DE1126883B - Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolenInfo
- Publication number
- DE1126883B DE1126883B DEC20962A DEC0020962A DE1126883B DE 1126883 B DE1126883 B DE 1126883B DE C20962 A DEC20962 A DE C20962A DE C0020962 A DEC0020962 A DE C0020962A DE 1126883 B DE1126883 B DE 1126883B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- aza
- group
- nitro
- free
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DEUTSCHES
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von l-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolen der
allgemeinen Formel
R2
-N5
-N'
/C-R1
R3 R4
worin A für einen niederen Alkylenrest steht, R1 ein
Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmerkaptogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder eine Hydroxy- oder Merkaptogruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe bedeutet
_ und R3 und R4 niedere Alkylgruppen darstellen oder
zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der auch weitere Heteroatome enthalten
kann, und von ihren Salzen.
Die neuen Verbindungen besitzen zentralerregende Eigenschaften, insbesondere sind sie analeptisch wirksam,
fördern die Atmung und zeigen Antagonismus gegenüber Narkotika. Sie können dementsprechend als
Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften
sind in 2-Stellung unsubstituierte Verbindungen, vor
allem das l-(/?-Diäthylarninoäthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazol
und seine Salze.
Ein pharmakologischer Vergleich zeigt, daß die letztgenannte Verbindung sowie auch das 1-(/3-Dimethylaminoäthyl)-7-aza-benzimidazol
unddas 1-(/S-Dimethylaminoäth yl) - 2 - methylmercapto - 5 - nitr 0 - 7 - aza benzimidazol
hinsichtlich ihrer Weckwirkung an Ratten, denen das Natriumsalz der Diäthylbarbitursäure
verabreicht worden war, dem Nikotinsäurediäthylamid bei etwa gleich großer Toxizität stark überlegen
sind, und zwar sowohl bei intraperitonealer als auch bei peroraler Gabe; eine 50%ige Wiederherstellung
der Spontanmotilität, die durch Zufuhr niedriger Dosen der Verfahrensprodukte erzielt wird, wird auch
nach 10- bis 2Ofach höherer Gabe von Nikotinsäurediäthylamid
nicht erreicht.
Die neuen 7-Aza-benzimidazole werden erhalten,
wenn man nach üblichen Methoden entweder
a) ein Diaminopyridin der allgemeinen Formel
-NHo
Verfahren zur Herstellung
von l-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolen
von l-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolen
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 18. März 1959 (Nr. 70 944)
Schweiz vom 18. März 1959 (Nr. 70 944)
Dr. Alfred Hunger, Dr. Jindrich Kebrle,
Dr. Alberto Rossi, Basel,
und Dr. Karl Hoffmann, Binningen (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
worin Z eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder die Gruppe —NR3R4 bedeutet, mit einer gesättigten,
aliphatischen Carbonsäure oder ihren reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten oder mit Harnstoff, Thioharnstoff
oder Schwefelkohlenstoff kondensiert, und in erhaltenen 7-Aza-benzimidazolen, worin Z eine freie
oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, diese in an sich bekannter Weise gegen die Gruppe —NR3R4 austauscht
oder
b) ein Pyridin der allgemeinen Formel
b) ein Pyridin der allgemeinen Formel
NH-CO-R1
— Hai
— Hai
worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkylendiamin
der allgemeinen Formel
H2N-A-:
.-NH-A-Z
kondensiert oder
209 55S/432
c) ein 7-Aza-benzimidazol der allgemeinen Formel
mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel
HO —A —Z
IO
worin Z für eine freie oder veresterte Hydroxygruppe
oder für die Gruppe —NR3R4 steht, umsetzt, in erhaltenen
7-Aza-benzimidazoIen, worin Z eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, diese in an sich
bekannter Weise gegen die Gruppe —NR3R4 austauscht
und aus einem erhaltenen Gemisch von stellungsisomeren
Nitro-aza-benzimidazolen das 5-Nitro-7-aza-benzimidazol
durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder ihrer Salze abtrennt und gegebenenfalls
anschließend Verbindungen, die in 2-Stellung eine freie
Hydroxy- oder Merkaptogruppe aufweisen, alkyliert und/oder erhaltene Basen mit Säuren in ihre Salze
überführt.
Bei der Verfahrensweise a) kommen als Ausgangsstoffe z. B. Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure
oder ihre reaktionsfähigen funktioneilen Derivate,
insbesondere Ester mit leicht abspaltbaren Alkoholen oder Iminoäther, in Frage.
Bei der Verfahrensweise c) werden als reaktionsfähige
Ester insbesondere solche starker, anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren
oder organischer Sulfonsäuren, z. B. der p-Toluolsulfonsäure,
verwendet. Die Einführung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solchen, die mit den Aza-benz-
imidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium,
Lithium oder Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder
Hydroxyde, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenalkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat,
Kalium-tert.-amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd; es können auch die
vorgebildeten Metallsalze der Azabenzimidazole als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Die Überführung von gegebenenfalls als Zwischenprodukte erhaltenen l-Hydroxy-niederalkyl-7-azabenzimidazolen
in die entsprechenden 1-Amino-niederalkyl-7-aza-benzimidazoIeerfolgtz.
B. durch Chlorieren und anschließende Umsetzung der 1-Chlor-niederalkyl- 5<>
verbindungen mit einem sekundären Amin.
Die verfahrensgemäßen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder
Kondensationsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäß
unter Druck ausgeführt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze.
Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen
sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze
gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, Oxäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
Eine Lösung von 6 g 2-(/?-Diäthylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin
in 10 ml Ameisensäure wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, wonach die überschüssige
Ameisensäure im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst, die Base durch Ammoniak
freigesetzt und nach Abkühlen abfiltriert wird. Das so gewonnene 1 - (ß - Diäthylaminoäthyl) - 5 - nitro - 7 - aza benzimidazol
der Formel
O2N-,
CH2-CH2-N(C2Hs)2
schmilzt bei 66 bis 67°; sein Hydrochlorid, welches man durch Behandeln der konzentrierten alkoholischen
Lösung der Base mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure gewinnt, schmilzt bei 206 bis 208°;
Ausbeute: 68 % der Theorie.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(/S-Diäthylamino-äthylamino)-3-ammo-5-nitro-pyridin
kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 17 g Diäthylamino-äthylamin in 50 ml Toluol wird unter Rühren eine warme Lösung
von 20,3 g2-Chlor-3,5-dinitro-pyridin in 150 ml Toluol
bei 80° zugetropft, worauf 2 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. In das abgekühlte Reaktionsgemisch
werden 50 ml 2 η-Natronlauge eingerührt, die Toluolschicht wird im Scheidetrichter abgetrennt, die Base
mit 2 η-Salzsäure ausgezogen und aus der wäßrigen Schicht mit Ammoniak wieder in Freiheit gesetzt. Die
in Äther aufgenommene Base wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und im
Hochvakuum destilliert. Das 2-(/?-Diäthylamino-äthylamino)-3,5-dinitropyridm
der Formel
O2N-r^ >-NO2
L- N-CH2CH2N(C2Hs)2
H
H
ist eine gelbe kristalline Substanz, die bei 66° schmilzt. Das Hydrochlorid ist ebenfalls gelb und schmilzt bei
179 bis 180°.
5,5 g 2-(/S-Diäthylamino-äthyIamino)-3,5-dinitropyridin
werden in 50 ml Alkohol gelöst. Die Lösung wird bei 70° mit 11 ml konzentriertem Ammoniak versetzt
und bei dieser Temperatur mit Schwefelwasserstoffgas gesättigt. Die Lösung wird nun im Vakuum
eingedampft, der Rückstand in 10 ml 5n-Salzsäure aufgenommen, mit Tierkohle behandelt, filtriert und
das Filtrat mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die Base wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit
Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und die Base über das Hydrochlorid gereinigt. Die aus dem
Hydrochlorid in wäßriger Lösung mit Ammoniak freigesetzte Base wird aus Benzol kristallisiert.
Das 2-(/9-Diäthylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin
der Formel
OsN-^V-NH.
-N-CH2CH2N(C2Hs)2
TM H
TM H
ist braunrot gefärbt und schmilzt bei 83°. Das Hydrochlorid
schmilzt bei 200 bis 205°.
Nach dem gleichen Verfahren, wie im Beispiel 1 beschrieben, läßt sich aus 2-(/?-Dimethylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin
das l-((3-Dimethylaminoäthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazol der Formel
6o
Eine Mischung aus 7,6 g 2-(|9-Diäthylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin
und 9 g Harnstoff wird auf 170 bis 180° so lange erhitzt, bis die Ammoniakentwicklung
praktisch beendet ist (4 bis 5 Stunden). Die Schmelze wird in 200 ml Alkohol gelöst, die
Lösung mit Tierkohle geklärt und mit alkoholischer Salzsäure schwach sauer gestellt, wobei das Hydrochlorid
des l-(/S-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-5-nitro-7-aza-benzimidazols
der Formel
OH
CH2CH2N(C2H5)2
vom Schmelzpunkt 240° auskristallisiert; Ausbeute: 65% der Theorie.
Das l-(/?-Dimethylaminoäthyl)-2-hydroxy-5-nitro-7-aza-benzimidazol
der Formel
O,N—r
,-OH
— N
TM'
CH2-CH2-N(CH3),
gewinnen; Ausbeute: 71% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 258°.
Herstellung der Ausgangs verbindung 2-(/?-Dimethylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin:
Zu 44,4 g 2-Chlor-3,5-dinitro-pyridin, gelöst in 300 ml Toluol, werden bei 80° unter Rühren 38 g
Dimethylamino-äthylamin, gelöst in 100 ml Toluol, eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung
2 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 100 ml 2 n-Natronlauge
versetzt. Die Toluolschicht wird abgehoben, mit Wasser gewaschen und mit 300 ml 2 n-Salzsäure
durchgeschüttelt. Das ausgeschiedene gelbe kristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert und mit
wenig Benzol gewaschen. Das so gewonnene 2-(β-ΌΊ-methylamino-äthylamino)-3,5-dinitro-pyridin-hydrochlorid
schmilzt bei 268 bis 270°.
m Zu 29,5 g dieses Hydrochlorids, gelöst in 300 ml Äthanol, welches 60 ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung enthält, wird unter Rühren gleichzeitig eine Lösung von 33 g 71 %igem Natriumhydrosulfid in 100 ml Wasser und 32 g Ammoniumchlorid, gelöst in 100 ml Wasser, während 1 Stunde eingetropft. Die Temperatur steigt während des Zutropfens bis auf 40°. Nach beendeter Zugabe wird 3 Stunden bei Zimmer- 5<> temperatur gerührt, dann mit Salzsäure (1 : 1) auf den PH-Wert 3 bis 4 gestellt, wobei das Hydrochlorid auskristallisiert. Dieses wird in der eben ausreichenden Menge Wasser gelöst und die Lösung mit Tierkohle geklärt. Nach Alkalischstellen der Lösung mit Ammoniak scheidet sich das rote, kristallisierte 2-((S-Dimethylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin ab; F. 137 bis 138°.
m Zu 29,5 g dieses Hydrochlorids, gelöst in 300 ml Äthanol, welches 60 ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung enthält, wird unter Rühren gleichzeitig eine Lösung von 33 g 71 %igem Natriumhydrosulfid in 100 ml Wasser und 32 g Ammoniumchlorid, gelöst in 100 ml Wasser, während 1 Stunde eingetropft. Die Temperatur steigt während des Zutropfens bis auf 40°. Nach beendeter Zugabe wird 3 Stunden bei Zimmer- 5<> temperatur gerührt, dann mit Salzsäure (1 : 1) auf den PH-Wert 3 bis 4 gestellt, wobei das Hydrochlorid auskristallisiert. Dieses wird in der eben ausreichenden Menge Wasser gelöst und die Lösung mit Tierkohle geklärt. Nach Alkalischstellen der Lösung mit Ammoniak scheidet sich das rote, kristallisierte 2-((S-Dimethylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin ab; F. 137 bis 138°.
CH2CH2N(CH3),
läßt sich nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren durch Erhitzen von 2-(/?-Dimethylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin
mit Harnstoff gewinnen; Ausbeute: 62% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 203 bis 205°.
Das nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-(/?-Diäthylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitropyridin
und Propionsäure bei 110 bis 120° hergestellte l-((S-Diäthylamino-äthyl)-2-äthyl-5-nitro-7-aza-benzimidazol
der Formel
O2N
N5
— N'
— N'
>-C.H.
TM'
— N(C2H5)2
schmilzt bei 65 bis 66°, dessen Hydrochlorid bei 215 bis
216°. Die Ausbeute beträgt 68% der Theorie.
Das in analoger Weise aus Buttersäure erhältliche l-(/?-Diäthylaminoäthyl)-2-propyl-5-nitro-7-aza-benzimidazol
der Formel
Ο, N— ^
>—CH,-CH.
-CH3
-N'
— N(C2H5)2
schmilzt bei 72 bis 73°, dessen Hydrochlorid bei 184 bis
185°; Ausbeute: 61 % der Theorie.
a) 10 g 2-(/S-Diäthylamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin
werden in 100 ml Methylalkohol mit 10 g Schwefelkohlenstoff 16 Stunden gekocht, die
Lösung wird im Vakuum eingeengt und das ausgeschiedene 1 -(je-Diäthylaminoäthyl)-2-mercapto-5-nitro-7-aza-benzimidazol
der Formel
-N5
—N'
—N'
>— SH
CH2-CH2-N(C2Hs)2
vom Schmelzpunkt 191 bis 192° abfiltriert; Ausbeute: 62% der Theorie. Das auf übliche Weise hergestellte
Hydrochlorid schmilzt bei 240 bis 241 °.
b) 14,75 g !-(ß-Diäthylaminoäthyr^-mercapto-S-nitro-benzimidazol
werden zu einer aus 1,25 g Natrium und 200 ml Methanol bereiteten Natriummethylatlösung
gegeben und dann 3,5 ml Methyljodid zugetropft. Nach Stehenlassen über Nacht wird im
Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser und Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Sodalösung
und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende 1-(/S-Diäthylaminoäthyl)
- 2 - methylmercapto - 5 - nitro - 7 - azabenzimidazol der Formel
O2N
N,
- S-CH3
CH2- CH2- N(C2Hb)2.
im Kugelrohr bei 125°/0,07 mm Hg destilliert; Ausbeute:
88% der Theorie.
Das zur Herstellung des Ausgangsmaterials benötigte 2-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-3-nitro-pyridin
wird wie folgt gewonnen:
23 g2-Chlor-3-nitro-pyridin werden in 150 ml Toluol warm gelöst und die Lösung bei 80° zu 26 ml /S-Diäthylamino-äthylamin
in 50 ml Toluol getropft. Darauf wird noch 2 Stunden gekocht, abgekühlt, mit Natronlauge
bis zur alkalischen Reaktion versetzt und die Toluollösung mit Salzsäure extrahiert. Die saure
wäßrige Lösung wird mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Äther ausgezogen und der mit
Kochsalzlösung gewaschene und über Magnesium-
sulfat getrocknete Ätherextrakt eingedampft. Das verbleibende 2-(j#-Diäthylamino-äthylamino)-3-nitro-pyridin
destilliert im Kugelrohr bei 120°/0,05 mm Hg.
schmilzt nach Kristallisation aus Alkohol bei 86 bis 87°, das Hydrochlorid bei 206 bis 207°; Ausbeute:
82% der Theorie.
11g Propionsäurenitril werden in 100 ml Chloro-
Das durch Hydrieren von 21,1 g 2-((S-Dimethylamino-äthylamino)-3-nitro-pyridin
in 200 ml Äthanol in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel und Eindampfen erhaltene 2-(/S-Dimethylamino-äthylamino)-3-amino-
form und 11,5 ml absolutem Alkohol bei 0° mit Chlor- 25 pyridin wird in 70 ml Ameisensäure 2 Stunden gekocht,
wasserstoff gesättigt, die Lösung wird über Nacht Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft,
stehengelassen und im Vakuum bei einer Temperatur der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ammovon
höchstens 30° eingedampft. Das verbleibende niaklösung alkalisch gestellt, mit Essigester extrahiert,
Iminoäther-hydrochlorid wird mit 6,8 g 2-(Dimethyl- getrocknet und eingedampft. Das verbleibende 1-(/S-Diamino-äthylamino)-3-amino-5-nitro-pyridin
in 80 ml 30 methylaminoäthyl)-7-aza-benzimidazol der Formel Propionsäure bei 50° gerührt, das Reaktionsgemisch
im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wäßriger
Salzsäure aufgenommen und mit Äther ausgezogen.
Die saure wäßrige Lösung wird darauf mit wäßrigem
Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform extra- 35
hiert und der mit Sodalösung geschüttelte Chloroform-
im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wäßriger
Salzsäure aufgenommen und mit Äther ausgezogen.
Die saure wäßrige Lösung wird darauf mit wäßrigem
Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform extra- 35
hiert und der mit Sodalösung geschüttelte Chloroform-
-N'
auszug über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das verbleibende l-(/J-Dimethylaminoäthyl)-2-äthyl-5-nitro-7-aza-benzimidazol
der Formel
O9N
CH2-CH2-N(CHa)2
schmilzt nach Kristallisation aus Äther bei 98 bis 100°, das Hydrochlorid bei 237 bis 238°; Ausbeute: 67%
der Theorie.
CH2-CH2-N(CHg)2
destilliert im Kugelrohr bei 115°/0,05 mm Hg; Ausbeute:
86% der Theorie.
Das zur Herstellung des Ausgangsmaterials benötigte 2-(/3-Dimethylamino-äthylamino)-3-nitro-pyridin
kann analog dem im Beispiel 8 beschriebenen 2-(/?-Diäthylamino-äthylamino)-3-nitro-pyridin hergestellt
werden und schmilzt nach Kristallisation aus Äther bei 58 bis 59°.
Das durch Hydrieren von 24,9 g 2-(/?-Diäthylaminoäthylamino)-3-nitro-pyridin
in 200 ml Äthanol in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel und Eindampfen
0,95 g 5-Nitro-7-aza-benzimidazol werden in 50 ml Äthanol suspendiert und mit einer Lösung von 0,15 g
Natrium in 30 ml Äthanol versetzt. Die Nitroverbindung geht dabei als orangefarbenes Salz in Lösung.
Nun wird zu dieser Lösung innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 0,8 g /Ϊ-Diäthylaminoäthylchlorid in
erhältliche 2-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-3-amino- 55 20 ml Äthanol unter Rühren zugetropft, wobei die
pyridin wird in 70 ml Ameisensäure 3 Stunden gekocht. Farbe der Reaktionslösung von Orange in Gelb um-Das
Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, schlägt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsder
Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ammo- gemisch 1 Stunde bei 60° gerührt und danach im
niaklösung alkalisch gestellt und mit Essigester extra- Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einem
hiert. Der mit Magnesiumsulfat getrocknete Auszug 6o Gemisch aus 10 ml 2n-Natronlauge und 100 ml Äther
wird eingedampft und das verbleibende l-(/?-Diäthyl- durchgeschüttelt, der Ätherextrakt zweimal mit geaminoäthyl)-7-aza-benzimidazol
der Formel sättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesium-
^s5. sulfat getrocknet und eingedampft. Das zurück-
^^—N5^ bleibende Öl wird mit einem Äquivalent alkoholischer
J^> 65 Salzsäure versetzt und das Hydrochlorid durch vor-
^—N sichtige Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht.
N1". £)as so gewonnene Hydrochlorid schmilzt unscharf bei
— CH2 — N(C2H5)2 170 bis 180° und besteht aus zwei Isomeren, die sich
durch fraktionierte Kristallisation aus Alkohol weitgehend trennen lassen, da das Hydrochlorid der
5-Nitroverbindung schwerer löslich ist. Aus den so vorgereinigten Hydrochloriden kann man durch Freisetzen
der Basen und Umkristallisation der letzteren aus Äther-Pentan 0,4 g l-(/?-Diäthylaminoäthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazol
vom Schmelzpunkt 66 bis 67° (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 206 bis 208°) der Formel
NO2- r
--N5
N'
ίο
, — N(C2H5),
neben dem isomeren l-(/3-Diäthylaminoäthyl)-6-nitro-4-aza-benzimidazol
vom Schmelzpunkt 98 bis 99° der Formel
20
-N"
CH2-CH2-N(C2H5)
isolieren. Die beiden Isomeren haben im UV-Absorptionsspektrum zwei ausgeprägte Banden bei 235
und 305 ΐημ. Sie unterscheiden sich aber deutlich durch das Verhältnis der Extinktionen dieser zwei
Banden. Während bei der zuerstgenannten Verbindung 305/235 = 0,43 beträgt, ist dieser Faktor bei der isomeren
6-Nitro-7-aza-verbindung 306/235 = 0,66.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Nitro-7-aza-benzimidazol
läßt sich gemäß nachstehender Reaktionsfolge herstellen:
11g 2-Chlor-3,5-dinitro-pyridin werden in 80 ml Alkohol gelöst und unter Rühren mit einem Gemisch
aus 30 ml konzentriertem Ammoniak und 80 ml Alkohol tropfenweise versetzt, wobei sich die Lösung
orangegelb färbt und bald ein orangegelbes Produkt auskristallisiert. Nach beendeter Zugabe wird 15 Minuten
weitergerührt, auf 0° abgekühlt und filtriert. Das so gewonnene 2-Amino-3,5-dinitro-pyridin schmilzt bei
190 bis 192°.
8,8 g dieser Verbindung werden mit einem Gemisch aus 94 ml Alkohol und 27 ml konzentriertem Ammoniak
versetzt, und die Suspension wird unter Rühren gleichzeitig mit einer Lösung von 16,2 g Natriumhydrosulfid
in 47 ml Wasser und einer Lösung von 16 g Ammoniumchlorid in 47 ml Wasser tropfenweise
innerhalb von 15 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch färbt sich tief rot und bald kristallisiert ein
dunkelrotes Produkt aus. Nach 3 Stunden wird dieses abgesaugt und mit einem Gemisch aus gleichen Teilen
Alkohol und Äther gewaschen. Das so gewonnene 2,3-Diamino-5-nitro-pyridin schmilzt bei 260°.
5 g dieses Nitrodiamins werden mit 10 ml Ameisensäure
20 Minuten unter Rückfluß erwärmt, das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand
mit Wasser verrieben, die wäßrige Suspension mit Ammoniak auf den pH-Wert 6 gestellt und die
feste Substanz abgenutscht. Aus diesem Rohprodukt gewinnt man nach Auskochen mit 200 ml Alkohol in
Gegenwart von wenig Tierkohle und Einengen der orangegelben, filtrierten alkoholischen Lösung auf
80 ml das kristallisierte, orangegelbgefärbte 5-Nitro-7-aza-benzimidazol,
das sich beim Erwärmen oberhalb 260° unter Sintern allmählich zersetzt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolen der allgemeinen FormelR2/CR3 R4worin A für einen niederen Alkylenrest steht, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmerkaptogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy- oder Merkaptogruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe bedeutet und R3 und R4 niedere Alkylgruppen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der auch weitere Heteroatome enthalten kann, und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man nach üblichen Methoden entweder
a) ein Diaminopyridin der allgemeinen Formelworin Z eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder die Gruppe — N R3 R4 bedeutet, mit einer gesättigten aliphatischen Carbonsäure oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten oder mit Harnstoff, Thioharnstoff oder Schwefelkohlenstoff kondensiert, und in erhaltenen 7-Aza-benzimidazolen, worin Z eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, diese in an sich bekannter Weise gegen die Gruppe — NR3R4 austauscht oder
b) ein Pyridin der allgemeinen FormelR2 --^^— NH- CO — R1
^ , — Haiworin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen FormelHoN-A —Nfkondensiert oder
c) ein7-Aza-benzimidazol der allgemeinen Formel"Ν' Ηmit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der FormelHO —A —Zworin Z für eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder für die Gruppe — NR3R4 steht, umsetzt, in erhaltenen 7-Aza-benzimidazolen, worin Z209 558/43211 12eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, ihrer Salze abtrennt, und gegebenenfalls an-diese in an sich bekannter Weise gegen die Gruppe schließend Verbindungen, die in 2-Stellung eine— NR3R4 austauscht und aus einem erhaltenen freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe aufweisen,Gemisch von stellungsisomeren Nitro-aza-benz- alkyliert und/oder erhaltene Basen mit Säuren inimidazolen das 5-Nitro-7-aza-benzimidazolderivat 5 ihre Salze oder erhaltene Salze in die Basen über-durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder führt.0 209 558/432 3.62
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1461363A CH386442A (de) | 1959-03-18 | 1959-03-18 | Verfahren zur Herstellung neuer 7-Aza-benzimidazole |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1126883B true DE1126883B (de) | 1962-04-05 |
Family
ID=4402327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEC20962A Pending DE1126883B (de) | 1959-03-18 | 1960-03-07 | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolen |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE588740A (de) |
CH (1) | CH386442A (de) |
DE (1) | DE1126883B (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2023538402A (ja) | 2020-08-21 | 2023-09-07 | コンパス パスファインダー リミテッド | プロドラッグ特性を有する新規サイロシン誘導体 |
CN115722266B (zh) * | 2022-11-24 | 2024-04-05 | 广东药科大学 | 一种氮杂卡宾-胺基-钌催化剂及其制备方法和应用 |
-
1959
- 1959-03-18 CH CH1461363A patent/CH386442A/de unknown
-
1960
- 1960-03-07 DE DEC20962A patent/DE1126883B/de active Pending
- 1960-03-17 BE BE588740A patent/BE588740A/fr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH386442A (de) | 1965-01-15 |
BE588740A (fr) | 1960-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2720085C2 (de) | ||
CH640224A5 (de) | 2-pyrrolidonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 4-aminohex-5-ensaeure. | |
CH620682A5 (en) | Process for the preparation of novel 2,6-disubstituted 2-phenyliminoimidazolidines and their acid addition salts | |
EP0064685A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1126883B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkyl-7-aza-benzimidazolen | |
DE2656227C2 (de) | Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
AT222117B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Azabenz-imidazole | |
EP0148742B1 (de) | 2-(2-Thienyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
AT221089B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Azabenz-imidazole | |
DE2029185A1 (en) | 2-azaquinolizidine derivs and salts neurotropic and anti - -histamine agents synthesis | |
DE1643265C3 (de) | Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen | |
DE1137025B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
AT241461B (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Isonicotinsäure-thioamiden | |
DE1246742B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinen | |
AT205968B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole | |
AT273132B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-tetrahydroisochinolinen sowie von deren Säureaddtionssalzen | |
AT373588B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen und von deren salzen | |
AT253131B (de) | Verfahren zur Herstellung enantiomerer Verbindungen aus der Dehydroemetin-Reihe | |
AT205038B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, in 10-Stellung substituierter 11-Oxo-dibenzo-[b, f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6]-Verbindungen | |
AT319960B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinverbindungen | |
AT248034B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Yohimbinderivaten | |
AT355581B (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyrido- benzodiazepinone und ihrer salze | |
AT249672B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten | |
CH438308A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Isochinolinverbindungen | |
DE3300477A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |