Przedmiotem wynalazku jest sposób stabilizowania wodnego roztworu pirytynolu do wstrzykiwali.Pirytynol, dwusiarczek bis-/3-hydroksy-4-hydroksy-4-hydroksymetylo-2-metylopirydylo-/5/-metylowy, w postaci soli, a zwlaszcza jednowodnego dwuchlorowodorku (pirytioksyna) lub siarczanu stosowany jest nie tylko doustnie, lecz takze pozajelitowo w postaci wodnego roztworu. Dawka wynosi przy tym z reguly okolo 150-200 mg. Przed wlewem nalezy roztwór rozcienczyc odpowiednia ciecza infuzyjna taka, jak fizjologiczny roztwór soli kuchennej lub roztwór cukru gronowego, do objetosci co najmniej 20 ml, korzystnie 250-500 ml.Aczkolwiek sole pirytynolu sa zwiazkami trwalymi i rozpuszczalnymi w wodzie, to jednak ich wodne roztwory charakteryzuja sie mala stabilnoscia, tak, ze np. rozlane do ampulek, po 4-6 tygodniach magazynowa¬ nia, wykazuja wyraznie dostrzegalne zmetnienie przy czym po dluzszym okresie magazynowania z roztworów tych zaczynaja sie wydzielac krystaliczne osady, których ilosc wzrasta wraz z okresem magazynowania. Jest oczywiste, ze preparatów tych nie mozna juz stosowac pozajelitowo, a zwlaszcza do wstrzykiwan albo wlewów dozylnych i dlatego tez dotychczas zalecano wytwarzanie ampulek z sucha liofilizowana substancja i przygoto¬ wywanie wodnego roztworu dopiero bezposrednio przed uzyciem.Znane sa wady sposobów wytwarzania ampulek z substancja sucha jak i niedogodnosci zwiazane z ich stosowaniem.Celem wynalazku bylo usuniecie tych znanych wad i wytworzenie preparatów, zawierajacych sole piryty¬ nolu w postaci roztworów wodnych, odpowiednich do iniekcji, charakteryzujacych sie wysoka stabilnoscia.Powyzsze wady usunieto i uzyskano roztwory do injekcji o zadanej trwalosci przez wprowadzenie do roztworu fizjologicznie dozwolonych kwasów organicznych, jak i jeden lub kilka fizjologicznie dozwolonych zwiazków aminowych.Jako organiczne kwasy odpowiednie sa kwasy o 1-6 atomach wegla, dodawane w ilosci 0,1-25%, korzyst nie 3-20%.Odpowiednimi zwiazkami aminowymi sa zwlaszcza zwiazki heterocykliczne, przede wszystkim takie, które zawieraja pierscien pirydynowy lub pirymidynowy. Zwlaszcza korzystna jest witamina Bx,¦' witaminy B6 i/lub l-benzylo-3-etylo-6,7-dwumetoksyizochinolina, szczególnie w postaci ich fizjologicznie nie budzacych zastrzezen2 87154 soli addycyjnych z kwasami i/lub dodatek amidu kwasu nikotynowego. Zwiazki aminowe dodaje sie w ilosci 0,1-25%, korzystnie 0,2-3%. Chlorowodorek witaminy B6 (Chlorek pirydoksyliowy) jest specjalnie korzystny.W celu ustalenia zadanej wartosci pH mozna ewentualnie dodac silnej zasady takiej, jak lug sodowy lub potaso¬ wy. Roztwór moze równiez zawierac jeden lub wiecej zwyklych srodków konserwujacych. Oczywiscie nalezy dobierac rodzaj i ilosc kwasu i zwiazku aminowego tak, aby utworzona z nich sól nie wykrystalizowala z roztwo¬ ru.Przedmiotem wynalazku jest sposób stabilizowania wodnego roztworu pirytynolu do wstrzykiwali, polega¬ jacy na tym, ze do roztworu dodaje sie 0,1-25%, korzystnie 3-20%jednego lub kilka, fizjologicznie dozwolonych kwasów organicznych o 1-6 atomach wegla i 0,1-25%, korzystnie 0,2-3%jednego lub kilka, fizjologicznie dozwo¬ lonych zwiazków aminowych takich, jak witamina Bi, witamina B6 i/lub l-benzylo-3-etylo-£7-dwumetoksyizo- chinolina, korzystnie w postaci jednej z ich fizjologicznie dozwolonych soli addycyjnych z kwasami i/lub amid kwasu nikotynowego, oraz ewentualnie w celu ustalenia zadanej wartosci pH dodaje sie zasady takiej, jak lug sodowy lub potasowy i/lub dodaje sie jednego lub kilka zwyklych srodków konserwujacych.-.*:'' Roztwory do wstrzykiwali, wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja wartosc pH w zakresie 2,1-3,0.Jako organiczne kwasy stosuje sie zwlaszcza kwasy jednokarboksylowe takie, jak kwas mrówkowy, kwasy *'" dwutótboksylowe, jak kwas malonowy lub adypinowy, kwasy hydroksykarboksylowe, jak kwas mlekowy, wino¬ wy, cytrynowy, kwasy aminokarboksylowe, jak kwas glutaminowy, a takze zwiazki typu enolowego, jak kwas askorbinowy. Mozliwe jest równiez uzycie innych nizszych kwasów tluszczowych jak octowego, lecz ze wzgledu na zapach tych substancji jest to mniej wygodne. Do roztworu mozna dodac jeden albo tez kilka wymienionych kwasów. Jako zwiazki aminowe oprócz wymienionych pojedynczych zwiazków, odpowiednie sa równiez pochod¬ ne funkcyjne tych zwiazków np. pochodne acylowe witaminy Bx, pirydoksal, pirydoksamina. Zwiazki te dodaje sie korzystnie w postaci jednej z ich fizjologicznie nie budzacych zastrzezen soli adycyjnych zwlaszcza takich, jak chlorowodorki, jak chlorowodorek tiaminy, chlorek pirydoksoliowy, chlorowodorek eupaweryny. Do roztwo¬ ru mozna dodac jeden lub tez kilka tych zwiazków aminowych wzglednie ich soli.Roztwory wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, charakteryzuja sie ta zaleta, ze przechowywanie w ampulkach przy dlugim okresie skladowania, wynoszacym nawet kilka lat sa stabilne nie wykazujac tendencji do tworzenia osadu lub wytracania produktów.Roztwory, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, przechowywane w ampulkach,moga zawierac jeden lub kilka zwyklych srodków konserwujacych. Typowymi srodkami konserwujacymi sa np. alkohol benzylowy, p-hydroksybenzoesan metylu, p-hydroksybenzoesan izopropylu i kwas sorbinowy. Ilosci dodawanego srodka kon¬ serwujacego wahaja sie w powszechnie stosowanym zakresie i nie stanowia czynnika istotnego. Z reguly ampulki zawieraja 0,1-1% srodka konserwujacego.Zawartosc pirytynolu w roztworach, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, wynosi korzystnie 2—10% w przeliczeniu na zasade pirytynolu. Oprócz najkorzystniejszego jednowodnego chlorowodorku (piry- tioksyna) mozna stosowac do wytwarzania roztworów takze inne, fizjologicznie dozwolone sole pirytynolu, np. inne sole z kwasami mineralnymi, jak bromowodorek, siarczan, azotan, fosforan, sole z organicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, jak metanosulfonian lub etanosulfonian.Wedlug wynalazku istnieja rózne mozliwosci wytwarzania z podanych skladników roztworu do wstrzyki¬ wali. Zwlaszcza korzystny okazal sie nastepujacy, ogólny sposób postepowania, wedlug którego pirytynol w postaci jednowodnego dwuchlorowodorku rozpuszcza sie na zimno w polowie zadanej ilosci wody, po czym do wodnego roztworu dodaje sie organicznego kwasu, a nastepnie zwiazku aminowego w postaci stezonej. Roz¬ twór doprowadza sie ewentualnie do zadanej wartosci pH za pomoca dodania silnej zasady. Nastepnie dopelnia sie roztwór woda do okolo 95% objetosci koncowej, dodaje srodek konserwujacy i uzupelnia woda do pelnej objetosci. Przy uzyciu p-hydroksybenzoesanu jako srodka konserwujacego, zwiazek ten rozpuszcza sie celowo najpierw przez ogrzewanie w malej ilosci wody, a nastepnie w postaci otrzymanego roztworu wodnego dodaje sie do mieszaniny. Gotowy roztwór do wstrzykiwan poddaje sie nastepnie elektrometrycznemu sprawdzeniu war¬ tosci pH, po czym przesacza sie go w warunkach aseptycznych przez filtracyjna warstwe odkazajaca i wolny od wlókien rozlewa sie maszynowo do ampulek, przez które przed i po napelnieniu przepuszcza sie strumien obojetnego gazu. Jako obojetny gaz odpowiedni jest azot lub argon.Przytoczone przyklady odnosza sie do zawartosci ampulek o pojemnosci 2 ml i 5 ml.Przyklady dla 2 ml ampulek.Przyklad I 200 mg pirytioksyny (jednowodny dwuchlorowodorek pirytynolu) 160 mg kwasu winowego mg chlorowodorku witaminy Bi87154 3 mg chlorowodorku witaminy B6 97.4 mg 27% lugu sodowego mg alkoholu benzylowego Przyklad II 150 mg pirytioksyny 140 mg kwasu mrówkowego (98 - 100%) 16 mg chlorowodorku witaminy Bi 82.5 mg 32% lugu sodowego mg alkoholu benzylowego Przyklad III 200 mgpirytioksyny » 100 mg 90% kwasu mlekowego 50 mg chlorowodorku witaminy B6 8,5 mg dwuetanoloaminy mg alkoholu benzylowego Przyklad IV 150 mg pirytioksyny 60 mg chlorowodorku l-benzylo-3-etylo-6,7-dwumetoksyizochinoliny 140 mg kwasu cytrynowego 82,5 mg 32% lugu sodowego mg alkoholu benzylowego Przyklady na 5 ml ampulki.Przyklad V 200 mg pirytioksyny 400 mg kwasu winowego mg chlorowodorku witaminy Bi mg chlorowodorku witaminy B6 253,5 mg 32% lugu sodowego mg alkoholu benzylowego Przyklad VI 150 mg pirytioksyny 350 mg kwasu mrówkowego (98 — 100%) 40 mg chlorowodorku witaminy Bi 230 mg 32% lugu sodowego 50 mg alkoholu benzylowego Przyklad VII 150 mg pirytioksyny 400 mg kwasu winowego 40 mg chlorowodorku witaminy B6 mg amidu kwasu nikotynowego 93 mg dwuetanoloaminy 50 mg alkoholu benzylowego Przyklad VIII 150 mg pirytioksyny 150 mg chlorowodorku l-benzylo-3-etylo-6,7-dwumetoksychinoliny 136,25 mg 32% lugu sodowego mg p-hydroksybenzoesanu metylu 350 mg kwasu cytrynowego PL