DE2047486A1

DE2047486A1 - Verfahren zur Stabilisierung einer pynthioxinhaltigen, wässerigen Injektions lösung

Info

Publication number: DE2047486A1
Application number: DE19702047486
Authority: DE
Inventors: Eberhard Dr 6100 Darm Stadt Nürnberg
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1970-09-26
Filing date: 1970-09-26
Publication date: 1972-03-30
Also published as: HU163316B; ZA715973B; AU3387871A; AT308971B; DK128230B; ES395433A1; FR2108004B1; CA969476A; NL7112239A; PL87154B1; BR7106282D0; AU457111B2; SE378520B; BE773083A; FR2108004A1; CH578872A5; IL37686A; IL37686A0; GB1304137A; US3767803A

Description

Merck Patent Gesellschaft 25. September 1970

mit beschränkter Haftung
Darmstadt

Verfahren zur Stabilisierung einer pyrifchioxinhaltigen, wässerigen Injektionslösung.

Die vorliegende Si-findung betrifft die Stabilisierung einer pyrithioKinhaltigen wässerigen Injektionslösung.

Pyrithioxin (Bis-(3-hydroaqf-4-hydroxymethyl-2-metliyl-pyridyl-(S)- i methyl)~disulfid)) wird in Form seiner Salze, insbesondere in Form seines Dihydrochloride-Monohydr at s oder Sulfats, nicht nur oral, sondern in Form einer wässerigen Lösung auch parenteral angewendet. Die Dosierung beträgt dabei in der Regel etwa 150 bis 200 mg. Vor der Infusion wird die Lösung mit einer geeigneten Infusionsflüssigkeit wie physiologischer Kochsalzlösung oder Traubenzuckerlösung auf ein Volumen von mindestens 20 ml, vorzugsweise 250 bis 500 ml verdünnt.

Obwohl die Salze des Pyrithiamine wasserlöslich sind, gelingt es nicht ohne weiteres, stabile, wässerige Lösungen davon herzustellen. Nach etwa 4 bis 6 Wochen Lagerung zeigen solche in Ampullen abgefüllte Lösungen deutlich wahrnehmbare Trübungen, " und bei längerer Lagerungsdauer traten zunehmend kristalline Ausscheidungen auf. Derartige Präparate können für den beabsichtigten Zweck einer parenteralen Applikation nicht mehr verwendet werden. Insbesondere sind sie für intravenöse Injektionen bzw. Infusionen ungeeignet. Zur parenteralen Applikation des Pyriothio;:ins war man deshalb bisher auf die Herstellung lyophilisierter Trockenarapullen angewiesen, aus denen erst kurz vor der Anwendung die wässerige Injektionslösung bereitet wurde. Die Trockcnampullen besitzen jedoch gegenüber oinerArapulle, in der die Substanz bereits in wässeriger Lösung vorliegt, mehrere Nachteile: sie sind schwieriger zu fertigen und umständlicher anzuwenden. j

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Es wurde nun gefunden, daß man die gewünschte stabile Injoktionslösung erhalten kann, wenn man der Lösung sowohl eine oder mehrere physiologisch unbedenkliche organische Säure(n), als auch eine oder mehrere physiologisch unbedenkliche Aminoverbindung (en) zusetzt.

Als organische Säuren kommen solche mit 1 bis 6 C-Atomen in Frage; sie v/erden in Mengen von 0,1 bis 25, vorzugsweise 3 bis 20 %,zugesetzt.

Als Aminoverbindungen haben sich insbesondere heterocyclische Substanzen, vor allem solche, die einen Pyridin- oder Pyrimidinring besitzen, als geeignet erwiesen. Besonders zweckmäßig ist der Zusatz von Vitamin B,, Vitarain B_ß und/oder l-Benzyl-3-äthyl-6,7-dimethoxy-isochinolin, vorzugsweise in Form eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, und/ oder der Zusatz von Nicotinsäureamid. Die Aminoverbindungen werden in Mengen zwischen 0,1 und 25, vorzugsweise zwischen 0,2 und 3 %, zugesetzt. Vitamin B_g-Hydrochlorid (Pyridoxoliurachlorid) ist besonders bevorzugt.

Zur Einstellung des gewünschten pH-Werte kann gegebenenfalls zusätzlich eine starke Base wie Natron- oder Kalilauge hinzugefügt werden. Ferner kann die Lösung eines oder mehrere der üblichen Konservierungsmittel enthalten. Art und Menge der Säuren und Aminoverbindungen sind natürlich so zu wählen, daß nicht etwa ein daraus gebildetes Salz aua der Lösung auskristallisiert. !

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Stabil!- sierung einor pyrithioxinhaltigen, v/Hsserigon Injektionslösung, dadurch gekennzeichnet, daß man der Lösung 0,1 bis 25, vorzugsweise 3 bis 20 %,einer oder mehrerer physiologisch unbedenklicher organischer Säuren mit 1 bis 6 C-Atomen und 0,1 bis 25, vorzugsweise 0,2 bis 3 %, einer oder mehrerer physiologisch unbedenklicher Aminoverbindungen wie Vitamin B₁, Vitamin B₆

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und/oder l~Benzyl-3~äthyl-6,7-dimethoxy-isochinolin_y vorzugsweise in Form eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, und/oder Nicotinsäureamid sowie gegebenenfalls zur Einstellung des gewünschten pH-Werts eine Base wie Natronoder Kalilauge und/oder eines oder mehrere der üblichen Konservierungsmittel zusetzt. Gegenstand der Erfindung ist ferner die verfahrensgemäß erhältliche stabile Lösung selbst.

Erfindungsgemäß hergestellte Injektionslösungen zeigen pH-Werte zwischen 2,1 und 3,0.

Als organische Säuren sind insbesondere Monocarbonsäuren wie { Ameisensäure, Di-carbonsäuren wie Malonsäure oder Adipinsäure, Hydroxysäuren wie Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure, aber auch Verbindungen mit Enolcharakter v/le Ascorbinsäure geeignet. Der Einsatz von anderen niederen Fettsäuren wie Essigsäure ist ebenfalls möglich, erscheint aber wegen des Eigengeruchs dieser Substanzen weniger günstig. Man kann der Lösung eine oder auch mehrere der genannten Säuren zusetzen.

Als Aminoverbindungen kommen neben den genannten Einzelverbindungen auch deren funktionelle Derivate "in Frage, z.B. Acylderivate des Vitamins B,, Pyridoxal, Pyridoxamin, Diese Stoffe werden vorzugsweise in Form eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze zugesetzt, wobei insbeson- ™ dere die Hydrochloride (Thiaminiumdichlorid, Pyridoxoliumchlorid, Eupaverinhydrochlorid) verwendet werden. Man kann der Lösung eine oder auch mehrere dieser Aminoverbindungen bzw. ihrer Salze zusetzen.

Erfindungsgemäß hergestellte Ampullen weisen auch bei längerer Lagerung (mehrere Jahre) keine Ausscheidungen oder Niederschläge auf.

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Die Ampullen können eines oder mehrere der üblichen Konservierungsmittel enthalten. Typische Konservierungsmittel sind Benzylalkohol, p-Hydroxybenzoesäure-methylester, p-Hydroxybenzoesäure-isopropylester, Sorbinsäure. Die Menge der zugesetzten Konservierungsmittel bewegt sich im üblichen Bereich und ist nicht kritisch; in der Regel enthalten die Ampullen 0,1 bis 1 % Konservierungsmittel.

Der Pyrithioxingehalt der erfindungsgemäßen Lösung liegt vorzugsweise etwa zwischen 2 und 10 %, bezogen auf Pyrithioxinbase. Neben dem bevorzugten Dihydrochlorid-Monohydrat sind auch andere physiologisch unbedenkliche Salze des Pyrithiosins zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung verwendbar, z.B. andere Salze mit Mineralsäuren, wie das Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphate, Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie das Methan- oder Athansulfonat,

Erfindungsgemäß gibt es verschiedene Möglichkeiten, die Injektionslösung aus den angegebenen Bestandteilen herzustellen. Als besonders zweckmäßig hat sich folgende allgemeine Arbeitsweise erwiesen:

Pyrithioxin wird in Form seines Dihydrochlorid-Monohydrats in etwa der Hälfte des zur Verfügung stehenden Wassers kalt gelöst. Anschließend wird die organische Säure zugesetzt und dann die Aminoverbindung in Form einer konzentrierten, wässerigen Lösung hinzugefügt. Gegebenenfalls stellt man den gewünschten pH-Y'ert durch Zugabe einer starken Base ein. Dann füllt man mit Wasser auf etwa 95 % des Endvoluraens auf, setzt das Konservierungsmittel hinzu und ergänzt schließlich mit Wasser auf das volle Volumen. Bei Verwendung von p-Hydroxy-benzoesäureestern als Konservierungsmittel werden diese zweckmäßig zunächst unter Erwärmen in weniß V/asser gelöst und dann in Form der erhaltenen wässerigen Lösung dem Gemisch zugegeben. Die fertige Injektionslösung wird anschließend einer elektroinetrischen pH-Kontrolle unterzogen, dann unter aseptischen Bedingungen durch eine Entkeimungsfilterschicht gegeben, faserfrei filtriert und maschinell unter Vor- und Nachbegasung mit einem Inertgas in Ampullen abgefüllt. Als Inertgas sind Stickstoff oder Argon geeignet.

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Die folgenden Formulierungsbeispiele beziehen sich auf den Gehalt der so hergestellten 2ml- bzw. 5ml-Ampullen.

Beispiele für 2 ml-Ampullen: Beispiel 1

200 mg Pyrithioxin-dihydrochlorid-monohydrat 160 mg Weinsäure 10 mg Vitamin B, - Hydrochlorid 10 mg Vitamin Bg - Hydrochlorid

97.4 mg 27 %ige Natronlauge 20 mg Benzylalkohol

Beispiel 2

150 mg Pyrithioxin-dihydroehlorid-monohydrat 140 mg Ameisensäure (93 - 100 %) 16 mg Vitamin B, - Hydrochlorid

82.5 mg 32 %ige Nati-onlauge 20 mg Benzylalkohol

Beispiel 3

200mg Pyrithioxin-dihydx'ochlorid-monohydrat I

100mg Milchsäure 90 %ig

50mg Vitamin-Bg-Hydrochlorid 8,5 mg Diäthanolamin 20mg Benzylalkohol

Beispiel 4

mg Pyrithioxin-dihydrochlorid-monohydrat 60 mg 1-Benzyl-3-Äthyl-6,7-diüetho::y-isochinolin-hydrochlorid rag Citronensäure 82,5 mg 32 %ige Natronlauge 20 mg Benzylalkohol

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Beispiele für 5 ml-Ampullen: Beispiel 5

200 mg Pyrithioxin-dihydrochlorid-monohydrat 400 mg Weinsäure 10 rag Vitamin B-^-Hydrochlorid

10 mg Vitamin Bg-Hydrochlorid 253,5 mg 32 %ige Natronlauge 50 mg Benzylalkohol

Beispiel β

150 mg Pyrithioxin-dihydrochlorid-monohydrat 350 mg Ameisensäure (98 - 100 %)

40 mg Vitamin Β,-Hydrochlorid 230 mg 32 %ige Natronlauge 50 mg Benzylalkohol

Baispiel 7

150 mg Pyrithioxin-dihydrochlorld-monohydrat 400 mg Weinsäure 40 mg Vitamin Bg-Hydrochlorid 20 mg Nicotinsäureamid 93 mg Diäthanolamin 50 mg Benzylalkohol

Beispiel 8

150 mg Pyrithioxin-dihydrochlorid-monohydrat 150 mg l-Benzyl-S-äthyl-e.T-dimethoxy-isochinolin-hydrochlorid 136,25 mg 32 %ige Natronlauge

5 mg p-Hydroxybenzoesäuremethylester 350 mg Citronensäure

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Stabilisierung einer pyrithioxinhaltigen,

' wässerigen Injektionslösuug, dadurch gekennzeichnet, daß man der Lösung 0,1 bis 25, vorzugsweise S bis 20 %, einer oder mehrerer physiologisch unbedenklicher organischer Säuren mit 1 bis 6 C-Atomen und 0,1 bis 25, vorzugsweise 0,2 bis 3 %, einer oder mehrerer physiologisch unbedenklicher Aminoverbindungen wie Vitamin B₁, Vitamin B_Q und/oder l-Benzyl~3-äthyl-6,7~dimethoxy-isochinolin, vorzugsweise in Fox'm eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssälze, und/oder Nicotinsäureamid sowie gegebenenfalls zur Einstellung des gewünschten pH-Y,^rerts eine Base wie Natronoder Kalilauge und/oder eines oder mehrere der üblichen Konservierungsmittel zusetzt.

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminoverbindung ein Pyridinderivat verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminoverbindung Vitamin 8„-Hydrochlorid (Pyridoxoliumchlorid) verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Säure Ameisensäure, Malonsäure, Adipinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäui*e, Glutamin- * säure und/oder Ascorbinsäure verwendet.

'YS.! Stabile pyrithio::inhaltige wässerige Injektionslösung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,1 bis 25, vorzugsweise 3 bis 20 %, einer oder mehrez-er physiologisch unbedenklicher organischer Säuren mit 1 bis 6 C-Atojnen und 0,1 bis 25, vorzugsweise 0,2 bis 3 %, einer oder mehrerer physiologisch unbedenklicher Aminoverbindungen wie Vitamin B-,, Vitamin B„ und/oder l-Benzyl-o-äthyl-6,7-dimet]io::y-isochinolin, vorzugsweise in Foi-ra eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalse, und/oder NicotinsäureiLmid.

2038U/16S3 ORIGINAL INSPECTED