaktion zu steuern.
Beispiele für die in d) eingesetzten reaktionsfähigen Ester sind die Ester dor Halogenwasserstoff^ urcn. wie Chloride, Bromide und Jodide. Sulfonsäureester. wie das Methansulfonatp-Toluolsulfonat. ,i-Naphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel III kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, oder indem man die Vcr bindung der allgemeinen Formel Il zunächst mit einem basischen Metallsalz in das entsprechende Metallsalz überführt und anschließend das Mctallsalz mit dem reaktionsfähigen Ester des Cyclopropylmethanols der Formel III kondensiert. Beispiele für basische Metallsalze sind Alkalimetallhydridc. wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Alkalimctullamidc, wie Natriumamid, Kaliumamid oder Lithiumamid, Alkylalkaliverbindungeri, wie Butyllithium, Phenylalkalivcrbindungcn, wie Phcnyllithium. Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kaliuip-tert.-butylat. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgcmisches durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol. Dimethylformamid, Dimethylacetamid. Diphenylether, Athylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid. Methyläthylketon, N-Methylpyrrolidon und deren
icmische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen on etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des erwendeten Lösungsmittels durchgefühlt werden. Häufig entstehen bei dieser Umsetzung Chinizolindcrivate der allgemeinen Formel
CM,
CTU CIl
CH,
R,
-Ν,
R,
lli-ai
in der R1. R2. R, und R4 die vorstehende Bedeutung haben. Die Trennung der C'hina/olindurivale der allgemeinen Formel I von den C'hinazolinderivaten der allgemeinen Formel ll-a kann in üblicher Weise erfolgen, z. H. durch Chromatographie.
Die C'hinazolinonderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffc mit antiphlogistischer und analgetischer Wirkung. Dementsprechend betrifft die Frtindung auch Arzneipräparate, die aus einer Vcr-
bindung der allgemeinen Formel 1 und üblichen Trägcrstoffcn und oder Verdünnungsmitteln bestehen.
Die antiphlogistische Wirkung einiger erl'indungsgemäßer Verbindungen wurde mit bekannten Verbindungen nach dem Rattcnpfotcntcst untersucht. Beim Rattenpfotcntest wird durch subplantare Injektion von Carragcenin in eine Raiic'ihinterpfotc ein lokales ödem erzeugt. Das Pfotenvolumen wird volumetrisch vor und nach Ausbildung der entzündlichen Schwellung gemessen: vgl. Ch. A. VV inter et al. Proc. Soc. cxp. Biol. Mod.. Bd. 111 (l%2). S. 547. In die Rattenhinterpfote werden 0.05 ml einer l%igen C'arragccnin-Lösung in sterilisierter ().')"/»iger Kochsalzlösung I Stunde nach oraler Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung injiziert. Für jede Dosis werden sechs Ratten verwendet. Das Pfotenvolumen jeder Ratte wird 3. 4 und 5 Stunden nach der Injektion bestimmt und der Durchschnittswert der erhaltenen drei Werte für die Berechnung verwendet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Die Unterdrückung des Ödems wird nach der Formel H-T C) · 100(%) berechnet. T ist der Mittelwert des ödeinvolumens der behandelten Gruppe und C ist der Mittelwert des Ödemvolumens der Kontroll· gruppe.
l'.tlintlimi:
Tabelle
Verhiiulmii!
l-CvclopropylmethyM-phenyl-e-chlor-2(1 HH'hinazolinon
1 -Cyclopropylmethyl^-phenyl-ö-meth- : OXV-2H H)-chinazolinon j
i 1 -CyclopropylmethyM-phenyl-o-nitro- i
211 Hj-chinazolinon j
1 -CyclopropylmethyM-phenyl-o.S-dichlor- j 2(1 Hl-chinazolinon
l-Cyclopropylmethyl^phenyl-S-chlor-2(1 HV-chinazoJinon
l-Cyclopropylmethyi-^phenyl-o-fluor-2(1 H)-chinazolinon
l-Cyclopropylmethy1-4-(o-fluorphenyl)-6-chIor-2(I HHhinazolinon
1 -CydopropylmethyS ^phenyl-o-methylmercapto-2(l H)-chinazo1inon
1 -Cyclopropylme·'-: l-^phenyl-o-trifluormethyl-2(l HKhinazolinon
Γηία ; lriWkiini: 111..
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50
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50 100 200
50 100 200
50 100 200
50 100 200
50 100 200
46.9 58.0 74.2 41.8 48.7 66.2 36.8 52.6 64.0 39.4 51.5 64.9
45,6 54.3 65,2 48.2 55.8 69.8 33.8 45.1 56.9
36,5 41.2 61,5 33,7 45,1 58,3
-25(X)
■ 25(H)
• 25(X)
- 25(K)
>2500
>250C
>250C
>25(X
>250
I r limi
französische Patentschrift
I 520 743
französische Palentschrift
1 520 743
|-'ranzösische Patentschrift
I 520 743
Deutsche Offenlegungsschrift 1 805 501
Fortsetzung
Verbnuliinu
1-Cyclopropylmethy l-4-(2-pyridyl)-6-i:hlor-2(1 H)-chinazolinon
l-C'yclopriipylmethyl-4-phcnyl-7-chli)r-2(1 H)-china/olinon
l-CycUipropylmcthvl-4-phcnvl-7-[T!ethyl· 2( I H)-chinazolini.ii
l-CyclopropylmcthyM-phenyl^-methylsulfonyl-2( I H)-chinazolinon
1-Cyclopropylmethy i-4-(2-pyridyl )-6-brom-2( I H)-chinazolinon
I-Methyl-4-phcnyl-6-chlor-2(l H)-chinazolinon
l-Äthyl-4-phenyl-6-chlor-2( I H)-chinazolinon
j I-Allyl-4-phenyl-6-ch:or-2{l H)-i chinazolinon
! l-lsopropyl-4-phenyl-6-chlor-2(l H)-
i chinazolinon
I Phenylbutazon
Indomethacin II)
Do-i·. I nlcr-
drik'kiinL
ik- I Idem
ιιημ k;i!i I1Ol
! 50 34.0
KK) 39.6
: 2(K) i -^'-S
i -s() 35.4
i K)O \ 43.8
2(K) ' 59.5
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I ioo j 46.4
; 200 54.9
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100 1 39.4
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2(K) 6<\l
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; KK) ; 44.6
! 200 : 47.2
50 29.3
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20(1 50.0
50
100 '■■ 19.7
. 200 26.9
50 : 25.0
; 100 ! 35.x
2(X) ■ 36.1
1 ^ i 30.0
100 : 40.9
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I
; 5 ! 43.6
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: 20 I 67.5
ιιημ kill
• 2500
■ 2500
•2500
• I MMt
• 2 500
> 2500
,j 500
720
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung eine sehr geringe Toxizität aufweisen und eine höhere antiphlogistische Wirkung entfalten als die Vergleichsverbindungen. Gegenüber dem bekannten Antiphlogistikum Indomethacin treten auch in hohen Dosen praktisch keine Nebenwirkungen, wie occulte Blutungen, auf.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Eine Lösung von 11,4g rohem 2 - C yclopropylmethylammo - 5 - chlorbenzophenon in 100 ml Eisessig wird mit 3,17 g Kaliumcyanat versetzt und 16 bis 18 Stunden auf 55 bis 600C erwärmt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach in 500 ml Eiswasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert mit Wasser und anschließend mit Äther eewa<=chen und getrocknet. Das 1-Cyclopropylmethyl- <k 4 - phenyl - 6 - chlor - 2( 1 H) - chinazolinon schmilzt bei 169 bis 170° C.
Folgende Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt:
1 -Cyclopropy lmethy 1-4-pheny 1-6-brom-
2(1 H>-chmazolinon. F. 163 bis 164 C; -Cyclopropylmethy l-4-phenyl-6-fluor-
2(1 HKhmazolinon, F. 168,5 bis 169,5 C: -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-2( 1 H)-chinazolinon. F. 154 bis 155 C;
l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-nitro-
2(1 HVchinazolinon. F. 172 bis 173'C; I-Cyclopropylmethyl^phenyl-ö-methoxy-
2(1 HKhinazolinon, F. 115 bis 116 C: l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methyl-
2(1 H)-chinazolinon, F. 162 bis 163 C: I-Cyclopropyhnethyl-4-(o-fluorphenyl)-
6-chlor-2(l H>chinazolinon. F. 168 bis 169" C:
l-C'yc)opiopylmclhyl-4-phenyl-6,7-dichlüi-
2(1 H)-chinazolinon, F. 206 bis 207 C;
l-C'yclopropylmcthyl-4-(2'-pyridyt)-6-brom-
2(IH)-ehinazolinon. F'. 121 bis 123 C
(Zersetzung);
l-CydopropylmethyM-phenyl-o-methyl-
merc\ plo-2(l H)-chinazolinon. F. 133 bis
134 C.
Beispiel 2
Fin Ciemisch aus 2 g 2-Cyclopropylmethylamino-U - trifluormethylbenzophenon, 3 g Carbaminsäurejithylcster und 0.15 g Zinkchlorid wird 3 Stunden im folbad auf 190 bis 200 C erhitzt. Nach dem Abkühlen t»ird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte werfen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne ♦ingedampft. Der Rückstand wird an Silikagcl chro inatographiert und mit Benzol cluicrt. Das FJuat <wird eingedampft. Man erhält das 1-Cyclopropyitnethyl-4-phenyl-6-trifluormcthyl-2( 1 H (-chinazolinon Vom F. 166.5 bis 167,5 C.
Beispiel 3
Line Lösung von 2.S5 g 2-C'yclopropylmcthylaminn-5-chlorbenzophenonimin und 12 ml Triäthylamm in 70 ml Benzol wird tropfenweise und unter Kühlung mit 70 ml 10%iger Phosgenlösung in Benzol versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck lur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und 100 ml Chloroform versetzt und verrührt. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, und die organischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck audestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chIor-2(1 H (-chinazolinon jchmilzt bei 171 bis 172 C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 3.8 g2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzophenon in 40 ml wasserfreiem Äther wird mit 3.6 g Trichloracetylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Silikagel Chromatographien und mit Benzol eluicrt. Es werden 3 g 2 - (N - Cyclopropylmethyltrichloracetamido) - 5 - chlorbenzophenon als hellgelbes öl erhalten. Im IR - Absorptionsspektrum tritt bei 1680 cm ' die charakteristische Ca rbony!bande auf. 22 g der erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 30 ml einer Lösung von Ammoniak in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedamplL Der Rückstand wird mit Äther angerieben und aus Äthanol umkristallisiert. Die hellgelben Kristalle des erhaltenen 1 - Cyclopropylmethyl - 4 - phenyl-6 - chlor - 2( 1 H) - chinazolinons schmelzen bei 171 bis 172 C.
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 4. jedoch unter Verwendung von
2 - Cycloprepylmethylamino - 5 - trifluormethylbcnzophenon, wird das I-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6 - trifluormethyl - 2(1 H)-chinazolinon vom F. 166 bis 167 C erhalten.
Gemäß Beispiel 4 werden folgende Verbindungen hergestellt:
l-C'yelopropylmethyl-4-phenyl-2(l H (-chinazolinon. F. 154 bis 155 C;
l-Cyclopropylmethyl^-phenyWvbrom-
2(1 H)-china/olinon. F. 163 bis 164 C;
I -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-fluor-2( 1 H )-chinazolinon. F. 168.5 bis 169.5 C;
l-CydopropylmethyM-phenyW-mcthyl-
2(1 H)-chinazolinon. F. 162 bis 163 C:
l-CyelopropvlmethyM-phenyl^-methoxy-
2(1 H(-chinazolinon. F. 115 bis 116 C:
1 -CyclopropylmethyM-phenyl-ö-nitro-
2(1 H(-chinazolinon. F. 172 bis 173 C;
l-CyclopropylmethyM-phenyl^J-dichlor-
2(1 H)-chinazolinon. F. 206 bis 207 C:
l-C'yclopropylmethyM-phenyl-fi.S-dichlor-2(1 H (-chinazolinon. F. 158 bis 159 C;
l-Cyclopropylmethyl-4-(o-nuorphenyl)-6-dilor-
2(1 H)-chinazolinon. F. 168 bis 169 C:
l-Cyclopropylmethyl-4-(2-pyridyl|-6-brom-
2(1 H)-chinazolinon. F. 121 bis 12". C
(Zersetzung).
Beispiel 6
Eine Lösung von 5.13 g 4-Phenyl-6-chlor-2(l 11)-chinazolinon in 100 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer Suspension von 1 g 50%igcm Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 100 C gerührt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 5,4 g Cyclopropylmethyi.oromid versetzt. Danach vird das Gemisch 5 Stunden auf 100 C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit verdünnter Natronlauge gewaschen und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (7 g) wird an Silikagel Chromatographien und mit Chloroform eluiert. Aus der ersten Fraktion werden 1,48 g 2-Cyclopropyhnethoxy - 4 - phenyl - 6 - chlorchinazolin vom F. 120 bis 121 C erhalten. Aus der zweiten Fraktion werden 3.2 g l-Cyclopropylmethyl^phenyl-o-chlor-2(1 H {-chinazolinon vom F. 171 bis 172 C erhalten. Das verfahrensgemäß eingesetzte 4 - Phenyl-6 - chlor - 2( 1 H) - chinazolinon wird folgendermaßen hergestellt:
Zu einer gerührten Lösung von 23,2 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 10,1 g Triethylamin in 100ml wasserfreiem Äther wird unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 18,2 g Trichloracetylchlorid in 30 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser gewaschen, die Ätherlösunc über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wir·j aus 50 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 32,4 g
2 - Triehloracetamide - 5 - chlorbenzophenon als flcllgclbe Prismen vom F. 93 bis 94'C erhalten. Eine Lösung von 32.Ig 2-Trichloracctamido-5 - chlorbenzophenon in 600 tn) Dimethylsulfoxid wird mit 17,0 g Triäthylamin und 65,5 g Ammoniumacetat versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach in 3 I Wasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 21.4 g 4-Phenyl-6-chlor-2(l H)-thinazolinon, las oberhalb 300 C schmilzt.
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 10.7 g 4- Phenyl -6-nitro-2(1 H)-chinazolinon und i.O g 50%igem Natriumhydrid in 250 ml Dimethylformamid sowie 12,0 g Cyclopropylmethylbromid, Werden 6,43 g 1 - Cyclopropylmcthyl - 4 - phcnyl- <b-nitro-2(1 H)-chinazolinon sowie 1,72g 2-Cyclo- |>iopylmethoxy-4-phenyl-6-nitrochinazolin erhalten.
Das Chinazolinon wird aus Äthanol umkristallilicrt. Es werden hellgelbe Nadeln vom F. 172 bis 173 C erhalten. Das Chinazolin wird ebenfalls aus Äthanol umkristallisiert. Es werden farblose Naddn Vom F. 142 bis 144 C erhalten.
Das verfahrensgemäß eingesetzte 4 - Phenylf>-nitro-2(1 H)-c'.inazolinon wird folgendermaßen !hergestellt:
Ein Gemisch aus 12.1 g 2-Amino-5-nitrobenzophenon. 120 ml Methylenchlorid und 10 ml Pyridin wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit 10.9 g Trichloracctylchlorid versetzt. Nach 2stündigem Rühren wird das Gemisch mit 50 ml Wasser versetzt. Die organische Lösung wird gemäß Beispiel 6 aufgearbeitet. Es werden 15,1 g 2-Trichloracctamido-5-nitrobcnzophcnon vom F. 116 bis 117,5°C erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Chloroform werden hellbraune Kristalle vom F. 118 bis 1191X erhalten.
Eine Lösung von 3.9 g 2 - Trichloracctamido-5-nitrobenzophenon in 100 ml tcrt.-Butanol wird mit 3.4 g einer 10%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol 3 Stunden im Bombenrohr auf etwa 120 C erhitzt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Mcthylenchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhält das 4- Phenyl -6-nitro- 2(1 H)-chinazolinon.
Beispiel 8
Eine Suspension von 4,52 g 4 - Phenyl - 6 - brom-1(1 H) - chinazolinon in 70 ml Dimethylformamid fvird mit 0.63 g 62,5%igem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf iOKfC erhitzt. Sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 4,5 g Cyclopropylmethylbromid versetzt. Danach wird €as Gemisch 6 Stunden auf 100' C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser eingegossen, mit Salzsäure angesäuert und tnit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach Hvird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand gemäß Beispiel 6 behandelt. Es werden 1.58 g 2-Cyclopropylmethoxy-4 - phenyl - 6 - brom - 2( 1 H) - chinazolin erhalten, das nach Umkristallisation ans Äthanol in Form farbloser Nadeln anfällt und bei 133 bis 134 C schmilzt. Ferner werden 2,63 g l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6 - brom - 2(1 H) - chinazolinon erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol in Form hellgelber feiner Nadeln anfällt, die bei 163 bis 164 C schmelzen. Das verfahrensgemäß eingesetzte 4 - Phenyl-6-brom-2(l H)-chinazolinon wird gemäß Beispiel 6 und 7 hergestellt. Nach Umkristalüsation aus einer Mischung von Äthanol und Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 278 bis 280 V.
Beispiel 9
Gemäß Beispiels werden 3.6g 4-Phcnyl-6-lluor-2(1 H)-chinazolinon mit 5.4 g Cyclopropylmet'iylbromid umgesetzt. Es werden 1.68 g l-( yclopropylmethyl-4-phenyl-6-fluor-2(l H)-chinazolinon sowie 1.0 g 2 - Cyclopropylmethoxy - 4 - phenyl - ή - tliiorchinazolin erhalten. Das Chinazolinon wird aus Äthanol umkristallisiert. Die hellgelben Nadeln
jo schmelzen bei 168.5 bis 169.5 C. Das ( hina/olin wird ebenfalls aus Äthanol umkristallisiert. Die fa: ilosen Kristalle schmelzen bei 92 bis 93 C.
Das verfahrensgemäß eingesetzte 4-Phenyl-f'-tluor-2(1 H)-chinazolinon wird gemäß Beispiel 6 und 7 liergestellt.
Beispiel 10
Gemäß Beispiel 9 werden 4.5 g 4-Phenyl-('-melhylsulfonyl-2(1 H)-chinazo1inon mit 2.8 g Cyclopropyl-
.10 methylbromid umgesetzt. Es werden zwei Isomeren erhalten, nämlich 1 - Cyclopropylmcthyl - 4 - pheny 1-6-mcthylsulfonyl -2(1 H)- chinazolinon in farblosen Nadeln vom F. 186 bis 187 C. sowie 2-('yelopropylmethoxy - 4 - phenyl - 6 - mcthylsulfonylchimi/olin in farblosen Nadeln vom F". 176 bis 178 C.
Beispiel 11
Gemäß Beispiel 8. jedoch unter Verwendung von 3.78 g 4-Phenyl-6-methoxy-2(1 H)-china/olinon. werden 2,50 g 1 - Cyclopropylmcthyl - 4 - phenyI-6 - methoxy - 2(1 H) - chinazo! "on als braunes öl und 1.64 g 2-Cyclopropylmethoxy-4-phenyl-6-melhoxychinazolin als gelbes öl erhalten. Das ( hina/olinon wird aus einer Mischung von Isopropyl ither und Äthanol umkristallisiert. Es werden gelbe Prismen erhalten, die bei 115 bis 116 C schmelze' Das Chinazolin wird aus Isopropyläther umkris»allisiert. Die hellgelben Nadeln schmelzen bei 121 bis 122 C.
Das 4 - Phenyl - 6 - methoxy - 2( 1 H) - china/olinor wird gemäß Beispiel 6 oder 7 hergestellt.
Beispiel 12
Gemäß Beispiel 8. jedoch unter Verwendung vor 5.49 g 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2(l H)-chmazolinor in 100 ml Dimethylformamid, 1 g 50%igem Natrium hydrid und 6 g Cyclopropylmethylbromid. erhäl man 1.48 g 2-Cyclopropyhnethoxy-4-(o-fluorphenyl) 6-chlorchmazolin in Form von Kristallen, die nacl Umkristallisieren aus einer Mischung von Athanc und Chloroform (5:2) in Form farbloser Nadeli kristallisieren, die bei 168 bis 169° C schmelzen. Ferne wurden 1,85 g 1 - Cyclopropylmethyl - 4 (o - fluoi phenyl)-6-chlor-2(1 H)-chinazolinon erhalten, da nach Umkristallisieren aus Ätham.i i" Form hei gelber Nadeln kristallisiert, die bei 171 bis 172 1 schmelzen.
Beispiel 13
Gemäß Beispiel 11, jedoch unter Verwendung von 4,45 g 4-Phenyl-2(l H)-chinazoIinon, werden 2,30 g 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-2(I H)-chinazolinon sowie 1,20 g 2 - Cyclopropylmethoxy - 4 - phenylchinazolin erhalten. Das Chinazolinon wird aus Äthanol utnkristallisiert. Die hellgelben Platten schmelzen bei 154 bis 155° C. Das Chinazolin wird ebenfalls aus Äthanol umkristallisiert. Die hellgelben Prismen schmelzen bei 98 bis 99° C.
Das verfahrensgemäß eingesetzte 4-Phenyl-2(lH)-chinazolinon wird gemäß Beispiel 6 oder 7 hergestellt.
Beispiel 14
Eine Suspension von 2,36 g 4-Phenyl-6-methyl-2(1 H)-chinazolinon in 50 ml Dimethylformamid wird anteilsweise mit 0,42 g 62,5%igem" Natnumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rühren auf 100cC erhitzt und danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend werden 3,0 g Cyclopropylmethylbromid eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird gemäß Beispie! 6 behandelt. Man erhält 0,82 g 2 - Cyclopropylmethoxy - 4 - phenyl - 6 - methylchinazolin, das aus Äthanol umkrislallisiert wird. Die farblosen Nadeln schmelzen bei 162 bis 167 C. Ferner werden 1,46 g l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6 - methyl - 2(1 H) - chinazolinon erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Die farblosen Nadeln schmelzen bei 95 bis 96 C.
Das verfahrensgemäß eingesetzte 4 - Phenyl-6 - methyl - 2(1 H) - chinazolinon wird gemäß Beispiel 6 oder 7 hergestellt. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 282 bis 283JC.
Beispiel 15
Gemäß Beispiel 6. jedoch unter Verwendung von 5,82 g 4 - Phenyl - 6,7 - dichlor - 2(1 H) - chinazolinon in 100 ml Dimethylformamid, 0,84 g 62,5%igem Natriumhydrid und 6,0 g Cyclopropylmeihylbrornid werden 2,40 g 2-Cyclopropylmethoxy-4-phenyi-6,7-dichlorchinazolin erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Die farblosen Nadeln schmelzen bei 102 bis 103" C. Ferner werden 2.54 g I-Cyclopropylmcthyl - 4 - phenyl - 6,7 - dichlor - 2(1 H) - chinazolinon erhalten, das aus einer Mischung aus Äthanol und Chloroform umkristallisiert wird. Die hellgelben Prismen schmelzen bei 206 bis 207 C.
Beispiel 16
Gemäß Beispiele werden 1,21g 4-(T-Pyridyl)-6-brom-2(lH)-chmazo!tnon in 20 ml Dimethyl-
formamid mit 0,17 g 62,5%igem Natriumhydrid und 1,2 g Cyclopropylmethylbromid umgesetzt. Das Reaktionsgeraisch wird in 100 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (0,87 g) wird an Silikagel Chromatographien und mit Chloroform eluiert. Es wird das 2-Cyclopropylmethoxy - 4 - (T - pyridyl) - 6 - bromchinazolin erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Die
•5 hellgelben Nadeln schmelzen bei 108 bis 109° C.
Nach weiterem Eluieren der Säule mit Äthylacetat
wird das 1 - Cyclopropylmethyl - 4 - (T - pyridyl)-6-brom-2(1 H)-chinazolinon als öl erhalten, das beim Anreiben mit einer Mischung aus Äthanol und Petroläther kristallisiert. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Benzol wird das 1 -Cyclopropylmethyl-4-(2'-pyridyl)-6-brom-2(l H)-chinazolinon mit 1 Mol Äthanol in Form hellgelber Prismen vom Schmelzpunkt 121 bis 123 C (Zcrsetzung) erhalten.
Beispiel 17
Gemäß Beispiel 2 werden folgende Verbindungen .ίο hergestellt:
l-CyclopropylmethyM-phcnyl^-methyl-2(1 H)-chinazolinon, F. 125,5 bis 126.5 C:
l-Cyc1opropylmethyl-4-(2'-pyridyl)-6-nitro-„ 2(1 H(-chinazolinon, F. 170 bis 172 C;
1 -Cyclopropylmethyl-4-(2'-py ridyl)-6-chlor-2(1 H)-chinazolinon, F. 118 bis 119 C;
l-CyclopropylmethyM-phenyl-S-chlor-2(1 H)-chinazolinon, F. 163 bis 164° C.
Beispiel 18
Gemäß Beispiel 8 werden folgende Verbindungen hergestellt:
l-Cyclopropylmethyl-4-(2'-pyridyl)-6-chlor-2(1 H)-chinazolinon, F. 120,5 bis 122 C:
l-CyclopropylmcthyM-phenyl^-chlor-2(1 H)-chinazolinon. F. 169 bis 170 C.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 1-Cyclopropylmethyl-2(1 H)-chinazolinonderivate der allgemeinen Formel
CH7
(D
in der R1 eine Phenyl-, o-Fluorphenyl- oder - Pyridylgruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Methylmercapto-, Methylsulfonyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe, R3 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe und R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, sowie ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
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