DE2036113A1 - Tetramisolpraparate - Google Patents
TetramisolpraparateInfo
- Publication number
- DE2036113A1 DE2036113A1 DE19702036113 DE2036113A DE2036113A1 DE 2036113 A1 DE2036113 A1 DE 2036113A1 DE 19702036113 DE19702036113 DE 19702036113 DE 2036113 A DE2036113 A DE 2036113A DE 2036113 A1 DE2036113 A1 DE 2036113A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- tetramisole
- salt
- animals
- tetramisol
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
"
Tb
tramisfrlpräparate"
Priorität: 21.?·1969 - Australien
Die Erfindung bezieht sich auf neue Tetramisolpräparate.
Sie bezieht sich insbesondere auf Präparate, die für die
Verabreichung durch Injektion an Warmlbütler, wie z.B.
Hinder, Schweine, Schafe oder Geflügel, geeignet sind· Aus der britischen Patentschrift 10*3 489 ist es bekannt,
daß D,L-2,31596-Tetrahydro-6-phenylimidazo--C2,1-b«)--thia-·
zol (welches in der Folge als D,!-Tetramisol abgekürzt
wird) und seine therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze
wirksame Antihelmintica sind. In der genannten Patentschrift sind viele Säureadditionssalze von D,L-Tetra-*
aisol aufgezählt, die sich von den üblichen organischen und
anorganischen Säuren ableiten· Ss ist auch bekannt, daß
linkedrehendes Tetramisol, welches in der Folge als L-Tetramisoi
bezeichnet wird, als Antihelminticum nahezu
009888/2160
INSPECTED
zweimal so aktiv wie D,L-Tetramisol ist, das heißt, daß
L-Tetramisol für nahezu die gesamte oder den größten Teil
der antihilmentischen Wirkungj xsO°rüies ist insbesondere
bei Wiederkäuern, wie z.B. Schafe und Hinder, der Fall» In der deutschen Patentanmeldung P 1795 217*9 ist ©in
Verfahren zur Herstellung von L-Tetramisol in hochreiner
Form beschrieben· Da die bei Warmblütlera zulässi&o Menge
an rechtsdrehendem !Tetramisol (in der Eolge als D-'Petramisol
bezeichnet) nahezu gleich der zulässigen Menge an L~Tetramisol
ist, machte es die Herstellung von reinem L-Tetr&misol
möglich, das Risiko ύοά toxischen Reaktionen beim behandelten
Tier beträchtlich au verringern» Zwar besitzt das L^D-üDetramisol-Bacemat
bei den meisten- Tierarten eine hohe Sicherheitsgrenze, aber die praktisch doppelte Sicherheitsgrenze des L-Isomers
hat einen großen Wert,, wenn dieses L-Isomer draußen
im Lande unter.einer mehr oder weniger guten Kontrolle ver«'
abreicht wird, und zwar insbesondere unter den extremen Bedingungen
der Schaf- und Rinderzucht im australischen Hinterland oder in den weiten Gebieten der DSA1, im längere Büxreperioden
die Widerstandsf iähigkeit der einzelnes, Tiere In
unvorherselibarer Weise verringern köanen. AnIaABm erleichtert die Herstellung von reinem L-fetranisol di© Verabreichung
durch stibcut&ae Injektion, da niedrigere Dos©a erforderlich
sind.
Zwar kanu 'ietramisol per os
Verabreichmag d.ra?ehL Injektion
insb» im freie» g
wes>d©a5 aber.die
:\ uad
tji®d@js?@e-feg©a sieh einer
wes
9
äLIese Verate-aiefeisg
von
viel siBfacli©3?s
Je Zeitelsfeidt
Tier· kmfa ©@i S
die iBjfsktiQa
Gi©fMg©l tds&
Jedoefe tot sieh äi©
009S86/2160
von Tetramisollösungen durch Injektion als nicht ganz zufriedenstellend
erwiesen. Die injizierte therapeutische Dosis ist dem Körpergewicht proportional und deshalb "bei
Hindern verhältnismäßig groß. Ein sehr kleiner Anteil der Tiere zeigt an der Injektionsstelle eine Empfindlichkeit ·
und unter Umständen sogar unerwünschte pathologische Reaktionen, die von einer schwachen Reizung bis zur Bildung von
Knoten reichen, welche einen Durchmesser voneinigen, mm "bis
mehrere cm aufweisen können.
Zwar ist die statistische Häufigkeit dieser Erscheinung äußerst
gering, aber trotzdem hat sie die Verabreichung iurch Injektion an vielen Orten verhindert. Deshalb ist die Beseitigung
dieser Erscheinung nachwievor äußerst erwünscht. Die in vielen Ländern weit verbreitete Verabreichung von Tetramisol
erfolgt nahezu ausschließlich in Form eines Halogenid- und insbesondere Chloridsalzes in wässrigen Präparaten, wobei
häufig kleine Zugaben eines Phosphat- oder Citratpuffers erfolgen,und
zwar gewöhnlich weniger als 0,03 Hol/l, um den pH etwas geringer zu halten als der normale pH des Hydrochloride,
der ungefähr 4- beträgt. Diese pH-Einstellung erfolgte
nur zu dem Zweck, die Lagerfähigkeit der Lösungen zu erhöhen, da Tetramisol einer basisch katalysierten Hydrolyse
in ein inaktives Derivat unterliegt.
Die pathologische Empfindlichkeit, die bei bestimmten Tieren
nach der Injektion des Hydrochloride beobachtet wurde, wurde bisher allergischen Reaktionen gegen das organische Tetramisolmolekül
zugeschrieben, wie z.B. Reizwirkung oder Histamihabsonderung.
Es wurde nunmehr gefunden, daß die Erfordernisse für die
therapeutische Verträglichkeit von Tetramisolsalzen für
Injektionen sich von denjenigen für Verabreichung per os unterscheiden. Insbesondere wurde festgestellt, daß die
Natur und die Konzentration weiterer in der Lösung anwesender Kationen das lebende Gewebe in verschiedenem Ausmaß
beeinflussen. Es wird angenommen, daß
009886/2160
osmotische und elektroosmotisch^ Effekte bei gewissen empfindlichen
Tieren die Triebkraft für Beschädigungen in .· denZellwandongen sind und daß diese durch den Zusatz einer
geeigneten Menge gewisser Zusätze, die weiter unten beschrieben sind, beseitigt werden kann.
Es wurde weiterhin gefunden, daß ein Maß für die therapeutische Verträglichkeit von Injektionen aus wässrigen Tetramisoladditionssalzlösungen
durch einen einfachen Hämolysetest erhalten werden kann· Wenn eines der Tetramisolsalze,
welches für subcutane Injektionen weniger geeignet ist,
unter Standardbedingungen mit Rinderblut gemischt wird, dann erleidet ein Teil der roten Blutkörperehen eine Häinolyse und
das Blutserum verfärbt sich in.
grad abhängt« Bei Salzen,
ist nur eine geringe oder gar keine solche Hämolyse zu beobachten. Wenn die roten Blutkörperchen dann dtarcn Zenfcri-· fugierung der Lösung abgetrennt Zierden» dann ist die verbleibende Farbe des Blutserums ein quantitatives Maß für die Hämolyse. Es ist nicht bekannt „ ob in vivo eine gewisse Hämolyse im Gewebe des Tiers auftreten kann oder"ob die Hämolyse, welche das Blut im in vitro-Test zeigt„ bloß eine Erscheinung ist, die mit der Schädigung des Geweoes in vivo zusammenhängt, aber es wurde gefunden, daß der Grad der, Hämolyse weitgehend mit dem Auftreten einer Eapfindliclikeit gegen Injektionen bei solchen lebenden Tieren zusammenhängt, die eine Empfindlichkeit gegenüber Tetramisolhydrochloridinjektionen zeigen. v
grad abhängt« Bei Salzen,
ist nur eine geringe oder gar keine solche Hämolyse zu beobachten. Wenn die roten Blutkörperchen dann dtarcn Zenfcri-· fugierung der Lösung abgetrennt Zierden» dann ist die verbleibende Farbe des Blutserums ein quantitatives Maß für die Hämolyse. Es ist nicht bekannt „ ob in vivo eine gewisse Hämolyse im Gewebe des Tiers auftreten kann oder"ob die Hämolyse, welche das Blut im in vitro-Test zeigt„ bloß eine Erscheinung ist, die mit der Schädigung des Geweoes in vivo zusammenhängt, aber es wurde gefunden, daß der Grad der, Hämolyse weitgehend mit dem Auftreten einer Eapfindliclikeit gegen Injektionen bei solchen lebenden Tieren zusammenhängt, die eine Empfindlichkeit gegenüber Tetramisolhydrochloridinjektionen zeigen. v
Es wurde gefunden, daß die Verträglichkeit von wässrigen
Tetramisoladditionssalz3.ösungen für Injektionen beträchtlich verbessert werden kann, wenn geeignete, ziemlich große
Mengen therapeutisch verträglicher wasserlöslicher Salze, und zwar insbesondere Ntitriumsalze, der Lösung der antihelmintisch
wirkenden Tetramisolsalze zugegeben weMena
und daß die auf diese Weise erhaltenen Lösungen laoch wirksam sind.
009886/2160
Demgemäß wird eine wässrige XÖsung vorgeschlagen, die 1·
ein Tetramisolsalz in einer Menge entsprechend mindestens -6.% (G/V) L-Tetramisolbase und 2· 0,1 bis 0,5 Mol, vorzugsweise 0,15 bi· 0,5 itolt eine» biologisch verträglichen,
nicht-toxischen, wasatrlSalichen 3al»e*/l LSsung enthält,
wobei diese Lösung eich dadurch auszeichnet, daß, wenn sie mit Hinderblut gemischt und de» in der folge beschriebenen
Hämolysetest unterworfen wird, keine Hämolyee in einem Ausmafi ergibt, welche die Einstufung S des genannten Hämolysetests überschreitet.
Der Test wird mit einem heparinierten venösen Blut ausgeführt,
das entweder von einzelnen Tieren oder vorzugsweise von mehreren fieren, die später injiziert werden sollen, stammt·
Verfahren
In eine Heine von Zentrifugengläschen mit einem .fassungsvermögen von mindestens 10 ml werden 2 ml der wässrigen Lösung
des zu prüfenden Tetramisolsalzes einpipettiert, worauf rasch
unter Rühren 4- ml eines ganzen heparinierten venösen Bluts zugesetzt werden und das Zentrifugengläschen 20 min in ein
Wasserbad mit 58°C eingebracht wird« Hierauf wird unmittelbar mit mindestens der 1500-fachen Brdbeschleunigung zentrifugiert, um die roten Blutkörperchen abzuscheiden, worauf
die Farbe des Überstehenden Plasmas mit einer Reihe von Standards verglichen wird, die wie £olgt hergestellt werden;
Lösung 1 j
Es wird eine Menge Hinderserum (vorzugsweise aus dem gleichen
Blut) durch Zent&fugierung von nicht-häaolysiertea Blut wie
oben beschrieben hergestellt.
000806/2160
.·'"■- ORlGtNALlNSPECTED
mit.2 Volumina 15#ige (G/V) Tetramisolhydrochloridlösung
verdünnt werden und die Mischung 20 min auf 33°C gehalten
wird.
Bierauf werden Standards durch Mischung ^.ev Lösungen 1 und 2
in den in der ?olge angegebenen Verhältnissen hergestellt.
Hämolyseeinstufung | fUschung | ml Lösung 2 | |
\ '- Vi■■''"■ - ι brauchbar |
ml Lösung 1 | ||
o ;
s 'j |
\ ■ .;;■ : \ | 9v95 | |
ι ; | 0,25 | ||
2 | 1,0 | ||
3 | 9»0 | 2,5 | |
.4 | V^ | 4,0 | |
5 | nicht brauchbar | 6,0 | 5ȣ |
6 | 4,5 | 7,0 | |
7 | - | 3,0 | 8,5 |
8 | 1,5 | 9,5 | |
9 | 0,5 | _· 10 | |
10 | 0 |
Eine Einstufuttg von 0 zeigt Iceine Hämolyse an und eine Einstufung
von S Ssseigt einen vernaohläseäjgbaren Efjfekt. an} diese
Einstufungen sind für die vorliegende Erfindung charakteristisch. Einstufungen vorn 1 bis 10 bedeuten verschiedene
Häaolysegrade bis sur vollstSndigen Hamoljse des Bluts; sie
sind charakteristisch für die weniger verträglichen Präparate des Standes der Technik«
00S888/2UC
©RJQ4NAL SMSPECTED
Der Zusatz der oben definierten Salze, insbesondere der
Natriumsalze kann die weniger "bevorzugten TetramiBollösungen
des Standes der Teehnik, wie ζ.,B. die Tetramisolhydrochlorid-
oder Tetramisolacetatlösung, verträglicher machen. Sie ergeben auch eine weitere, kleine aber wertvolle Ver- ■
besserung der Tetramisolsalzpräparate, welche für Injektionen bevorzugt sind und die in einer Patentanmeldung vom
gleichen Tag beschrieben sind. Diese bevorzugten Tetramisolsalze dieser Patentanmeldung vom gleichen Sage sind
Tetramisolcitrat, -tartrat und -phosphat.
Geeignete Hatriumsalze sind die Salze von Anionen, die den
Hämolysetest erfolgreich bestehen, wie %,B. Natriumsulfat und insb. Hatriumcitrat, Hatriumtartrat uad Natriumphosphat;
Natriumdihydrogenphosphat wird besonders bevorzugt. Andere
weniger bevorzugte Salze sind die Magnesiumsalze und in den biologisch zulässigen Mengen auch die Kaliumsalze. Gewöhnlich
wird das Mononatriumsals verwendet r obwohl vom Standpunkt der therapeutischen und biologischen Verträglichkeit
die starker alkalischen Salze nicht ungeeignet sind. Im Hinblick auf die Lagerungserfordernisse sind sie ^eä-00*1
nicht praktisch, da, wie oben bereits erwähnt, Tetramisol hydrolytisch instabil ist. Es können auch Gemische von geeigneten
verträglichen Salzen, wie sie oben definiert .wurden-,
verwendet werden.
So wird also gemäß der Erfindung auch eine injizierbare Lösung
vorgeschlagen, die ein Tetramisol3alz in einer Konzentration entsprechend mindestens 6 % (G/V) freie Tetramisolbase
und zusätzlich 0,1 bis 0,5 Mol, vorzugsweise * 0,1*5-t>is
O45 Mol, eines wasserlöslichen Hatriumsalzes/l Losung enthalt,
Es wird darauf hingewiesen, daß der Zusatz kleiner Mengen
Hatdumpuffers wie z.B. HatriumdihydrogeiiphoQphatjin der
Technik seit langem praktiziert wird, daß aber die Konzentrationen, gewöhnlich weniger als 0,03 'Mol/l,- weit niedriger
009886/216 0
waren als sie hier vorgeschlagen werden, daß die !Funktion
dieser bekannten Zusätze lediglich in einer Kontrolle des pH lag und daß diese niedrigen Konzentrationen nicht die
therapeutische Verträglichkeit für Injektionen verbesserten.
Da L-ITetramisol therapeutisch verträgliches1 ist als das
Eacemat und eine konzentrierte Form des aktivea Bestandteils
darstellt, kann es in kleines1©!! Mengea Is,$®kti©nsflüssigkeit
verabreicht werdenα Di© bevorzugten. Salz©
basieren deshalb auf L-Tetramisol und sieht atsf dem Racemat*
Wenn als Folge der Auszaal
oder eines speziellen Hatriumsalges" der pH das Optimum von 4· überschreitet, daan kam der pH &w&h Zusatz ®in©p Säure mit einem therapeutisch verträgliefega Anioa, beispielsweise Weinsäure, Zitronensäure ed©r
eingestellt werden*
oder eines speziellen Hatriumsalges" der pH das Optimum von 4· überschreitet, daan kam der pH &w&h Zusatz ®in©p Säure mit einem therapeutisch verträgliefega Anioa, beispielsweise Weinsäure, Zitronensäure ed©r
eingestellt werden*
Demgemäß werden Fräparat© vorgeschlagen „■ wie sie oben definiert
wurden,, bei deaea der pH diarÄ Zusatg Y©a Ztitronensäui
Weinsäure oder Phosphorsäure auf ©inen B©r@icli v©a 2 "bis 4
eingestellt worden ist«
Schließlich wird- auch ein ¥erfalr©n %ur BekämpfiäEg von Hei»
minthiasis bei Warmblütlern Torgeschlagen, welches dadurch
ausgeführt wird, daß man in d®n Warmblutler eiae oben definierte
Tetramisollösung injiziert»
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiel® näher erläutert, in denen alle Verhältnisse als Gewicht/Volumen~
Äquivalent zur freien Tetramisolbaae angegeben sind, sofern
nichts anderes erwähnt wird.
0 09886/2160
-', '.■ ■■■'.■.■■■ ~ 9 -■"■■■
Beispiele 1 bis 5 *
Sterile wässrige Lösungen, die sich für Injektion eigneten, wurden
aus verschiedenen Tetramisolsalzlösungen mit verschiedenen
Konzentrationen, wie sie in den Tabellen 1 und 2 angegeben sind, hergestellt. Zusätzlich zu diesen Salzen
wurden die folgenden Verbindungen, die üblicherweise in Tetramisolpräparaten des Standes der Technik verwendet
werden,zugesetzt! 2 g Hatriummetabisulfit, O£ g Methylpara-oxybenzoat
und 0,05 g Propyl-para-oxybenzoat/1000 ml
Wasser.
Aus verschiedenen großen Herden wurden Rinder ausgewählt,
welche während früherer Versuche eine Empfindlichkeit gegen Tetramisoll^drochloridinjektionen zeigten. Diese Auswahl war
nötig, da der größte Teil der Tiere keinerlei ungünstige Reaktion
gegen die Injektion von Tetramisol zeigt und die Häufigkeit
einer Empfindlichkeit unter normalen Rindern so extrem gering ist, daß eine sehr große Anzahl von Rindern behandelt
werden müßte, bevor irgendeine wesentliche neigung für eine Reizung beobachtet werden kann. Es ist bekannt, daß die
Empfindlichkeit gegen Injektionen irgendwelcher Medikamente zwischen verschiedenen Tieren verschieden ist und daß sie
sogar bei einem einsigen Tier von Injektionsstelle au Injektionsstelle
sich ändert. Um diese Nebeneffekte zu beseitigen oder gering jbu halten wurden verschiedene Behandlungen
willkürlich an verschiedenen Stellen, wie auch an verschiedenen Tieren vorgenommen, wobei soweit wie möglich Paare von
identischen linken und rechten Stellen ausgewählt wurden.
Die sterilen Präparate wurden siibcutan injiziert, nachdem
an der InJ»ktionaeteile die Haare abrasiert worden waren,
um die Beobachtung su erleichtern.
- ι
i ' ■■■"-■
Eine überprüfung der Gewebereaktion an der Injektionestelle
wurde in regelmäßigen Abstanden wahrend 14 Tage durchgeführt.
Die AvI: dir Reaktion an jeder Stell« wurde wl« folgt eingestuft:
'-I-''-',
0 0 988 6/2160 · OBlelNfU„E0
0 keine Eeaktion
1 schwache HautTerdickimg und leichte Schwellung des
subcutanen Gewebes, unterste Grense, die nm durch
Palpation feststellbar ist.
2 ähnlich wie Einstufung 1, aber etwas ausgeprägter
4 Schwellung bis zu .ungefähr 25 mm Durchmesser sichtbar,
leichte Erhebung über die Körperoberfläche ·
8 starke SchwLlung bis au 10 em'Burelimesser mit einer
Erhebung von ungef ihr 6 bis 25 am von der Körperoberfläche
16 größere Schalung als bei 8
Die exponent ie lie Zunahme der Einstufungswerte stellt das
zunehmende Ausmaß der Reizung in Rechnung®
Die Einstufungen 0 bis 4 waren ohne Abrasieren der Haar® in
der Praxis überhaupt nicht zu bemerken,, aber Einstufungen
von 8 und darüber- sind merklich und unerwünscht; die Ein·»
stufimg 16 ist unannehmbar·
Da eine große Anzahl von Behandlungen aicht gleielizeitig in
BUfriedenstellender Weise paarweise und mit einer ausreichenden
Anzahl Tieren' statistisch dimihgeftlhrt w@»te» kam», und mm
©inen Hinweis auf die -statistischen Yeraaäeriange» auf Gniad
des Himas, der Biologie (Alter« physischer-Zustand, Geschlecht)
imd andere zufällig© Faktoren mm erhalten»* werdeÄ
verschiedene Gruppen von Versuchen ausg©£!Stet,, maß, ±hr& Ergebai®s®
"WTO?d@a in g@sonä©rtea Ta"bell©a fest^shaltien· Die
Subbs der Eiaetafwagea der fi©3?e in eiasr ä©dea Gnipfpe (gasaat©
Eiastttfiang) ,di¥ldiert dureh, die MmM d@r Tiere ergab
den Parameter Mnstisfu&g/Bier, der ein uaagetotet -propor-'
tioaaler Aiietoöck für dl© f(|rtrigllelife©it des iajisiert» Präparats
ist« Biii8"talDiiag®a nater 4»0.sis4
unter 2,0 eind. sie gut und uat©r 1f5 e^nd si«
Alle in den Tabellen angegebenen Ztäiltm einä atati®tie@li
beim 1 in iOO-Wert oder noch hSher bedemtsaii·
009888/2180
"' QRlQiNAL !WSPECTED ■
In den Versuchen 1 bis 3 wurden 3 Präparate aus einem L-Tetramisolsalz
des Standes der Technik, nämlich L-Tetramisolhydrochlorid, hergestellt und durch Injektion in die
ausgewählten Testtiere geprüft. Da das Auftreten einer
Reizung bei den üblicherweise verwendeten Konzentrationen \ (6,38 % (G/T), ausgedrückt als freie Base) sogar bei ausgewählten
empfindlichen Testtieren so selten ist, daß sie nur bei sehr groß angelegten Versuchen demonstriert werden
kann, wurde die Konzentration des L-Tetramisolhydroehlorids
um 30 %, nämlich auf 8,5 % (G/V) freie Base erhöht,um die
Empfindlichkeit zu steigern. Diese Lösung A wurde als Vergleich (Stand der Technik) verwendet. Eine Hatriumdihydro»
gencitratmenge, (0,072 Mol) entsprechend mehr als dem
Doppelten der üblicherweise als Puffer verwendeten Henge,
wurde als Puffer in der Lösung B zugesetzt (als Vergleich gemäß dem Stand der Technik). Diese Menge ist größer als
das Maximum, das man normalerweise für eine Pufferwirkung verwendet. Schließlich wurde auch noch eine Lösung gemäß
der vorliegenden Erfindung hergestellt, indem eine große Menge, nämlich 0,290 Mol, Mononatriumdihydrogencitrat
zugesetzt wurde. Diese 3 Präparate wurden in 24- Tiere
injiziert (jeweils mit 2 identischen Injektionsstellen
rechts und links), und zwar entsprechend einem statistischen Schema, wobei die 3 Behandlungen auf Gruppen von 8
Tieren in Paaren über identische rechte und linke Stellen an einem jeden Tier verteilt waren, so daß 16 Injektionen
für jede Behandlung verwendet wurden« Auf diese Weise wurden Zufallseffekte klein gehalten, indem identische
Stellen willkürlich und in Paaren verwendet wurden. Die Resultate sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Die Unterschiede zwischen den Einstufung/Tier-Werte waren
statistisch beim 1 in 100-Wert bedeutsam.
009886/2160
Bsp | Präparat | Einstufun | 8 | 4 | 2 | Ί | O | Anzahl | gesam | Einstu | relative |
Ur. | 16 | der | te Ein | fung/ | Einstu | ||||||
• | 2 | 7 | 5 | O | 2 | Tiere | stufung | Tier | fung | ||
1 | Lösung A | 2 | 3 | 3 | 2 | 6 | , 16 | 54 | 3,4 | 6,8 | |
2 | Lösung B | 1 | 6 | 10 | 16 | 36 | 2,3 | 4,6 | |||
3 | Lösung C | 16 | 8 | 0,5' | "1 |
Losung | L-Tetramisolsalz | 8,5%(G/V), freie Base |
bezogen auf » 0,415 ?fol |
Zusatz |
A ■ | L-Tetramisol- hydrochlorid |
8,AGA), freie Base |
berechnet als « 0,415 Mol |
nichts |
B | L-Tetramisol- hydrochlorid |
plvs 1,5596 (GA)Mcnona- triuiidihydro«*· |
||
8,50CGA)", freie Base |
berechnet als «0,415 Mol |
gene itrau (»0,07^5 Mol) |
||
σ | L-Tetramisol- hydrochlorid |
plus 6,2^6 (G/T) Mono- natriumdiLy- drogencitrkt («0,290 KoI) |
Die Versuche 1 bis 3 wurden mit einer kleineren Gruppe vor».
Hindern (21) wiederholt, vobei ein ähnliches statistisches Schema verwendet wurde (14 Behandlungen je Lösung). Zusätzlich
zu den obigen wurden Hämolyseversuche mit den Lösungen A, B und C ausgeführt, um den Zusammenhang mit der Verträglichkeit
0 0 9886/2160
der Lösungen zu bestimmen. Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben.
Ver | Präparat | Einstufum | 8 | 4 | 2 | 1 | O | Anzahl | Gesamt | Einstu | Hämoly- |
such | 16 | der | einstu | fung/ | setest- | ||||||
6 | 6 | O | O | O | Tiere | fung | Tier | einstuf. | |||
4 | Lösung A | 2 | 1 | 6 | 4 | 1 | 1 | 14 | 104 | 7,4 | 9 bis 1C |
5 | Lösung B | 1 | 1 | 3 | 4 | 6 | 14 | 57 | 4,1 | 4 | |
6 | Lösung C | 14 | 14 | 1 | 0 |
Eine statistische Auswertung der Resultate der Tabelle 1» 2 und
3 ergab, daß die Hämolysetesteinstufungen Resultate ergaben, die
mit den Einstufungen übereinstimmten, die bei tatsächlichen Tierversuchen
auf der Basis dieser Serie gefunden wurden.
Es wurde eine weitere Reihe von Injektionen wie in den Beispielen
1 bis 3 ausgeführt, aber anstelle eines L-Tetramisolsalzes
gemäß dem Stande der Technik wurde ein bevorzugtes L-Tetramisolsalz
gemäß der bereits erwähnten Patentanmeldung vom gleichen
Tage, nämlich das Dihydrogenphosphat, gemeinsam mit den
Salzen gemäß der Erfindung verwendet. Beispiel 7 ist ein Vergleich
ohne Natriumsalz.
Die in Tabelle 3 angegebenen Resultate zeigen, daß eine weitere sehr erwünschte Unterdrückung der Reizungseinstufung/Tier erzielt
wurdet · :
ORIGINAL INSPECTED
0033 3 6/2160
L-Tetramisol- salz |
- 14 - Tabelle 3 - |
Zusatz und Kon zentration %' ß/Y} |
2036113 | 3,3% («0,21 MoIj) | Einstu fung/ Tier -.A-; -ir, ,, : .. ; ψ. ■ ·"'■■ |
|
Bsp. | Dihydrogen- phosphat |
konzentration ^(G/V), berech net als frei» |
nichts - 7er- gleich |
Anzahl der Piere |
^1,83 | |
7 | n Ii | 15,3 (0175 MoI) | Na2SO4, 1,5% (-0,11 Mol) |
24 | 1,0 | |
8 | W II | 15,3(0,75 Mol) | HaH2PO4.2H2O, | 19 | 0,63 | |
9 | 15,3(0,75 Mol) | 19 | ||||
Dia Versuchstiere der Beispiele 1 bis 9, die *wegen ihrer hohen
Empfindlichkeit ausgewählt worden waren, wurden durch eine normale
Herde ersetzt. Diese Tiere wurden mit Tetramisolsalzlösungen,
.wie sie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben sind,
injiziert, wobei die in Tabelle 4· angegebenen Konzentrationen
verwendet wurden. Eine vollständige Unterdrückung der Reizung, das heißt eine Freiheit von jeglichen unerwünschten Reaktionen,
geht aus dsn niedrigen Einstufungen/Tier hervor. Diese Beispiele sind repräsentativ für die Reaktion von normalen
Rindern unter den Bedingungen im freien Feld.
- | Ansatz | Konsentrat lon 56 (G/V), berech net als freie Base · \ |
An?fabT | Einstufung/: Tier ■ |
|
Bsp. | L-Te-bramleoldUqrdro- genphQsphat L-Tstramisoldihydro- genphsspnai; + 2,0 % (β/7) 2IaH2PQ, (0,187 |
12,75 ■ 12,75 |
der Tiere |
! 0,18 5 j Q»Ö3 |
|
10 11 |
94 | ||||
00988672130.
0F«C5iNAL INSPECTED
Beispiele 12 und 13 ·
Es wurde eine Reihe von Versuchen mit einer normalen Herde
wie in den Beispielen 10 und 11 ausgeführt, wobei hohe Konzentrationen
sowohl an Tetramisolsalz als auch Hatriumsalz
verwendet wurden. Die Resultate in Tabelle 5 zeigen die vorzügliche Verträglichkeit in allen Fällen.
Bsp. | Präparat | Tetramisolkon- zentration % (G/V),bezogen auf freie Base |
Anzahl der Tiere |
Eiistufung/ Tier |
12 | L-Tetramisoldihy- drogenphosphat + |
15,3 | 40 | 0,5 |
(0,212 Mol) | ||||
13 | L-Tetramisoldihy- drogenphosphat + 5,08%( G/V)UaHpP04 (0,.424MoI) |
30,6 | 40 | 0,7 |
Das Verfahren von Beispiel 12 wurde mit 12 Tieren wiederholt,
aber der Zusatz jenes Beispiels wurde durch 0,212 Mol Mononatriumdihydrogencitrat
ersetzt, und außerdem wurde der pH des Präparates durch Zusatz von Phosphorsäure auf 3x5 eingestellt.
Die Einstufung je Tier betrug 2,3.
Das Verfahren von Beispiel 12 wurde mit 12 Tieren wiederholt,
aber das Präparat jenes Beispiels wurde durch L-Tßtramisolcitrat
ersetzt, wobei eine Tetramisolkonaentratioii von 15,3 %
009886/2160
(G/V), "bezogen auf die freie Base, und von 3,3 %(G-/V)
PO4.2HpO (C,212 MbI) verwendet wurde. Hei.· pH des
Präparats VWi1Oe durch Zitronensäure au:.? '},/} eingsstel t«.
Die Eins traf UDg je Tier "betrug 5,9»
■■■■■da utAr-^Lfirfc^r»tim «—tute, xb
Das Terfahrsn von Beispiel 15 wnrde" wiederholt, aber das-L-Tetramisolcitrat
im Präparat ^enes Beispiels wurde durch
L-Tetramisoltartrat ersetzt, wobei dieses?. Präparat dann
eine Tetramisolkonsentration von 15v3 % vG/Y., berechnet
als freie Base, aufwies» Der pH des Präparats wurde:durch
Zusatss von Weinsäure auf 3S5 eingestellt. Die Ei.ostuiimg
je Tier betrug 2t7.
009886/2 160
Claims (1)
- Patentansprüche.1. Wässriges iOetraiaisolpräparat, welches ein Tetramisolsaiz entsprechend mindestens 6 % (G/V) Tetramisolbase enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich 0,1 bis 0,5 Mol eines biologisch verträglichen, nicht-gii'tigen, wasserlöslichen Salzes/l Lösung enthält."2„ Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Salz in einer Menge von 0,15 bis 0,5 Mol/l vorliegt»$. Präparat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekeimzeichnet, daß das Tetramisolsalz ein L-Tetramisolsalz ist,4. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Tetramisolsalz ein Salz von Phosphorsäure, Zitronensäure oder Weinsäure ist*5* Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH durch Zusatz von Weinsäure, Zitronensäure oder Phosphorsäure auf einen pH von 2 bis 4 eingestellt worden ist.5 eBAD ORIGINAL 009886/2160
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU5831269 | 1969-07-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2036113A1 true DE2036113A1 (de) | 1971-02-04 |
DE2036113B2 DE2036113B2 (de) | 1979-01-11 |
DE2036113C3 DE2036113C3 (de) | 1979-09-06 |
Family
ID=3743607
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2036113A Expired DE2036113C3 (de) | 1969-07-21 | 1970-07-21 | Wäßriges Tetramisolpräparat |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3670085A (de) |
BE (1) | BE753711A (de) |
DE (1) | DE2036113C3 (de) |
FR (1) | FR2059540B1 (de) |
GB (1) | GB1287674A (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2408736A1 (de) * | 1973-02-23 | 1974-08-29 | Fisons Ltd | Anthelmintische mittel |
DE2831964A1 (de) * | 1977-08-03 | 1979-02-22 | American Cyanamid Co | Injizierbare loesungen von anthelmintika |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA99168B (en) * | 1998-01-16 | 2000-07-11 | Du Pont Pharm Co | Pharmaceutical formulations and processes for their preparation. |
US8017368B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-09-13 | University Of South Florida | Molecular delivery to cells using aspirin-related compounds |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL131034C (de) * | 1964-05-11 | |||
AU421744B2 (en) * | 1967-08-24 | 1972-02-24 | I. C. I. Australia Limited | Chemical process |
-
1970
- 1970-07-09 GB GB33396/70A patent/GB1287674A/en not_active Expired
- 1970-07-13 US US54641A patent/US3670085A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-07-20 BE BE753711D patent/BE753711A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-07-20 FR FR7026686A patent/FR2059540B1/fr not_active Expired
- 1970-07-21 DE DE2036113A patent/DE2036113C3/de not_active Expired
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2408736A1 (de) * | 1973-02-23 | 1974-08-29 | Fisons Ltd | Anthelmintische mittel |
DE2831964A1 (de) * | 1977-08-03 | 1979-02-22 | American Cyanamid Co | Injizierbare loesungen von anthelmintika |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE753711A (fr) | 1970-12-31 |
FR2059540B1 (de) | 1974-09-20 |
US3670085A (en) | 1972-06-13 |
FR2059540A1 (de) | 1971-06-04 |
DE2036113B2 (de) | 1979-01-11 |
GB1287674A (en) | 1972-09-06 |
DE2036113C3 (de) | 1979-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2036114C3 (de) | Wäßriges Tetramisolpräparat | |
EP0138018B1 (de) | Lösungen milchsaurer Salze von Piperazinylchinolon- und Piperazinyl-azachinoloncarbonsäuren | |
DE2917899A1 (de) | Lyophilisierte urokinasezubereitung zu injektionszwecken und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2219635A1 (de) | Insulinprodukt | |
DE69926771T2 (de) | Anesthetika auf propofolbasis und deren herstellungsmethode | |
DE2506579A1 (de) | Oxytetracyclinloesung zur parenteralen, peroralen und lokalen anwendung und verfahren zu deren herstellung | |
DE2608079C2 (de) | Arzneipräparate in Form eines Trockenpräparates in Pulverform zur Herstellung von Injektionen durch Zugabe eines wäßrigen Verdünnungsmittels | |
DE2036113A1 (de) | Tetramisolpraparate | |
DE60101979T2 (de) | Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel | |
EP0700294B1 (de) | Injektionslösung für die intramuskuläre und subkutane verabreichung an tiere | |
DE602004012731T2 (de) | Zubereitungen mit verzögerter freigabe enthaltend zink, und herstellung derselben | |
DE2528460A1 (de) | Verwendung von l-carboxamido-2- cyan-aziridin als immunstimulans | |
DE69132145T2 (de) | Peritoneal wirksame medikamente | |
DE951228C (de) | Verfahren zur Stabilisierung eines adrenocorticotropen Praeparates | |
DE69520278T2 (de) | Verwendung eines Disaccharids als Stabilisator für flüssige Proteinmischungen sowie ein Disaccharid enthaltende flüssige Proteinmischungen | |
DE3044753C2 (de) | ||
DE960579C (de) | Verfahren zur Herstellung eines in der Hitze sterilisierbaren Adrenocorticotropin-Praeparates | |
DE2001731A1 (de) | Neues wasserloesliches Erythromycinderivat | |
DE3030314A1 (de) | Arzneimittel auf sulfonamidbasis | |
DE2233816C3 (de) | Stabiles antikoagulanshaltiges Vollblut | |
EP0152860B1 (de) | Verwendung von Cephemverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Modulation des Immunsystems | |
DE2122278A1 (de) | Verfahren zum Haltbarmachen von Antiacidum-Zusammensetzungen | |
DE631658C (de) | Verfahren zur Herstellung von haltbaren Suspensionen tierischer Gewebezellen | |
CH674938A5 (de) | ||
DE3026772A1 (de) | Injizierbare sulfonamid/potentiator- zubereitung und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |