DE2037403B2 - 3-OXO-7 a , 17 a -dimethyl- 13 ß -äthyl-17 ß -hydroxy-gona-4,9, 11-trien, Verfahren zu seiner Herstellung, dabei auftretende Zwischenprodukte sowie Arzneimittel - Google Patents

3-OXO-7 a , 17 a -dimethyl- 13 ß -äthyl-17 ß -hydroxy-gona-4,9, 11-trien, Verfahren zu seiner Herstellung, dabei auftretende Zwischenprodukte sowie Arzneimittel

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Description

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-7«-methyl-110-hydroxy-13j3-äthyl-17/S-acyloxy-gona-4-en der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft, man auf die entstehende Mischung der dehydratisierten Produkte in saurem Medium ein Ketalisierungsmittel einwirken läßt, das in der Lage ist, ein cyclisches Ketal in der 3-Stellung zu bilden, man durch Einwirkung eines basischen Mittels die Estergruppierung in der 17-Stellung des entstehenden 3-Ketals des 3-Oxo-7«-methyl-13j9-äthyl-17j?-acyloxy-gona-5(10),9(11)-diens verseift, so daß man ein 3-Ketal des 3-Oxo-7a-methyl-l3j3-äthyl-17j?-hydroxy-gona-5(10),9(11)-diens erhält, auf das man ein Oxydationsmittel einwirken läßt, so daß man das 3-Ketal des entsprechenden 3,17-Dioxo-7a-methyl-13j3-äthyl-gona-5( 10),9( 11 )-diens erhält, das man durch Einwirkung eines metallorganischen Derivats, das eine Methylgruppe trägt, in das 3-Ketal des 3-Oxo-7«,17a-dimethyl-13i3-äthyl-17j3-hydroxy-gona-5(10)3(ll)-diens überführt man in saurem Medium das 3-Ketal des 3-Oxo-7<x,17«-dime-
thyl-130-äthyl-17/3-hydroxy-gona-5( 10)3(11 )-diens hydrolysiert, so daß man das entsprechende 3-Oxo-7ccl 7a-dimethyl-13/5-äthyI-17/?-hydroxy-gona-5(l 0), 9(ll)-dien erhält, das man mit Sauerstoff in Anwesenheit eines tertiären Amins oxydiert, man das entstehende 3-Gxo-7o,17«-dimethyl-l 1/i-hydroxyperoxy-13/?-äthyl-17jS-hydroxy-gona-4,9-dien der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, so daß man ein 3-Oxo-7«,17«-dimethyl-11j3-hydroxy-13/J-äthyl-17ji-hydroxy-gona-4,9-dien erhält, das man der Einwirkung einer starken Säure in Anwesenheit eines nucleophilen Mittels, und indem man in einem protonen-inaktiven Lösungsmittel arbeitet, unterwirft und man dann das gewünschte 3-Οχο-7λ,17λ-dimethyl-13jS-äthyl-17j3-hydroxy-gona-4,9,l 1 -trien isoliert.
2. 3,3-ÄthyIendioxy-7«,17«-dimethyl-13j3-äthyl-170-hydroxy-gona-5( 10),9( 11 )-dien.
3. 3-Oxo-7«,l 7Ä-dimethyl-130-äthyl-17j3-hydroxy-gona-5(10),9(1 l)-dien.
4. 3-Oxo-7ac,17«-dimethyl-1 l/?-hydroperoxy-13/J-äthyl-17j3-hydroxy-gona-4,9-dien.
5. 3-Oxo-7«,17«-dimethyl-11/3.17^-dihydroxy-13)3-äthyl-gona-4,9-dien.
6. 3-Oxo-7a,l 7a-dimethy I-130-älhyl-170-hydroxy-gona-4,9,11 -trien.
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 3-Oxo-7*,17«-dimethyl-13j3-äthyl-17j?-hydroxy-gona-4,9,11 -trien als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist 3-Oxo-7«,17a-dimethyl-13/9-äthyl-17/Miydroxy-gona-4,9,11-trien, ein Verfahren zu seiner Herstellung, dabei auftretende Zwischenprodukte sowie es enthaltende Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.
Das Interesse an diesem neuen Verfahren beruht auf der Tatsache, daß es die leichte Herstellung der Verbindungen der Formel IX aus der Familie der 7a-Methyl-gona-4,9,11-triene ermöglicht.
Das 3-Oxo-7<x, 17a-dimethyi-130-äthyl-170-hydroxygona-4,9,11-trien der Formel IX besitzt interessante endokrine Eigenschaften. Es kann aufgrund dieser Tatsache Verwendung finden, z. B. für anabolisierende Medikamente für die Behandlung der Magerkeit oder der Osteoporose, für androgene Medikamente zur Behandlung von adiposo-genitalen Syndromen als auch für progestativc Medikamente zur Behandlung der Sterilität oder der wiederholten Fehlgeburten als auch als hypophyseninhibierende Medikamente zum Zur-Ruhe-Setzen der Eierstöcke oder zur Behandlung von sexuellen Hypersckretionen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel IX wird durch das beigeführte Schema erläutert. Es ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-7«-methyl-11/9-hydroxy-13/?-äthyl-17/J-acyloxy-gona-4-en Il der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft, man auf die Mischung der entstehenden dehydratisierten Produkte in saurem Medium ein Ketalisierungsmittel einwirken läßt, das in der Lage ist, ein cyclisches Ketal in der 3-Stellung zu bilden, man durch Einwirkung eines basischen Mittels die Estergruppierung in der 17-Stellung des entstehenden 3-Ketals des 3-Oxo-7oc-methyl-130-äthyl-17j9-acyloxy-gona-5(1O),9(11)-diens III verseift, so daß man eine 3-Ketal des 3-Oxo-7«-methyl-13j?-äthyl-170-hydroxy-gona-5(1O),9(l1)-diens IV erhält,
v> auf das man das Oxydationsmittel einwirken läßt, so daß man das 3-Ketal des 3,17-Dioxo-7a-methyl-13j3-äthylgona-5(10),9(11)-diens V erhält, das man durch Einwirkung eines metallorganischen Derivats, das eine Methylgruppe trägt, in das Ketal des 3-Oxo-7«,17«-dime-
V) thyl-13^-äthyl-17/3-hydroxy-gona-5{10),9(l1)-diens I umwandelt, dieses in saurem Medium hydrolysiert, so daß man das 3-Oxo-7a,17a-dimethyl-13j3-äthyl-17]3-hydroxy-gona-5(10),9(ll)-dien Vl erhält,das man mit Sauerstoff in Anwesenheit eines tertiären Amins oxydiert,
r>5 man das entstehende 3-Oxo-7«,17a-dimethyl-11j3-hydroperoxy-13/?-äthyl-17/?-hydroxy-gona-4,9-dien VII der Einwirkung eines Reduktionsmittel unterwirft, so daß man das 3-Oxo-7öt,17a-dimethyl-llj?-hydroxy-13|3-äthyl-17]8-hydroxy-gona-4,9-dien VIII erhält, das man
W) der Einwirkung einer starken Säure in Anwesenheit eines nucleophilen Mittels unterwirft, inde"m man in einem protonen-inaktiven Lösungsmittel arbeitet, und man das gewünschte 3-Oxo-7«,17«-dimethyl-13j3-äthyl-17j3-hydroxy-gona-4,9,l 1 -trien IX isoliert.
61) Eines der Kennzeichen er vorliegenden Erfindung liegt in der Tatsache, daß das neue Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel IX es gestattet, die 3-Ketale der allgemeinen Formel 1 alsZwischenproduk-
te zu gewinnen.
17j3-hydroxy-gona-5(10)£(l Indiens I zu dem diJhJhd
Ketal
worin Ketal ein cyclisches Ketal darstellt
Die genannten Gona-diene der Formel I besitzen genaugenommen ein industrielles Interesse, da sie als Zwischenprodukte einen leichten Zugang zu dem Gona-trien der allgemeinen Formel IX gestatten, dessen beträchtliche physiologische Wirkung wohlbekannt ist
Das erfindungsgsmäße Verfahren wird vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt:
— Das Dehydratisierungsmitlel ist vorzugsweise das N-Bromacetamid in Anwesenheit von Schwefeldioxyd, jedoch kann man auch Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in Anwesenheit von Pyridin verwenden.
Es sei bemerkt, daß das Rohprodukt, das durch die Einwirkung des Dehydratisierungsmittels auf das Gona-4-en der Formel Il entsteht, eine Mischung von verschiedenen Dienverbindungen ist, die durch ihre Infrarot- und Ultraviolettspektren charakterisierbar sind und deren Doppelbindungen entweder konjugiert [5(10),9(11) oder 4,9] oder nicht konjugiert [4,9(11) oder 4,11] sind.
— Die Einwirkung des Ketalisierungsmittels auf diese Mischung führt im wesentlichen zum gewünschten 3-Ketal des S-Oxo^a-methyl-lS/J-äthyl-^-acyloxy-gona-5(10),9(ll)-diens 111. Das verwendete Ketalisierungsmittel ist vorzugsweise Äthylenglycol oder 2-Methyl-2-äthyl-dioxolan. Wenn man Athylenglycol verwendet, ist er nützlich, diese Ketalisierung in Anwesenheit von Pyridinhydrochlorid durchzuführen.
— Das basische Mittel, das man zum Verseifen der Esterfunktion an der 17-Stcllung des 3-Ketals des
5(10),9(ll)-diens III verwendet, ist vorzugsweise ein Alkalihydroxyd, wie Kaliumhydroxyd und man führt diese Verseifung in Anwesenheit eines Alkohols, wie Methanol, durch.
— Die Oxydation der Alkoholfunktion an der 17-Slellung des 3-Ketals des S-Oxo-Za-methyl-UjS-athyl-17/3-hydroxy-gona-5(10),9(11)-diens IV kann durchgeführt werden, insbesondere durch Anwendung des Oppenauer-Verfahrens in Gegenwart eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon oder eines cyloaliphatischen Ketons, wie z. B. Cyclohexanon in Anwesenheit eines sekundären Aluminiumalkohoiats, wie Aluminiumisopropylat.
— Die Einführung des Methyl-Substituenten in die 17«-Stellung des 3-Ketals des 3,17-Dioxo-7ac-methyl-13|3-äthyl-gona-5(10),9(1l)-diens V wird z.B. durch Umsetzen dieses Derivats mit einer metallorganischen Verbindung der Art L1CH3 oder CHaMgHaI (wobei Hai ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet) durchgeführt.
— Das saure Mittel, das man zur Hydrolyse des 3-Ketals des 3-Oxo-7«,17«-dimethyl-13i?-äthylgona-5(10),9(11)-dien VI verwendet, ist insbesondere die Citronensäure oder die Essigsäure. Diese Hydrolyse wird vorteilhaftenweise in Anwesenheit von einem oder mehreren Lösungsmitteln durchgeführt, wie einem Alkohl, wie Methanol oder Äthanol, oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol.
— Das tertiäre Amin, in dessen Anwesenheit man die Oxydation des 3-Oxo-7Ä,17«-dimethyl-130-äthyl-170-hydroxy-gona-5(lO),9(1 Indiens VI mit Sauerstoff bewirkt, ist vorzugsweise Trimethylamin oder Pyridin. Diese Oxydation wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, insbesondere in Anwesenheit eines Alkohols, wie Äthanol oder Methanol, oder in einem N,N-Dialkylamid, wie Dimethylformamid.
— Das Reduktionsmittel, das man verwendet, um das 3-Oxo-7a,17«-dimethyl-11/J-hydroperoxy-13/3-äthyl-I7/i-hydroxy-gona-4,9-dien VII zu reduzieren, ist vorzugsweise Triäthylphosphit oder Trimethylphosphit oder ein Alkalijodid, wie Kaliumjodid.
— Die starke Säure, die man verwendet, um das 3-Οχο-7λ,1 7«-dimethyl-11/J-hydroxy-13)3-äthyl-
17jS-hydroxy-gona-4,9-dien VIII in das 3 Oxo-7a, 17a-dime<hyl-13/J-äthyl-17j?-hydroxy-gona-4,9,l 1 trien IX umzuwandeln, ist vorzugsweise eine Mine-
jn ralsäure, wie Perchlorsäure oder die Schwefelsäure, eine organische Säure, wie die Ameisensäure oder die p-Toluolsulfonsäure oder eine Lewissäure, wie Bortrifluorid.
— Das nucleophile Mittel ist vorzugsweise ein Nitrit j5 einer organischen Säure, wie Acetonitril, Malonsäuredinitril, Dichloracetonitril etc. oder ein Cyanid eines Alkalimetalls, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid.
— Das protonen-inaktive Lösungsmittel ist z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Cyclohexan, Benzol,
Äther oder Tetrahydrofuran.
Die als Ausgangsverbindungen in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX verwendeten 3-Oxo-7a-methyl-l l/?-hydroxy-13/S-äthyl-17/?-acyloxy-gona-4-eine Il stellt man nach einem in der DE-OS 20 37 402 beschriebenen Verfahren her.
Gemäß dieser DE-OS läßt man zur Herstellung von 3-Oxo-7«-methyl-llj3-hydroxy-l3j3-R-17j3-acryloxygona-4-enen (R = Alkyl) auf ein 3-Oxo-11 ^,17^-dihydroxy-13j3-R-gona-4-en ein Acylierungsmittel oder eine geeignete acylierende Mischung einwirken, so daß man ein 3,1 \ß,\ 7jS-Triacy!oxy-13j9-R-gona-3,5-dien erhält, das man selektiv an der Stellung 6 durch Einwirkung eines geeigneten Bromierungsmittels bromiert, man das
5r> entstehende S-Oxo-ei-brom-lljJ.^/S-diacyloxy-OjJ-R-gona-4-en durch Einwirkung eines Lithiumhalogenids in Anwesenheit eines basischen Mittels dehydrobromiert, so daß man ein S-Oxo-llß.^/f-diacyloxy-lS/J-R-gona-4,6-dien erhält, das man mit einem metallorganischen
W) Derivat umsetzt, das eine Methylgruppe trägt, vorzugsweise in Anwesenheit eines Katalysators, wie Kupfer-(l)-chlorid und man dann durch Einwirkung einer Base die unvollständig gespaltenen Estergruppen verseift, so daß man das 3-Oxo-7<x-methyl-l lj3,170-dihydroxy-13/3-
6r> R-gona-4-en erhält, das man nach üblichen Verfahrensweisen in das entsprechende 17-Acyloxyderivat überführt.
Die als Ausgangsverbindungen in diesem Verfahren
verwendeten 3-Oxo-1 lß,170-dihydroxy-130-R-gona-4-ene erhält man gemäß dem Verfahren, wie es in der französischen Patentschrift Nr. 15 74 693 beschrieben ist
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedocii· zu beschränken.
Beispiel
3-Oxo-7«,l 7«-dimethyl-130-äthyl-170-hydroxygona-4,9,11-trien (Formel IX)
Stufe A
3,3-Äthylendioxy-7«-methyl-13jS-äthyl-
17/J-acetoxy-gona-5(10)5(11 )-dien
(Formel III mit Acyl=CH3CO, Ketal =
[8X)
I. Dehydratisierung
10
15
20
In 240 ecm Pyridin löst man unter einer Stickstoffatmosphäre 19,4 g 3-Oxo-7«-methyl-11j3-hydroxy-13|3-äthyl-17/?-acetoxy-gona-4-en (diese Verbindung erhält man gemäß dem Verfahren, wie es in der DE-PS 20 37 402 beschrieben ist), gibt 11 g N-Bromacetamid hinzu, rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur und kühlt auf 00C ab, leitet Schwefeldioxyd in die Reaktionsmischung ein, bis der Test mit Jodstärkepapier jo negativ ist, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Eis und Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit einer wäßrigen Chlorwassserstoffsäurelösung und dann mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, und man erhält 18,7 g der rohen dehydratisierten Mischung.
II. Ketalisierung
Die 18,7 g der rohen dehydratisierten Mischung, die man gemäß I erhalten hat, werden unter Stickstoff in einer Mischung von 945 ecm Chloroform und 94,5 ecm Äthylenglycol gelöst, man gibt 18,7 g Pyridinhydrochlorid hinzu, bringt die Reaktionsmischung zum Rückflußsieden und hält sie 18 Stunden am Rückfluß, kühlt v, ab, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Eis und Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet, engt zur Trockne ein, teigt den Rückstand in einer Mischung von Isopropyläther und Petroläther (Siedepunkt 35-7O°C) (1/1) an und erhält 11,69 g
3,3-Äthylendioxy-7«-methyl-13j3-äthyl-17j9-acetoxygona-5( 10),9(11 )-dien. Smp. = 151 ° C.
U.V.-Spektrum (Äthanol) Max. bei 236 bis 237 ιημ (ε: 17 900)
Max. bei 243 πιμ (ε: 19 400)
lnfl. um250n^ (ε: 13 000)
Durch Chromatographie der Mutterlaugen vom An- e>o steigen über Kieselsäuregel, indem man mit einer Mischung von Äthyläther und Petroläther (Siedepunkt 35 bis 7O0C) (1/1) eluiert und durch Kristallisation der Fraktion, die in der Äthyläther und Petrolätherphase (Siedepunkt 35—700C) (1/1) zurückgehalten wurde, er- b5 hält man 3,19 g einer zweiten Charge von 3,3-Äthylendioxy-7«-methyl-13j3-äthyl-17j3-acetoxy-gona-5( 10),9( 11 )-dien. SmD.= 150°C.
Soweit bekannt, ist das 3,3-Äthylertdioxy-7a-methyl-13j?-äthyl-17/?-acetoxy-gona-5(10j,9(11)-dien in der Literatur nicht beschrieben.
Stuft B
33-Äthylendioxy-7a-methyl-13^-äthyl-17ß-hydroxygona-5(10),9(l1)-dien (Formel IV mit Ketal =
[8X)
In eine Mischung von 148 ecm Methanol und 14,8 ecm einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung von 50° Be gibt man unter Stickstoff 14,8 g 33-Äthylendioxy-7amethyl-13j3-äthy 1-17j?-acetoxy-gona-5( 10),9( 11 )-dien,
bringt die Reaktionsmischung Zum Sieden am Rückfluß, hält während 30 Minuten am Rückfluß, kühlt ab, gießt in eine Mischung von Eis und Wasser, rührt, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, trocknet ihn und man erhält 12,8 g 3,3-Äthylendioxy-
7 «-methyl-13J?-äthyl-170-hydroxy-gona-5( 10),ß( H)-dien. Smp.= 148°C
U.V.-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 237 ιημ (ε: 18 000)
Max. bei 244 ιπμ (ε: 19 400)
Max. bei 252 πιμ (ε: 12 550)
Soweit bekannt, ist das 3,3-Äthylendioxy-7«-methyl-13j3-äthyl-17/?-hydroxy-gona-5(10),9(l1)-dien in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
3,3-Äthylendioxy-7«-methyl-I3^-äthyl-17-oxogona-5(10),9(l l)-dien (Formel V mit und Ketal =
8X)
Zu einer Mischung von 250 ecm Toluol und 50 ecm Cyclohexanon gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 10 g 3,3-Äthylendioxy-7a-methyl-13/3-äthyl-17ß-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien, bringt die Reaktionsmischung zum Sieden am Rückfluß, entfernt durch Destillation 50 ecm Toluol und gibt eine Lösung von 5 g Aluminiumisopropylat, 250 ecm Toluol hinzu, indem man weiter destilliert, um das Reaktionsvolumen konstant zu halten, gibt dann im Verlaufe von 45 Minuten 250 ecm Toluol hinzu, indem man weiter destilliert, um das Reaktionsvolumen konstant zu halten, gibt eine Lösung von 2,5 Aluminiumisopropylat in 125 ecm Toluol hinzu, gibt dann eine Lösung von 50 g Kaliumnatriumtartrat in 300 ecm Wasser hinzu, entfern! das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation, gibt Eis hinzu, rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel, indem man mit einer Mischung von Äthyläther/Petroläther (Siedepunkt 35 bis 70°C) (3/1) eluiert, kristallisiert die homogenen Fraktionen aus Isopropyläther um und erhält 7,73 g 3,3-Äthyiendioxy-
7<x-methyl-13j3-äthyl-17-oxo-gona-5(10),9(11)-dien.
Smp.= 10rC.
U.V.-Spektrum (Äthanol)
InFl. um 231 πιμ (ε: 18 500)
Max. bei 243 bis 244 πιμ (ε: 19 600)
Infl. bei 251 ιημ (ε: 12 600)
Soweit bekannt, ist das 3,3-Äthylendioxy-7«-methyl-13/3-äthyl-17-oxo-gona-5(10),9(11)-dien in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
17j9-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien (Formel I mit
Ketal=
VJ
In 115 ecm Äthyläther löst man unter einer Stickstoffatrnosphäre 7,65 g 3,3-Äthy!endioxy-7«-methy!-13j3-äthyl-17-oxo-gona-5(10),9(11)-dien, kühlt die Lösung auf + 5°C, gibt 276 ecm einer 0,65 m-Ätherlösung von Lithiummethyl hinzu, rührt während 3 Stunden bei + 50C, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Eis, Wasser und Ammoniumchlorid, trennt die Ätherphase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, vereinigt die Ätherphasen mit der organischen Hauptphase, wäscht die erhaltene Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel und erhält 5,62 g 3,3-Äthy-Iendioxy-7«,17<x-dimethyl-13j3-äthyl-17)3-hydroxy-gona-5( 10),9( 11 )-dien. Smp. = 128° C
U.V.-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 236 bis 237 πιμ (ε: 19 000)
Max. bei 244 bis 245 πιμ (ε: 20 400)
Infl. bei 251 bis 252 πιμ (ε: 13 300)
Soweit bekannt, ist das 3,
methyi-130-äthyl-170-hydroxy-gona-5(lO),9(11)-dien in js der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E
40 man, so wie es ist, in den nächsten Syntheseschritt einsetzt.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe G
3-Oxo-7«,17«-dimethyl-11j3,17/?-dihydroxy-13|8-äthyl-gona-4,9-dien (Formel VIII)
ίο Man löst 6 g des rohen Hydroperoxyds, das man in Stufe F erhalten hat, in 53,5 ecm Äthanol, gibt eine Lösung von 4 ecm Triäthylphosphit hinzu, bringt die Reaktionsmischung zum Sieden am Rückfluß, hält sie während einer Stunde und 30 Minuten am Rückfluß, kühlt
\ry sie ab, zerstört das überschüssige Phosphi! durch Zugabe einer wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Eis und Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, wäscht die Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel, indem man mit einer Mischung von Chloroform und Aceton (7/3) eluiert, kirstallisiert die zurückerhaltene Fraktion aus einer Mischung von Isopropyläther und Methan! (8/2) um und erhält 1,650 g 3-Oxo-7«,17a-dimethyl-11iS,17j?-dihydroxy-13j?-äthy!-gona-4,9-dien. Smp.= 1060C.
U.V.-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 216 bis 217 ιτιμ (ε: 4 600)
Max. bei 235 πιμ (ε: 4 500)
Max. bei 301 bis 302 ιημ (ε: 18 050)
Soweit bekannt, ist das 3-Oxo-7a,17a-dimethyl-11/?, 17/?-dihydroxy-13/?-äthyl-gona-4,9-dien in der Literatur nicht beschrieben.
3-Oxo-7a,l 7&-dimethyI-13/?-äthyl-170-hydroxygona-5(10),9(1 l)-dien (Formel VI)
Zu 278 ecm Essigsäure mit 25% Wasser gibt man 5,55 g 3,3-Äthylendioxy-7a,l7ix-dimethyl-l3j3-äthyl-17phydroxy-gona-5(10),9(11)-dien, rührt während 5 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Eis, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und man erhält 5,07 g rohes 3-Oxo-7a,17a-dimethyl-13j?-äthyl-17]S-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien, das man so wie es ist, zur Überführung in das Trien durch Hydroperoxydierung und Reduktion überführt.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe F
3-Oxo-7«,l 7«-dimethyl-11 /J-hydroperoxy-13/?-äthyl-17/?-hydroxy-gona-4,9-dien (Formel VII)
Man löst die 5,07 g des rohen 3-Oxo-7«,17a-dimethyl-130-äthyM7p-hydroxy-gona-5(1O)3(l l)-diens in
126 ecm Äthanol mit 1% Triäthylamin, leitet während 8 Stunden Sauerstoff in die Lösung, engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne ein und man erhält 6 g rohes 3-Oxo-7«,17«-dimethyl-l1JJ-hydroperoxy-130-äthyl-17/?-hydroxy-gona-4,9-dien, das Stufe H
3-Oxo-7o£, 17a-dimethyl-130-äthyl-17j3-hydroxygona-4,9,11-trien (Formel IX)
In eine Mischung von 32 ecm Methylenchlorid (rein, mit der Ausnahme von Methanol) und 6,5 ecm Acetonitril löst man unter einer Stickstoffatmosphäre 1,6 g 3-Oxo-7«.17«-dimethyl-11j9,17jS-dihydroxy-13j3-äthyl-gona-4,9-dien, gibt 1,34 ecm einer wäßrigen Perchlorsäurelösung von 55° Be hinzu, rührt während 2 Minuten bei Raumtemperatur, gießt dann die Reaktionsmischung schnell in eine Mischung von Eis und Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphasen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, leitet die Lösung über eine Säule mit Aluminiumoxyd, engt sie zur Trockne ein, kristallisiert den entstehenden trockenen Extrakt in einer Mischung von Isopropyläther und Methanol (1/1) um und erhält 1,025 g 3-Oxo-7a,17a-dimethyl-13/?- äthyl-17j?-hydroxy-gona-4,9,l 1 -trien. Smp.= 185°C, [λ]ο=142° (c= 0,75% Chloroform).
U.V.-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 240 bis 241 ΐημ (ε: 5 750)
Max. bei 269 bis 270 πιμ (ε: 3 800)
Max. bei 282 πιμ (ε: 4 200)
Max. bei 344 τημ (ε: 29 250)
N.N.R.-Spektrum (Deuterochloroform)
Peaks bei 43—49,5 Hertz (Methylwasserstoffe in der
7-Stellung), 53-603-673 Hertz (Äthylwasser-
stoffe in der 13-Stellung), 76,3 Hertz (Methylwasserstoffe in der 17a-Stellung),347 Hertz(Wasserstoffin der 4-Stellung), 374-384,2-392 Hertz (Wasserstoffe in der 11- und 12-Stellung). Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Physiologische Aktivität von 3-Oxo-7öc,17a-dimethyl-13/3-äthyl-17j9-hydroxy-gona-4,9,11-trien im Vergleich
zu Nortestosteron-acetat |()
Die Versuche wurden nach der Methode von Hershberger (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1953, 83, 175), geringfügig modifiziert, durchgeführt. Der Test wird an männlichen kastrierten Ratten im Alter von Vh Wochen durchgeführt. Die Ratten werden ab dem der Kastration folgenden Tag während einer Dauer von 10 Tagen täglich (ausgenommen am 6. Tag) behandelt und dann am 11.Tag, 22 bis 26 Stunden nach der letzten Verabreichung, getötet.
Die Tiere werden seziert und die interessierenden Organe entfernt und gewogen, insbesondere der musculus levator ani zur Untersuchung der anabolen Wirksamkeit, sowie die Prostata und die Samenblasen zur Untersuchung der androgenen Aktivität.
Die beiden zu testenden Wirkstoffe (gelöst in Oliven- 2» öl, das mit 5% Benzylalkohol versetzt war) wurden subkutan in verschiedenen Dosen verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
30
Tägliche 0 Levator Samen Prostata
Dosis 0,04 ani blasen
0,2 frisch
y 1 mg mg mg
Kontrollversuch 5 19,4 5,0 7,6
3-Oxo-7a,17<x-di- 0 25,5 7,2 12,3
methyl-13j?-äthyl- 20 28,7 7,1 9,4
170-hydroxy- 100 37,6 16,1 35,1
gona-4,9,H-trien 53,7 53,2 62,2
Kontrollversuch 11,7 6,8 9,1
Nortestosteron- 41,4 10,2 15,7
acetat 57,7 49,2 62,2
Schlußfolgerung:
Die anabole und androgene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ist deutlich größer als die der bekannten Vergleichsverbindung.
Formelschema
HO
O-Acyl
(II)
4r>
55
O-Acyl bo
(III)
65
Ketal
OH
Ketal
Ketal
OH
CH,
OH
CH,
CH,
HOO
(VlI)
Ketal
CH1
HO
OH
CH,
(VIII)

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Οχο-7α,17α-dimethyl-13/i-äthyl-l 7j?-hydroxy-gona-4,9.11 -trien der allgemeinen Formel IX
OH
(IX)
DE2037403A 1969-07-28 1970-07-28 3-OXO-7 a , 17 a -dimethyl- 13 ß -äthyl-17 ß -hydroxy-gona-4,9,11-trien, Verfahren zu seiner Herstellung, dabei auftretende Zwischenprodukte sowie Arzneimittel Expired DE2037403C3 (de)

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