DE1417343A1 - Verfahren zur Herstellung einer antibiotechnischen Zusammensetzung - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Zusammensetzung.
• Die Erfindung betrifft neue, flüssige antibiotische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung. Sie betrifft insbesondere Oxytetracyclin-Lösungen zur intramuskulären oder intravenösen Verwendung. Diese Lösungen sind bei bestimmten Wasserstoffionen-Konsentrationen außerordentlich beständig. Sie bestehen aus dem Antibiotikum und einem Metallsalz, das in einem wässrigen nieder -aliphatischen Säureamid gelöst ist. Die genannten Präparate besitzen große Vorteile und stellen eine entschiedene Verbesserung der bisherigen Zusammensetzungen hinsichtlich der Beständigkeit bei Lagerunü und Verträglichkeit mit den Geweben oder der intraauskulären Injektion dar.
• Zwar kann Oxytetracyclin als Base oder als Säureadditions -salz eingespritit werden, um einen antibiotischen Blutepiegel in dem Bystem zu erreichen. Doch wurde gefunden ; daß solche Injektionen häufig, insbesondere dann, wenn sie wiederholt an der gleichen Stelle oder in der Nähe der ursprünglichen Einspritzstelle vorgenommen werden, zu beachtlichen Reizerscheinungen führen. Werner neigt das RLlckstandsmaterial dazu, längere Zelt im Muskel an der Einspritzstelle zu verbleiben. Dies ist eine ausgesprochen unerwünschte Erscheinung, da sie zur Bildung von fasrigem Gewebe und Nekrose führt.
• Die genannten Nachteile wurden bis zu einem wesentlichen Grad dadurch ilberwunden, daß man trockene Feststoffgemische zum Wiederaufbau verwendet, die das Antibiotikum zusammen mit Lokalnarkotika und bestimmten anorganischen Salzen enthalten, um die Absorption zu erhöhen und die durch das Antibiotikum verursachten Reizerscheinungen zu vermindern. Solche Zusammensetzungen sind jedoch nur kurze Zeit beständig, wenn sie im Wasser gelöst sind. Die entsprechenden Lösungen müssen daher von dem Arzt direkt vor dem Gebrauch hergestellt werden. Eine derartige Verabreichung ist zwar angemessen, doch durchaus unzweckmäßig. Ferner können unter ungünstigen Umständen Anstectungen durch Schmutz oder Mikroorganismen hervorgerufen, sowie ein Irrtum begünstigt werden. Um diese Nachteile auszuschalten, wurden bisher Lösungen von Oxytetracyclin in verschiedenen Trägern vorgeschlagen, doch keine dieser Lösungen erwies sich als befriedigend, was die Gewebereizung, die Absorption bei intramuskulärer Injektion und die unsureichende Beständigkeit betrifft.
• Ziel der erfindung ist daher die Bereitstellung beständiger Oxytetracyclinlösungen, die bei intramuskulärer Injektion keine Reizungen hervorrufen und deren antibiotisch wirksame Substanz rasch inden Blutstrom des tierischen ()rganismue aufgenommen wird. Weitere Ziele gehen aus den nachstehenden Ausführungen hervor.
• Es wurde nun gefunden, daß wässrige Lösungen mit einem wesentliohen Anteil eines physiologisch zulässigcn, wasser -löslichen, niederaliphatischen Amid ausgezeichnet beständige chtytetracyclinlösungen mit verhältnismäßig hohen Antibiotikumkonzentrationen ergeben, wenn genaue Mengenverhältnisse eines zweiwertigen Metallealzes und ein pH-Wert von mindestens etwa 8,5 angewendet werden. Man nimmt an, daß dieser bemerkenswerte Vorteil hinsichtlich der Beständigkeit gegenüber anderen Lözungen mit verhältnismäßig geringfügigen Unterschieden in der Zusammensetzung und bezüglich des pH-wertes auf der Bildung eines speziellen Oxytetracyclin-Metallkomplexes beruht. Der komplex enthält vermutlich 3 Moleküle Oxytetracyclin auf zwei Metallatome und zwei Moleküle der zur Einstellung des pH-Wertee verwendeten Base. Geeignete Neutralisierungsmittel sind Ammoniak und die physiologisch zulässigen, niederaliphatischen wasserlöslichen Amine, deren 1)issoziationskonstanten größer sind als etwa 10-6 und deren Salze des Oxytetracyclin-Komplexes in dem verwendeten Träger löslich sind. Schwächere Basen führen zu unbefriedigenden Ergebnissen, da sie nicht die erforderlichen Komplexsalze bilden. Metallhydroxyde und basische Salze sind weniger geeignet, da sie häufig antibiotische Komplexealze ergeben, die in dem Träger nur ungenügend löslich sind und ferner die Einspritzung von zusätzlichen Metallionen erfordern. Bei dem Versuch, eine Lösung mit Oxytetracyclin-Konzentration von 50 mg/kg herzustellen, führt zum Beispiel Natriumhydroxyd zur Bildung eines Ausfällproduktes, das vermutlich das Natriumsalz des Oxytetraoyolinkomplexes darstellt. Stärker verdünnte Lösungen können jedoch unter Erzielung befriedigender Ergebnisse hergestellt werden. Die Menge des zweiwertigen Metalls, das in Form eines physiologisch zulässigen Salzes in dem Gemisch verwendet werden soll, wird durch eine Reihe einfacher Versuche bestimmt, die der Fr -mittelung des Mengenverhältnisses dienen, das zu einer tutriedenstellenden Löslichkeit führt. Das für den vorliegenden Verwendungszweck bevorzugte Metallsalz ist Magnesiumchlorid, da bei seiner Einspritzung keine nachteiligen physiologischen Erßoheinungen auftreten, und da mit diesem ein beständiges, pharmazeutisch ausgezeichnetes Präparat erhalten wird. Zwei Drittel Mole dieses und anderer Magnesiumsalze sind erforderlich je Mol Oxytetracyclin. Dieses genau. Verhältnis kann bis zu einem bestimmten Grade, d.h. bis zu einer äquimolaren Menge verändert werden. So können 0,67 bis 1,0 Mol Äquivalente Magnesiumsalz Je Mol Oxytetracyclin verwendet werden.
• AuBer dem Chlorid können auch andere Anionen, d.h. außer dem Magnesiumchlorid können auch andere Magnesiumsalze verwendet werden. Notwendig iEt allein, daß das Salz eine klare Lösung ergibt und daß, was selbstverständlich ist, das Anion physiologisch zulässig, in Lösung mit dem Oxytetracyclin verträglich und bei dem pH-Wert des Gemisches beständig ist. Unter Erzielung befriedigender Ergebnisse können anstelle des Chlorids das entsprechende Glukonat, Acetat, Sulfat, Glukoheptanat, Phosphat usw. eingesetzt werden. Bei entsprechender Einstellung der Träger-Amid-Konzentration, des pH-Wertes und des Verhältnisses von Metallsalz u Antibiotikum kann anstelle von Magnesiumchlorid das entsprechende Calcium-, Zink-, Aluminium-und Mangansalz verwendet werden.
• Der Träger der neuen Gemische besteht aus einer wässrigen Lösung eines physiologisch zulässigen niederaliphatischen Säureamide, vorzugsweise eines Essigsäure- oder Milchsäureamids. Die Konzentration des Säureamide beträgt 25 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 50 Gew.% des Trägers. Bei geringeren Konzentrationen sind die Löslichkeit und die Beständigkeit des Antibiotikums niedriger. Bei Amidkonzentration von mehr als 80 % ruft das Lösungsmittel bei Injektion Reizungen hervor und ist nicht gut verträglich. Bei der vorzugsweise anzuwendenden Säureamidkonzentration von 50 Gew.% hat der Träger bei dem gewünschten pH-Wert gegenüber dem Antibiotikum und den Salzen, die in dem Gemisch verwendet werden, ausgezeichnete Lösungseigenschaften und das Gemisch ist darilber hinaue, bei intramuskulärer Injektion, gut verträglich. Dieser Träger kann auoh intra@enös angewendet werden, wenn das konzentrierte Präparat mit einer entsprechenden Menge Kochsalzlösung oder eines anderen bei der intravenösen Therapie verwendeten Verdünnungsmittels verdünnt wird, Flir die erfindungsgemäßen Träger a eignete Alde sind: N,N-Diäthylacetamid, N N,N-Dimethylacetamid, Acetamid, N(@-Oxyäthyl)-acetamid und N-(ß-Oxyäthyl)-lactamid.
• Im allgemeinen kann Jedes der niederaliphatischen Sä'ar.-azide verwendet werden, sofern sie nicht giftig sind, keine Reizerscheinungen hervorrufen und Lösungsmittel für du Oxytetracyclin und die Salze des Gemisches darstellen. Letzteres verursacht gewöhnlich keine Schwierigkeiten, doch muß die frq. der physiologischen Verträglichkeit unter Berücksichtigung der geltenden gesetzlichen Bschränkungen beziiglich des Gehaltes von parenteralen Arzneimitteln sorgfältig erwogen werden. Eine der bei wässrigen flüssigen ()xytetracyclin-Gemischen auftretenden Schwierigkeiten besteht in der Verfärbung und dem Wirksamkeitsverlust, der teilweise auf oxydativem Abbau zu beruhen scheint. Dieses Problem tritt bei wässrigen Lösungen besonders stark hervor, doch stößt man gelegentlich auch bei wässrigen Suspensionen darauf. Um derartige Schwierigkeiten zu vermeiden, müssen während der Lagerung des vorliegenden Produktes Oxydationsbedingungen verhindert werden1 Zu diesem Zweck wird der Sauerstoff von der fertigen Lösung ausgoschlossen.
• In manchen Fällen werden der Lösung auch Antioxydationsmittel sugesetst Solche Antioxydationsmittel sind nicht erforderlich, wenn der Sauerstoff durch Aufbe@ahrung des Produktes in einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff, Helium oder in einem anderen, nicht oxydierenden, nicht reaktionsfähigen Gas, vollständig ausgeschlossen wird. Kohlendioxyd stellt bei solchen Verfahrensweisen oft ein geeignetes, nicht oxydierendes Gas dar, doch führt dieses im vorliegenden Fall infolge des alkalischen pH-Wertes der Lösung zu unbefriedigenden Ergebnissen.
• Es kann zur Bildung von Carbonaten der zur Einstellung des pH-Wertes des Gemisches verwendeten basischen Reagenzien kommen.
• Es erweist sich als praktisch und zweckmäßig, das Produkt nioht nur in einer inerten Atmosphäre herzustellen und su lagern, sondern darüber hinaus noch Antioxydationsmittel zu verwenden.
• Hierfür geeignete Antioxydationsmittel Cind solche, die für den Gebrauch in parenteralen Arzneimitteln physiologisch zulässig sind und die selbstverständlich mit Oxytetracyclin verträglich sind. Beispiele geeigneter Antioxydationsmittel sind: Natriumbisulfit, Natriummetabisulfid und Natriumformaldehyd Sulfoxylat.
• Das als Antioxydationsmittel physiologisch zwar zulässige Natriumascorbat ist bei dem angewendeten pH-Wert nicht beständig genug. In der vorliegenden Zusammensetzung werden solche Konzentrationen der obigen Antioxydationemittel verwendet, die wirksam und mit den gesetzlichen Bestimmungen für parenterale Produkte in Ubereinstimmung sind. Bo wird a,B. Natriumbisulfit in einer Konzentration von etwa 0,1 % verwendet. Im allgemeinen betragen die Konzentrationen des Antioxydationsmittels etwa 0,05 bis 0,2 %. Die neuen Gemische werden dadurch hergestellt, daß das Oxytetracyclin, vorzugsweise in amphoterer Form, doch wahlweise auch als Säureanlagerungssalz, mit dem Magnesiumchloird - eine hierfür geeignete Form ist Magnesiumchlorid-Hexahydrat - in Wasser oder dem wässrigen Amnidgemisch, dessen Volumen annähernd die Hälfte des Endvolumens des Trägers darstellt, gemischt wird. Wird Wasser verwendet, so wird der knidbeatandteil der wässrigen Lösung in geeigneter Menge antschlieisend zugesstzt. Daraufhin wird der pH-Wert des Gemisches mittels Ammoniak oder eines physiologisch zulässigen, niederaliphatischen Amins, vorzugsweise mittels Äthanolamin, auf etwa 8,5 einstellt. Der pH-Wert des Endgemisches sowie die Metallsalz-Konzentration sind entscheidend. Um eine Lösung aller Bestandteile zu bewirken, muß der pH-Wert mindestens etwa 8,5 betragen. Dieses ist tatsächlich der bevorzugte pH-Wert. Höhere pH-Werte ergeben ebenfalls beständige Lösungen, doch wird mit ansteigendem pH-Wert. das heißt über 9,5, die physiologische Verträglichkeit des Produktes mit dem Muskelgewebe verringert.
• Etwas niedrigere oder höhere pH-Werte können zwar angewendet werden, doch liegt der günstige pH-Bereich im wesentlichen swischen 8,5 und 9,5. Zur Neutralisation kann eine Vielzahl niederaliphati@cher, primärer, sekundärer und tertiärer Amine mit bis zu etwa 6 Kohlenstoifatomen je an den Aminstickstoff gebundene Gruppe verwendet werden. Dazu gehören Äthanolamin, Diäthylamin, Äthylamin, Triäthanolamin, Diäthanolamin, Arginin, Glucosamin usw. Die fertige Zusammensetzung muß natürlich keimfrei sein. Daher werden sterile Komponenten und keimfreie Herstellungsbedingungen angewendet, oder die Lösung selbst wird zum Beispiel durch Piltrieren als Endstufe der Herstellung keimfrei gemacht. Letzteres bietet eine Reihe von praktischen Vorteilen.
• Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann unter Erzielung befriedigender Ergebnisse ein Säure -anlagerungssalz des Antibiotikume, z.B. Oxytetracyclin-Hydroohlorid, Oxytetracyclin-Phosphat, Oxytetracyclin-Nitrat usw. verwendet werden, doch erfordern diese mehr Neutralisierungemittel, da sich gleichzeitig eine größere Menge des als Nebenprodukt ent stehenden Säureanlagerungssalzes des Neutralisationsmittels bildet. Diese überschüssigen Stoffe haben keine physiologische Punktion. Daher verwendet man vorzugsweise das amphotere Antibiotikum und hält die Gesamtkonzentration der Lösung auf einem mindestmaß.
• Die bevorzugte Konzentration von Oxytetracyclin beträgt 50 bis 100 mg/ccm, wenn die Zusammensetzung zur intramuskulären Injektion, was deren primäre Verwendung darstellt, gebraucht werden soll. Doch eignen sie sich ebenso gut zur intravenösen Verabreichung, wenn sie mit Wasser oder mit zur intravenösen Therapie verwendeten Verdünnungsmitteln, wie isotonische Glukose, Kochsalzlösung oder "Ringer-Lösung" in geeigneten Mengen verdünnt werden. Für diesen Z@eck sind Anfangskonzentrationen herunter bis zu etwa 10 bis 25 mg/com des Antibiotikums zufriedenstellend. Zur Herstellung dieser verhältnismäßig stark verdünnten Lösungen zur intravenösen Therapie können zur Neutralisation anorganische Basen wie Natriumhydroxyd, Natrlumcarbonat und Natriumphosphat verwendet werden.
• Die Dosierung der vorliegenden Zusammensetzung wird so eingestellt, daß dem Durchschnittser@achsenen pro Tag 100 bis etwa 500 mg wirksame Oxytetracyclin-Substanz verabreicht werden. Bei der Behandlung von Kindern oder Kleintieren können ähnliche oder kleinere Dosen verwendet werden. Intramuskuläre Injektionen sind volumenmäßig auf 2-4 com beschränkt. 80 kann die gesaite Tagesdosis durch 1 oder 2 Injektionen verabreicht werden.
• Nachstehende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne diese dadurch einzuschränken.
• Beispiel l; Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung wird wie folgt unter Verwendung nachstehender Bestandteile hergestellt: Amphotez es s Oxytetracyclin (Probe 910 mcg/mg) 22 g Magnesiumchlorid-Hexahydrat 6g 20 <-iges, wässriges .Äthanolamin 29 com (ausreichend um den pH-Wert auf 8,5 einsustellen) Natriumformaldehyd-Sulfoxylat 800 mg N,N-Dimethylaoetamid etwa 180 g pyrogenfreies Wasser " 180 com Oxytetracyclin und Magnesiumchlorid werden mit 520 oom einer im Gewichtsverhältnis 1X1 hergeetellten Lösung des Dimethylacetamids in Wasser gemischt. Daraufhin wird der pH-Wert dieser Lösung mittels der Äthanolaminlösung auf 7,0 eingestellt und das Natriumformaldehyd-Sulfoxylat zugesetzt. Anschließend wird die Suspension mit den Rest der Äthanolaminlösung auf pH 8,5 eingestellt und das Gemisch solange gründlich gemischt, bis eine Lösung erfolgt und mit dem Rest der im Verhältnis ltl hergestellten Dimethylacetamidlösung in Wasser auf 400 ccm verdünnt. Die fertige Zusammensetzung enthält 50 mg/ccm wirksame Oxytetracyclinsubstanz. Die Lösung wird duroh Filtrieren keimfrei gemacht, in Teile von Je 2 oder, die in mit Stickstoff durchspülte keimfreie Glasampullen gebracht werden, unterteilt und in einer Stickstoffatmosphäre verschlossen. Um nach längerer Lagerung die gekennzeichnete Wirksamkeit sicherzustellen, wird in manchen Fällen ein Mehr von 5 % verwendet. Zur Anwendung bei erkrankten Menschen wird die Substanz intramuskulär in Dosen von Je 2 son eingespritzt.
• Dies Präparat wurde auf Absorption und Gewebsreizung bei Kaninchen getestet. Der Versuch wurde mit Albino-Kaninchen durchgeführt, von denen jedes eine Injektion von 1 com des Gemisches in den Muskel gluteus maximus erhielt. 24 Stunden nach der Injektion wurden die Tiere getötet und der betreffende Muskel auf Reizung und Absorption hin untersucht. Eine ein gehende Prüfung der Absorption erfolge dadurch, daß die Menge des injizierten Materials, die in dem Einspritzgebiet zurückblieb, festgestellt wurde. Die Muskeln wurden daraufhin in 10 %-igem neutralen gepufferten Formazin fixiert und auf Verletzungen hin untersucht, in dem jeder Muskel in dünne Scheiben geschnitten wurde. Die vorliegende Zusammensetzung führte nur zu einer geringfügigen Reizung ohne deutlich nachzuweisender Gewebsveränderung und nur e. @iner leichten Verstärkung der Röte des injiiierten Gebi@@es. Innerhalb 24 Stunden wurden 75 % oder mehr des Präparates absorbiert. Durch Verwendung von zusätzlich 10 Gewichtsprozent Magnesiumchlorid wird eine noch stärkere Absorption erzielt.
• Es wurden Blutspiegelbestimmungen bei Kaninchen durchgeführt, um die hinsichtlich der Absorption gemachten Beobachtungen nachzuweisen. Bei einer Dosierung von 6,25 mg/kg war nach einer Stunde ein Blutserumspiegel von 2,63 mcg/ccm feststellbar. Dieser Blutspiegel wurde während etwa 5 Stunden aufrechterhalten. Danach setzte ein allmählicher Rückgang ein, der sieben Stunden nach der Injektion 1,5 mcg/ccm und 18 Stunden nach der Injektion 0,883 mcg/acm betrug, Nach 24 Stunden wurde ein Blutspiegel von 0,183 mcg/ccm gemesson. Die Blutspiegelergebnisse entsprechen im wesentlichen denjenigen, die bei Verwendung eines handelsüblichen intramuskulär zu verabreichenden Oxytetracyclinpräparates aus einem Gemisch von Oxytetracyclin-Hydrochlorid und dem Nagflesiumchlorid in trockenem Zustand, das vor der Injektion mit Wasser verdünnt wurde, erzielt wurden.
• Jeder einer Gruppe von Patienten erhielt eine intramuskuläre Injektion von 2 com der obigen Zusammensetzung, In Abständen von 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Injektion wurden Blutproben genommen und die Serumkonzentration des Antibiotikums gemessen. Folgende Durchschnittswerte wurden bei 15 Patienten für den Blutspiegel gefunden: Nach einer Stunde 0,917 mcg/ccm; nach 2 Stunden 1,007 mcg/com; nach 4 Stunden 1,078 mcg/ccm; nach 6 Stunden 1,020 mcg/com und nach 8 Stunden 1,166 mcg/ccm.
• In einem Kontrollvereuoh wurde 8 Patienten eine handelsübliche Oxytetracyclinzusammensetzung verabreicht. Diese bestand aus einem Gemisch von Oxytetracyclinhydrochlorid und Magnesiumchlorid, das unmittelbar vor der Injektion in Wasser gelöst wurde. Die gemessenen Blutspiegel entsprachen im wesentlichen denen, die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erzielt wurden.
• Gleichartige Proben dieses Präparates wurden zwecks Bestimmung ihrer Lagerungsbeständigkeit bei verschiedenen Temperaturen aufbewahrt. Proben wurden bei 500 und 370 gelagert und in bestimmten Zeitabständen auf ihre Bio-Wirksamkeit hin geprüft. Folgende Ergebnisse wurden erhalten: Beständigkeitswerte; Bioprobe (m/com) Temperatur Probe zu Beginn n.1.Woche n.3.Woch. 6.Woch. n.12.Woch. n.6 Monaten 50°C 50,3 59,2 50,0 49,8 44,2 37,8 50,7 48,8 43,1 40,7-37°C 50,3 -- -- 51,0 47,9 48,8 50,7 -- 43,2-Bei jedem Präparat stimmte die chemische Analyse mit dem biologischen Test überein, woraus hervorgeht, daß das Oxytetracyclin nicht nur Epimerisation neigt. Präparate, die zusätzlich 10 Gew.% Magnesiumchlorid enthalten, haben eine noch größere Beständigkeit.
• Die Anwendung eines mehr ale lsl betragenden Molverhältnissen von Magnesiumchlorid zu Oxytetracyclin und eines pH-Wertes von weniger als 8,5 hat einen sehr nachteiligen Einfluß auf die Beständigkeit des Präparates, obwohl derartige Zueameensetsungen, was die Absorption und Reizung nach intramuskulärer Injektion anbetrifft, zufriedenstellend waren.
• Die beste Beständigkeit wird unter Verwendung von etwa 0,74 Mol Magnesiumchlorid Je Mol Antibiotikum erreicht. Die Abnahme der Beständigkeit eines ähnlichen, Jedoch einen anderen pH-Wert und MgCl2-Gehalt aufweisenden Präparates wird anhand nachstehender Daten gezeigt, die für eine ähnliche Zusammensetzung aus folgenden Stoffen erhalten wurden: Oxytetracyclin-Hydrochlorid 1,1 g Magnesiumchlorid-Hexahydrat 1,0 g 10 %-iges wässriges Oxyäthylamin ausreichend zur Einstellung des pH-Wertes auf 6,0 0,5 %-iges wässriges Natriumbisulfit 8 com N-(ß-Oxyäthyl)lactamid 9,5 g pyrogenfreies Wasser q.s. 21 com Dieses Material wurde in 2 ccm fassende Ampullen gefüllt, die zuvor mit trockenem Stickstoff durchgespült worden waren. Die folgenden Beständigkeitswerte wurden erzielt; Beständigkeitswerte/bioprobe (mcg/ccm) Temperatur Zu Bei nach 1 nach 4 nach 6 nach 1? ginn Woche Wochen Wochen Wochen 50°C 37,0 30,9 33,3 29,4 14,0 37°C -- 35,4 -- 54,8 27.0 Wie aus dieser Übersicht hervorgeht, verlor diese Probe in dem Versuch bei 50° nach 17 Wochen annähernd 60 % ihrer ursprünglichen biologischen Wirksamkeit. Hingegen blieb die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung innerhalb eines Schwankungsbereiches von Ifi des ursprünglichen Wertes, wu als Fehlergrenze des Versuches anzusehen ist, erhalten. beispiel 2: Es wurde ein dem Beispiel 1 entsprechendes Präparat hergestellt, das jedoch nicht 6,0 g, sondern 6,6 g Magnesiumchlorid-Hexahydrat enthielt. Die außergewöhnliche Beständigkeit dieses Präparates geht aus nachfolgender Zusammenstellung der Daten hervor, die in Lagerungsversuchen bei einer Temperatur von 75° erzielt wurden.
• Beständigkeitswerte bei 75°, Probe (mg/ccm) Zu Beginn nach 1 Woche nach 2 Wochen nach 3 Wochen Biotest 50,5 43,8 39,5 36,3 Chemischer Test 50,2 45,8 46,0 41,5 Beispiel 3: Bine erfindungsgemäße Zusammensetzung wurde wie folgt hergestellt: 11,2 g Oxytetracyclin-Hydrochlorid (Probe 895 mcg/ccm) und 3 g Magnesiumchlorid-Hexahydrat wurden in 80 ccm Wasser gelöst und 80 g N-(ß-Oxyäthyl)-lactamid zugesetzt. Die Lösung wurde iittela 20 %-igem wäserigem Äthanolanin auf pH 8,5 eingestellt und lit 50 Gew.%-igem wässrigen N-(ß-Oxyäthyl)-lactamid bei einen pH-Wert von etwa 7 auf 200 oom verdünnt. Zugefügt wurden 0,4 g festes Natriumbisulfit. Die es Lösung wurde dann unter Stickstoff in Mengen von 2 cci in Ampullen abgefüllt.
• Beispiel 4: Bin Präparat wurde nach Beispiel 3 unter Verwendung von N ,N-Diäthylacetamid als Lösungsmittel hergestellt, In diesen Fall. wurde eine 25 %-ige Lösung von N,N-Diäthylacetamid In Wasser hergestellt und du Gemisch aus Oxytetracyclin-Hydrochlorid und Magnesiumchlorid in annähernd 150 ccm dieses Trägers gelöst. Anschließend wurden 400 mg festes Natriummetabisulfit zugefügt und der pH-Wert der Lösung unter Verwendung von 20 %-igem wässrigem Diethylamin auf 8,5 eingestellt. Das Gemisch wird mit 25 %-igem wässrigem N ,N-Diäthylacetamid auf 200 ccm verdünnt.
• Beispiel 5: Eine Zusammensetzung wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 22 g amphoteres Oxytstracyclin, 6 g Magnedsiumchlorid-Hexahydrat und 800 mg Natriumformaldehyd-Sulfoxylat.
• Diese Bestandteile wurden dann mit 300 com 80 einem wässrigem N-(ß-Oxyäthyl)-acetamid gemischt, der pH-Wert mittels wässrigem Diäthanolamin auf 8,@ eingestellt und das Gemisch anschließend mit 80 %-iger wässriger N-(ß-Oxyäthyl)-acetamid-Lösung auf 400 ccm verdünnt, Beispiel 6: Eine Zusammensetzung wird nach Beispiel 1 hergestellt, wobei diesmal als Träger 60 %-iges wässriges Acetamid und als Neutralisierungsmittel 20 %-iges wässriges Triäthanolsmin verwendet wird.
• Beispiel 7s Zusammensetzungen werden nach Beispiel 1 hergestellt, wobei anstelle des Magnesiumchlorids eine äquivalente Menge Magnesiumacetat, Magnesiumsulfat, Magnesiumglukonat, Magnesiumphosphat und Magnesiumglukoheptanat verwendet wird.
• Beispiel 8t Du Präparat von Beispiel 1 wird wiederum hergestellt, wobei als Neutralisierungsmittel wässrige Lösungen von Ammoniak, Äthylamin, Arginin und Glukosamin mit Konzentrationen von etwa 15 Gew.% oder mehr verwendet werden.
• Ein wahlweise anzuwendendes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Gemische besteht darin, daß das als Komplexverbindung vorliegende (Oxytetracyclin)3(Metall)2B2 unter keimfreien Bedingungen hergestellt, isoliert und dann in dem als Träger dienenden, keimfreien, wässrigen Amid zusammen mit dem Antioxydationsmittel gelöst wird. Die Sterilisierung kann zweckmäßigerweise auch durch Filtrierung des fertigen Gemisches erfolgen. In obiger Formel bedeutet B das Kation der Neutralisationsbase, das Ammoniumion oder ein substituiertes Ammonium.
• Der pH-Wert sowie der Metallsalz-Antei@ sind also zur Erzielung eines in Lösung beständigen K@mplexes entscheidend.
• Eine Komplexverbindung obiger Art mit der Formel (Oxytetracyclin)3(Metall)2B2 kann durch Behandlung einer wässrigen Lösung der Oxytetracyclin-Base bei einer Konzentration von 50 bis 200 mg/ccm mit 2/3 Mol Magnesiumchlorid oder Magnesiumgluconat hergestellt werden. Anqchließend wird der pH-Wert, wie vorliegend benchrieben, mit einem geeigneten Amin auf 8,5 bis 9,5 eingestellt und die Komplexverbindung durch Gefriertroclmen oder Ausfällung mit einem NichtlösunGsmittel isoliert. Diese wird dann zur Herstellung eines intramuskulär zu verabreichenden Gemisches verwendet. Zu diesem Zweck wird die Komplexverbindung in 25 bis 80 %-igem wässrigem Dimethylacetamid bei einer Konzentration von 10 bis 100 mg/ccm der wirksamen Oxytetracyclinsubstanz gelöst und das Antioxydationsmittel wird zugesetzt.
• Nach einer wahlweise anzuwendenden Verfahrensweise wird das komplexe (Oxytetracyclin)3(Magnesium)2H2 z. B. auf nachstehend beschriebene Weise ausgefällt: 198,4 g (0,4 Mol) amphoteres Oxytetracyclin-dihydrat wurden in einer Lösung von 54,1 g (),2667) Mol) Magnesiumchlorid-hexahydrat in 600 ccm Methanol gelöst. Das Oxytetracyclin löste sich langsam und ergab eine dunkelrote Lösung. Diese wurde dann tropfenweise unter RUhren bei gleichzeitigem Zusatz einer getrennt hergestellten Lösung von 9,0 g Natriumhydroxyd in 500 ccm Wasser in solcher Weise 2,5 Liter Wasser zugesetzt, daß der pH-Wert auf 6,5 bis 7,0 gehalten wurde. mach beendetem Zusatz wurde ein pH-Wert von 7,0 aufrechterhalten, während eich ein hellgelbes Ausfällprodukt bildete. Dazu waren annähernd 30 Minuten erforderlich. Anschließend wurde das Gemisch 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Produkt wurde aufgefangen, durch erneute Suspension in Wasser gewaschen, noch einmal aufgefangen und getrocknet. Man erhielt 177 g Oxytetracyclin 3(Magnesium)2H20 Diese Komplexverbindung wurde dann in 25 bis SO einem wässrigem Limethylacetamid gelöst, der pH-Wert mittels des physiologisch zulässigen Amins auf 8,5 bis 9,5 eingestellt und das Antioxydationsmittel zugesetzt. Der Vorteil dieser Verfahrensweise liegt darin, daß sich das komplexe (Oxytetracyclin)3 (Magnesium)2H2 rascher isolieren läßt.

Claims (5)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung einer beständigen, flüssigen, antibiotischen Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß in einer wässrigen, 25 bis 80 Gew.% eines Amides der Essigsäure oder der Milchsäure enthaltenden Lösung 10 bis 100 mg/com Oxytetracyclin oder dessen Säureanlagerungssalz, 0,67 bis 1,0 Mol eines löslichen, physiologisch zulässigen Magnesiumsalzes pro Mol Oxytetracyclin und eine nur Erzielung eines pH-Wertes des entstandenen Gemisches von etwa 8,5 bis 9,5 ausreichenden >Ienge Ammoniak oder eines physiologisch zulässigen, wasserlöslichen, niederaliphatischen Jmins mit einer Diisoziationskonstante von mehr als 10-6 gelöst werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Komplexverbindung der Formel (Oxytetracyclin)3(Magnesium)2B2, in der B das Kation der Neutralisationsbase, das Ammoniumion oder ein substituiertes Ammoniumion bedeutet, zunächst durch Behandlung einer wässrigen Lösung des Antibiotikums mit einem Magnesiumsalz hergestellt wird, wonach der pH-Wert eingestellt und die Komplexverbindung in dem Amid gelost wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Komplerverbindung der Formel (Oxytetracyclin)3(Magnesium)2@2 zunächst hergestellt und anschließend in die Komplexverbindung der Formel (Oxytetracyclin)3(Magnesium)2B2 übergeführt wird.
4. 4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, daduroh gekennzeichnet, das als Magnesiumsalz Magnesiumchlorid oder Magnesiumgluconat verwendet wird.
5. 5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Aald N,N-Dimethylacetamid oder N-(ß-Oxyäthyl)-lactamid verwendet wird.