DE2241731C3 - Triensteroid-Verbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Triensteroid-Verbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2241731C3
DE2241731C3 DE2241731A DE2241731A DE2241731C3 DE 2241731 C3 DE2241731 C3 DE 2241731C3 DE 2241731 A DE2241731 A DE 2241731A DE 2241731 A DE2241731 A DE 2241731A DE 2241731 C3 DE2241731 C3 DE 2241731C3
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    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Die Erfindung betrifft neue l6-Hydroxy-4,9,n-triensteroid-Verbindungen der allgemeinen Formel I
R OH
(D
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und die Hydroxygruppe in der 16-Stellung in bezug auf den Steroidkern entweder in der «-Stellung oder in der j3-SteIIung steht
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante physiologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine gegen die Einnistung gerichtete und eine antihormonale Wirkung.
Sie wirken inhibierend auf die Hypophysensekretion und insbesondere auf das LH-Hormon und zeigen anti-Cstrogene und antiprogesteronische Eigenschaften.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere 3-Oxo-13ß-äthyI-16a,17j3-dihydroxy-17Ä-äthinyl-gona-4,9,l 1-trien und 3-Oxo-13/?-äthyl-l 6ß,\ 70,dihydroxy-17Ä-äthinyI-gona-4,9,11-trien.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dazu verwendet werden, um eine übermäßige Proge-Iteron-Sekretion bei durch deciduoforme Metritis hervorgerufene Uterusblutungen, Dismenorrhöen oder Amenorrhöen zu steuern und zu regulieren.
Sie können auf parenteralem, buccalem, rektalem oder perlingualem Wege verabreicht werden. Dazu legen sie in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen in Ampullen, selbstinjizierbaren Injektionsspritzen oder Mehrfachdosenfläschchen, in Form von Tabellen oder umhüllten Tabletten, in Form von Gelkügelchen, Sublingualtabletten, Sirupen oder Emullionen Granulaten oder aromatisierten Pudern vor. Zur rektalen Verabreichung erhalten sie die Form von Suppositoren.
Die pharmazeutischen Formen können zusätzlich tinen oder mehrere andere Wirkstoffe mit ergänzender Wirkung enthalten.
Die tägliche Dosierung der /erbindungen der allgemeinen Formel I erstreckt sich zwischen 0,1 und Iu mg, wobei die Einheitsdosis zwischen 0,1 und 2 mg liegt. Es Versteht sich, daß die Dosierung in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten variiert werden muß.
Dit Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Her-Itellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Dieses Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennteichnet, daß man den aromatischen Ring eines in der 17-Stellung eine Ketalgruppe tragenden 3-Alkyloxy- 13ß- R-16a-hydroxy-17-oxo-gona-1,3,5( 10)-triens der allgemeinen Formel II
Alkyl / — IJ <X R Ketal
Γη (γ-
I Όη
(Π)
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Hilfe eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines Alkanols reduziert, man die in der 3-StelIung vorliegende Enoläthergruppen des erhaltenen S-Alkyloxy-lS^-R-iea-hydroxy-lZ-oxo-gona-2,5(10)-diens, das in der 17-Stellung eine Ketalgruppe aufweist, der allgemeinen Formel III
Alkyl —O
ΠΠ)
OH
selektiv mit einer organischen Säure hydrolysiert, so daß man das in der 17-StelIur··; eine Ketalgruppe aufweisende 3,17-dioxo-l3/?-R-l6i>:hydroxy-gona-5(!Q)-en der Formel IV
(IV)
OH
erhält, das man durch Einwirkung eines Bromierungsmittels bromiert und dann in basischem Medium dehydrobromiert, worauf man die Ketalgruppe des als 17-Ketal vorliegenden erhaltenen 3,17-Dioxo-13JJ-R-16öc-hydroxy-gona-4,9-diens der allgemeinen Formel V
(V)
OH
in saurem Medium hydrolysiert, so daß man das 3,17-Dioxo-13|9-R-16ft-hydroxy-gona-4,9-dien der allgemeinen Formel VI
(Vl)
OH
erhält, das man in Gegenwart eines Katalysators durch Einwirkung eines Ketalisierungsmittels selektiv in der 3-Stellung ketalisiert, man das erhaltene 3-Keta! des
3,17*Dioxo-13j3-R-16a-hydroxy-gona-5(10),9(l l)-diens gona-5(10),9(l l)-dien der allgemeinen Formel XII der allgemeinen Formel VII
(VIl)
Oll
Ketal
mit einem metallorganischen Reagens, das eine Äthinylgruppe aufweist, behandelt, so daß man das 3-KelaI des
3-Oxo-13j3-R-16«, 170-dihydroxy-17a-ä thinyl-goria-5(10),9(ll)-diens der allgemeinen Formel Viii
(VIII)
OH
Ketal
erhält, das man gegebenenfalls mit einem Oxydationsmittel behandelt, worauf man das erhaltene 3-Ketal des
5(10)3(1 l)-diens der allgemeinen Formel X
(X)
Ketal
mit einem Reduktionsmittel behandelt, so daß man das 3-Ketal des 3-Oxo-13j3-R-16i?,17^-dihydroxy-17(X-äthinyl-gona-5(10),9(ll)-diens der allgemeinen Formel XI
(XI)
OH
Ketal
erhält, man die in der 3-Steilung stehende Ketalgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder der Verbindung der allgemeinen Formel XI in sauf em Medium hydrolysiert, so daß man 3-Oxo-13/?-R-16a, £70-dihydroxy-17a-äthinyl-gona-5{10)3(ll)-dien der allgemeinen Formel IX
(IX)
OH
oder 3-Oxo-I3^-R-l 6£17ß-dihydroxy-I7a-äthinyI-(XII)
erhält, man entweder die Verbindung der allgemeinen Formel IX oder die Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem substituierten p-Benzochinon behan-
(5 delt, so daß man das gewünschte 3-Oxo-13^-R-16«,17ßdihydroxy-17a-äthinyl-gona-4,9,ll-trien bzw. das gewünschte 3-Oxo-13j?-R-16j?,l 7J?-dihydroxy-17«-äthinylgona-4,9,11-trien erhält.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird mit Vorteil wie folgt durchgeführt:
Das Alkalimetall, das bei der Behandlung der Ketaigruppe in der 17-Stellung des 3-AlkyIoxy-13^-R-16ahydroxy-17-oxo-gona-l,3,5(10)-trtens der allgemeinen Formel II gemäß der Birch-Reaktion verwendete AI-kalimetall ist insbesondere Natrium, Kalium oder Lithium.
Das Alkanol, in dessen Gegenwart man die Birch-Reaktion d»rchführt, ist vorzugsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert-Butanol.
3a Die organische Säure, mit Hilfe derer man in selektiver Weise die Enoläthergruppe in der 3-StelIung des cyclischen 17-Ketals des 3-Alkyloxy-13^-R-16a-hydroxy-17-oxo-gona-2r5(10)-diens der allgemeinen Formel III hydrolysiert, ist insbesondere Essigsäure, Oxalsäure oder C itronensäurc.
Das zur Behandlung des 17-Ketals des 3,17-Dioxo-13/?-R-16a-hydroxy-gona-5(I0)-ens der allgemeinen Formel IV verwendete Bromierungsmittel und Dehydrobromierungsmitte! ist vorzugsweise Pyridiniumper-
bromid, das in Gegenwart von Pyridin eingesetzt wird.
Die für die Hydrolysierung der Ketalgruppe des
17-Ketals des 3.17-Dioxo-130-R-l6a-hydroxy-gona-4,9-diens der allgemeinen Formel V verwendete Säure ist insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Das für die selektive Ketalisierung des 3,17-Dioxoi3/?-R-16<x-hydroxy-gona-4,9-diens der allgemeinen Formel VI in der 3-Stellung verwendete Mittel ist ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol. ein Alkylenglykol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie ζ. Β. Αίμν-ienglykol oder Propylenglykol, ein Dioxolan, wie 2-MethyI-2-äthyldioxoIan. 2-Methyl-2-phenyldioxoIan, 2-MethyI-4-(4'-methylbenzyl)-dioxolan, 2£-Dimethyl-4-(4'-
methylbenzyl)-dioxolan, 2-ChIormethyIdioxolan,
2/?-ChIoräthyldioxolan oder 2-Methyl-2-isopropenyI-dioxolan.
Di« Ketalisierungsreaktion wird in Gegenwart eines Katalysators, wie Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Acetylchlorid oder Bortrifluorid, durchgeführt.
Das metallorganische Reagens, das eine Äthinylgruppe trägt, ist insbesondere entweder ein Äthinylmagnesiumhalogenid, dessen Halogenatom ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom ist, oder ein
AIIralimf>tanar*ptvIiri wip Ϊ .ithnimanptvlifi Mnfriiim-
λ ■■·»»*■■■■-»-»»-—— — -j r " J"~~r - — —
acetylid oder Kaliumacetylid.
Das Oxydationsmittel, mit dem man das 3-Ketal des
x,l 7/?-dihydroxy-17«-äthiny!-gona-5(10),9(ll)-diens der allgemeinen Formel VIII umsetzt, ist insbesondere Chromoxyd, Mangandioxyd, N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid.
Für die Durchführung dieser Oxydation kann man auch das Oppenauer-Verfahren anwenden, d. h. man Verwendet als Wasserstoffakzeptor ein Keton oder einen Aldehyd, wie Cyclohexanon, Benzochinon, ChIoranil oder Anisaldehyd, wobei man in Gegenwart eines Katalysators, wie Aluminiumphenolni, oder eines AIuminiumalkoholats, wie Aluminiumisopropylat, Aluminiumbutanolat oder Alurniniumpentanolat, arbeitet.
Das Reduktionsmittel, mit dem man das 3-Ketal des
3,16- Dioxo-130- R-17<x-äthinyl-170-hydroxy-gona-5(10),9(ll)-diens der allgemeinen Formel X behandelt, ist vorzugsweise ein Alkalimetallborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid.
Diese Reduktion k-Enn Euch °ernäß dem Meerwein-Ponndorf-Verfahren erfolgen, bei dem man als Wasserstoffquelle Isopropylalkohol verwendet und bei dem man in Gegenwart von Aluminiumisopropylat als Katalysator arbeitet.
Die zur Hydrolyse der in der 3-StelIung stehenden Ketalgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder der Verbindung der allgemeinen Formel Xl verwendete Säure ist insbesondere Essigsäure, Oxalsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolstilfonsäure.
Das substituierte p-Benzochinon, mit dem man die Verbindung der allgemeinen Formel IX oder die Verbindung der allgemeinen Formel XII behandelt, ist insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon, 2,3-Dibrom-5,6-dicyano-p-benzochinon, 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon, 2,3-Dicyano-5-chlor-p-benzochinon oder 23-Dicyano-p-benzochinon.
Die Oxydationsreaktion mit dem p-Benzochinon erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Dichloräthan, Benzol, Toluol, Dioxan, Äthylacetat, Dimethylformamid oder Äthyläther.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, zu den folgenden neuen Zwischenprodukten zu gelangen:
17-Ketale von 130-R-16
5(10)-enen der allgemeinen Formel
Ketal
OH
worin A eine Carbonylgruppe und B eine Methylengruppe darstellt oder A eine =C-Aikyloxygruppe und B eine Gruppe der Formel -CH= bedeuten und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
3-Oxo-17-K-16a-hydroxy-13;?-R-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel
OH
und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
3-K-13/?-R-gona-5(10),9(ll)-diene der allgemeinen Formel
R R1
worin R eine Alkylgfuppc mit I bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und entweder
K den Rest eines Ketals, R, ein Sauerstoffatom und II
R2 den Rest ζ.
oder R| die Gruppe <
OH
C = CH
OH
und R2 eine Gruppe der Formel <f
II
OH (a)
oder = 0 bedeuten
oder K ein Sauerstoffatom und R1 die Gruppe
OH
< und R2 eine Gruppe der Formeln
OH (β) Η
\ oder \
bedeuten.
OH (a)
Die 17-AlkyIketaIe der 3-Alkyloxy-13j3-R-16«-hydro^ xy-17-oxo-gona-l,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel I erhält man gemäß einem Verfahren, das analog zu dem in der FR-PS 14 76573 beschriebenen abläuft. Dieses besteht im wesentlichen darin, daß man ein 3-AlkyIoxy-13£-R-16a-hydroxy-17-oxo-gona-l .3,5(10)-trien in saurem Medium mit einem ketalisierenden Alkanol umsetzt
Die 3-Alkoxy-1 öct-hydroxy-17-oxo-östra-1 ß$( 10)-triene sind aus der US-PS 23 50 292 bekannt
worin K ein Sauerstoffatom oder den Rest eines Ketals
Beispiel 1
3-Oxo- 130-äthyl-16«,170-dihydroxy-17«-äthinyI-gona-4,9,11-trien
Stufe A
3-Methosy-13/?-äthyl-i 6»-hydroxy-17,17-äthy!endioxy-gona-2,5{10)-dien
Man kühlt unter inerter Atmosphäre 550 ecm flüssigen Ammoniak auf —700C ab, bringt ihn auf —400C
il
und gibt eine Mischung aus 14 g 3-Melhoxy-13|?-äthyl·
1 6<*-hydf oxy-17,! 7-äthylendioxy-gönä-13,5(10)-trien
(beschrieben in der FR-PS 14 76 573), 280 ecm Tetrahydrofuran und 210 ecm terl.-Butanol hinzu. Man gibt bei -35°C 23 g Natrium hinzu und rührt während 45 Minuten bei —40 bis —50°C, worauf man den Ammoniak verdampft, die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur bringt und das überschüssige Natrium durch Zugabe von 100 ecm Äthanol vernichtet. Man gießt in eine Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, »rocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum mir Trockne. Man erhält 15 g 3-Methoxy-13/?-äthyl-16ft-hydroxy-17,17-äthylendioxy-gona-2,5( 1 Ö)-dien, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Äthylacetat um, F.= 181°C.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C = C-Banden bei 1693 und 1664cm-1, von Ketal-Banden und komplexen assoziierten OH-Banden.
Stufe B
3-Oxo-13/?-äthyl-16a-hydroxy-17,17-äthylendioxy-gona-5(10)-en
Man rührt 32g
I7,17-äthylendioxy-gona-2,5(10)-dien und 110 ecm Essigsäure, die 25% Wasser enthält, während 1 Stunde unter Stickstoff, gibt dann 300 ecm Wasser zu, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum, wobei man 30 g eines Rückstands erhält. Durch Chromatographie des rohen Produktes über SiIidumdioxyd und durch Elution mit Hilfe einer Benzol/ Äthylacetat-Mischung (6/4) erhält man IWg 3-Oxo-13j?-äthyl-16«-hydroxy-17,17-äthylendioxy-gona-5( I O)-•n in Form eines festen farblosen Produktes, das in Mertiylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 176° C schmilzt
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von nicht-konjugierten Keton-Banden bei 1711cm-', von Ketal-Banden und komplexen assoziierten OH-Banden.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Ketal-Banden, OH-Banden und Dienori-Bafiden.
ÜV-Spektrum (Äthanol)
Infl. um238nm EUt= 143
Max. bei 304 bis 305 nm£'!;-m=546, d.h. ε= 18 800
Stufe D
3,17-Dioxo-130-äthyI-16ot-hydroxy-gona-4,9-dien
Man erhitzt eine Mischung aus 18 g 3-Oxo-I3/?-äthyl-16«-hydroxy-17,17-äthyldioxy-gona-4,9-dien, 180 ecm Aceton und 45 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, bringt dann die Lösung auf Raumtemperatur, gießt sie in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 15 g des rohen Produktes, das
2ö man mit 7,2 g des bei einer anderen Herstellung erhaltenen gleichen Produktes vermischt. Man chromatographiert die erhaltenen 22,2 g über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (5/5) eluiert, und erhält 11 g 3,17-Dioxo- 13/?-äthyI-l6<x-hydroxygona-4,9-dien, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe einsetzt.
Zur Analyse wird das Produkt aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält ein festes farbloses Produkt, das bei 166° C schmilzt und das in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist. Drehwert: [cc]' = - 130° +2 (c= 0,9%, CHCl3).
Analyse: Ci5H24O3 = 300,40
Berechnet: C 75,97. H 8,05%; gefunden: C 75,7, H 8,1%.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von assoziierten OH-Banden bei 3543 cm-', von 17-Keto-Banden bei 1744 cm-' und von Dienon-Banden.
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 213 nm E U= 197 Infl. um 299 mn Eu= 162 Infl. um 236 nm EU= 154 Max. bei 302 nm £"|-„=689, d. h. ε=20 700
Stufe C
3-Oxo- 130-äthyl-16«-hydroxy-17,17-äthyIendioxy-gona~4,9-dien
Man rührt eine Mischung aus 19,5 g 3-Oxo- 130-äthyl-16a-hydroxy-l 7,17-äthylendioxy-gona-5(l 0)-en, 100 cm Pyridin und 12 g Pyridiniumperbromid während 30 Minuten unter Stickstoff und bei Raumtemperatur, gießt dann die Suspension in Wasser und bringt durch Zugabe einer 2n-ChIorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 18 g S-Oxo-n/J-äthyl-l&x-hydroxy-17,17-äthyIendioxy-gona-4,9-dien, das man so, wie es ist in der nächsten Stufe verwendet
Für die Analyse erhält man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd und durch Elution mit einer Benzol/ Äthylacetat-Mischung (5/5) eine amorphe, cremefarbene Verbindung, die bei 148° C schmilzt Stufe E
3,3-Dimethoxy- 13j3-äthyl-16oc-hydroxy-17-oxo-gona-5(10)3(l I)-dien
Man rührt eine Mischung aus 10,5 g 3,17-Dioxo-13/?- äthyl-lGa-hydroxy-gona^^-dien. 100 ecm Z2-Dimethoxypropan und 10 ecm Methanol, das 1% Acetylchlorid enthält, während 15 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Man neutralisiert die Lösung durch Zugabe von Triäthylamin und destilliert im Vakuum zur Trockne. Durch Chromatographie des Rückstands über Siliciumdioxyd, wobei mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (7/3) eluiert wird, erhält man 9.5 g
3.3-Dimethoxy-13f?-äthyl-16a-hydroxy-17-oxo-jrona-5(10)S(ll)-dien. das man so. wie es ist in der nächsten Stufe einsetzt
Die Verbindung liegt vor in Form eines amorphen cremefarbenen Produktes, das in Äthanol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist F.=etwa 600C
!^Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Cyclcipentanon-G = O-Banden bei 1742 cm - 'f von OH-Banden bei 3531 cm-' und von C-O-öBanden.
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 237 nm £!1=415 Max. bei 242 nm £ !1=430, d. h. ε= 14 900 InFL um 250 nm £!1=290 Max. bei 293 lim £11= 32
Stufe F
3,3-Dimethoxy-130-äthyl-16a,l 7j3-dihydrox> 17<x-äthinyl-gona-5(10),9(ll)-dien
Man gibt 80 g Magnesium in 1800 ecm Äther und leitet während 5 Stunden unter inerter Atmosphäre Methylbromid ein. Man destilliert den Äther ab, indem inan mit Tetrahydrofuran ein konstantes Volumen einhält. Man erhält eine O.ömoiare Lösung von iviethylmagnesi'imbromid in Tetrahydrofuran.
Dann leitet man während 30 Minuten unter inerter Atmosphäre Acetylen in 600 ecm Tetrahydrofuran, gibt $00 ecm der 0,8m-Lösung von Methylmagnesiumbromid hinzu und rührt während 30 Minuten, wobei man stets unter inerter Atmosphäre und bei Raumtemperatur Acetylen einleitet.
Man gibt unter inerter Atmosphäre und unter weiterer Einleitung von Acetylen 5 g 3,3-Dimethoxy-13/?- äthyl-16a-hydroxy-17-oxo-gona-5(10)3(l l)-dien zu 120 ecm Tetrahydrofuran, gibt 250 ecm der oben erhaltenen Äthinylmagnesiumbromid-Lösung hinzu, wobei man die Temperatur bei 25°C hält, und rührt während 40 Minuten unter inerter Atmosphäre und unter Einleiten von Acetylen. Man zerstört die überschüssige Magnesiumverbindung durch Zugabe von 100 ecm einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert mit Äthylacetat und dampft den Extrakt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 5 g eines Rückstandes, den man über Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (5/5) eluierL Man erhält in dieser Weise 2,74 g 3,3-Dimethoxy-130-äthyl-16«, 17/f-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-5(10)3(n)-dien in Form eines amorphen cremefarbenen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von komplexen OH-Banden bei 3592 und 3563 cm-', von C = CH-Banden bei 3297 cm-' und von C—O—C-Banden.
Stufe G
Stufe H
3-Oxo-13j9-äthyl-16«,17^-dihydroxy-17a-äthiny 1-gona-4,9,ll-trien
Man löst 1,90g 3-Oxo-130-äthyI-16a, 170-dihydroxy-17a-äthinyl-gona-5(10),9(l l)-dien in 85 cfcm DiOxan, gibt 2,75 g 213-Dichlor^5,6-dicyanobei'1zochinon hinzu und rührt während 7 Stunden bei Raumteniperatur unter Stickstoff. Man saugt ab und spült den Filter mit Benzol.
ίο Das mit zwei Volumen Benzol verdünnte Filtrat wird bis zur Entfärbung mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Eindampfen im Vakuum zur Trockne nimmt man dt;n Rückstand mit Methylenchlorid auf, saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit Methylenchlorid und trocknet sie. Ausbeute: 1,34 g. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat am Rückfluß erhält man 0,580 g 3-Oxo-13j?-äthyl-16a, 170-dihydroxy-17a-äthinyl-gona-4,9,11-trien in Form eines festen cremefarbenen Produktes, das bei 18U1C schmilzt und in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist. Drehwerk [λ] ' = + 137,5° ±3,5° (t=0,5%, Chloroform).
Durch Eindampfen der verschiedenen Mutterlaugen zuf Trockne und durch Chromatographie des Rückstandes über Siliciumdioxyd [Elution mit einer Benzol/ Äthylacetat-Mischung (4/6)] erhält man eine zweite Charge von 0,61 g des Produktes.
Analyse: C2i HwO3 = 324,41
Berechnet (als solvatisiertes Produkt):
C 77,26, H 7,48%;
gefunden:
C 76,9, H 7,4%.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C = CH-Banden bei 3298 cm-', von komplexen OH-Banden und von Trienon-Banden.
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 237 nm
Max. bei 269—270 nm
Max. bei 342 nm
£!1=181
£!1=109
£!1=905, dAe=29 350
Beispiel 2
3-Oxo-130-äthyI-16j?,l 70-dihydroxy-17a-äthinyl-gona-43,l 1-trien
Stufe A
33-Äthylendioxy-13J?-äthyl-16a-hydroxy-17-oxo-gona-5(l 0)3(1 l)-dien
gona-5(10)3(ll)-dien
Man rührt eine Mischung aus 2,42 g 33-Dimethoxy-13/?-äthyl-16a. 1 7^-dihydroxy-17a-äthinyl-gona-5(10)3(1 l)-dien, 30 ecm Essigsäure und 6 ecm Wasser während 1 Stunde unter Stickstoff bei Raumtemperatur, gießt dann die Lösung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und dampft den Extrakt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 130 g 3-Oxo-130-äthyl-
16<x,l 70-dihydroxy-l 7«-äthinyI-gona-5(l 0)3(1 l)-dien in Form eines festen cremefarbenen Produktes, das in Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist. F.= 189°C
Man erhitzt 2 g S.ßy
xy-17-oxo-gona-5(10)3(l l)-dien (erhalten in der Stufe E des Beispiels 1) mit 8 ecm Glykol auf 6O0C, gibt 100 mg Pyridinhydrochiorid hinzu und rührt während 10 Minuten bei 600C Man bringt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und gibt eine Lösung von 0,3 ecm Triäthylamin in 200 ecm Wasser hinzu. Man extrahiert mit Äthylacetat wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat saugt ab, wäscht den Filter mit Methylenchlorid und verdampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Man erhält 1,13 g 33-ÄthyIendioxy-13/?-äthyI-16a:-hydroxy-17-oxo-gona-5(10)3(1 l)-dien als schwach-gelbes amorphes Produkt das in Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich ist
Stufe B
3,3-Äthyiendioxy-130-äthyI-16<x,l 7J3-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-5(10),9{ll)-dien
Man löst 1,8 g 3ß-Äthylendioxy-13^-äthyl-16a-hydroxy-gona-5{10)3(il)-dien-17-on in 70 ecm Tetrahydrofuran, gibt im Verlauf von 30 Minuten unter Einleiten von Acetylen 140 ecm einer Lösung von Äthinylmagnesiumbromid (die man aus einer O,3n-Meihylmagnesiumbromid-Lösung durch Einleiten von Acetylen erhalten hatte) hinzu und rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, wobei man das Einleiten des Acetylens fortsetzt Man gibt dann eine wäßrige gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzu, extrahiert mit Äthylacetat wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Durch Chromatographie des Rückstands über SiIiciumdioxyd [Elution mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (4/6)] erhält man 1,2 g 3,3-ÄthyIendioxy-13jS-äthyl-1 6λ,1 70-dihydroxy-17a-äthinyl-gona-5{ 10),9( 11 )-dien in Foi-m eines amorphen geiben rroduktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist
IO
15
mit 8 ecm Methanol, kühlt auf 0°C ab, gibt 100 mg Natriumborhydrid hinzu und rührt die Suspension während 2 Stunden bei 00C Man bringt auf 200C, gibt erneut 60 mg Natriumborhydrid hinzu, rührt während 1 Stunde bei 20° C und gießt dann die Reaktionsmischung in Wasser, worauf man mit Äthylacetat extrahiert Die mit Wasser gewaschenen organischen Phasen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft Ausbeute 0355 g. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd [wobei man mit einer Benzol/ Äthylacetat-Mischung (4/6) eluiert] und erhält 210 mg
3,3-Äthylendioxy-130-äthyl-160,170-dihydroxy-17aäthinyl-gona-5{l 0),9{l l)-dien in Form eines festen farblosen Produkts, das bei 1900C schmilzt und in Chloroform und Methanol löslich und in Wasser unlöslich ist
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von OH-Banden bei 3588 cm-' und von C = C-Banden. Abwesenheit von Keton-Banden.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C = C-Banden, von C—O—C-Banden und von komplexen OH-Banden. Abwesenheit von Keton-Banden.
Stufe E
3-Oxo-13^-äthyl-16ß,17jS-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-5(10)3(l l)-dien
Stufe C
33-Äthylendioxy-13/?-äthyl-16-oxo-l 7a-äthinyl-170-hydroxy-gona-5{ 10)3(1 l)-dien
Man löst 1,1 g 33-Äthylendioxy-l3j3-äthyl-16«,l7jS-dihydroxy-17a-äthinyl-gona-5(10),9(ll)-dien in 20ecm Aceton, kühlt die Lösung auf 00C ab und gibt 1,6 ecm einer Herbron-Jones-Lösung der folgenden Zusammensetzung hinzu:
Chromsäureanhydrid 270 g
Konzentrierte Schwefelsäure 230 ecm
Wasser, ad 1 1
yyjyjfry 17«-äthinyl-gona-5(i O)1S(11 )-dien
Man vermischt 500 mg Sß-Ätyyßy 16-oxo' 17«-äthinyl-17j3-hydroxygonä-ä(i 0),9(l Indien
Man rührt während 1 Stunde bei 00C und gibt dann 03 ecm Methanol hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid und verdampft die Extrakte im Vakuum zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (4/6) eluiert und erhält 500 mg 3,3-Äthylendioxy-130-äthyl-16-oxo-17<x-äthinyl-17j3-hydroxy-gona-5(l 0),9( 11 )-dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 142° C schmilzt
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C = C-Banden bei 3305 cm-', von Keton-Banden bei 1759 cm-', von OH-Banden und Ketal-Banden.
Stufe D
Man löst 200 mg 3,3-Äthylendioxy-130-äthyl-160,17jidihydroxy-17«-äthinyl-gona-5(l 0)3(1 l)-dien in 6 ecm 95°/oiger Essigsäure und rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man 1 ecm Wasser hinzu und läßt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man gießt die Lösung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 170 mg
5(10),9(ll)-dien, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe F
3-Oxo-13/3-äthyl-160,170-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-4,9,l 1-trien
Man löst 170 mg 3-Oxo-130-äthyl-160.17/?-dihydroxy-17«-äthinylgona-5(10),9(ll)-dien und 0,250g 2,3-Dichlor-S.e-dicyanobenzochinon in 7,b ecm Dioxan und rührt unter Stickstoff bei 200C. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und verdünnt mit Benzol. Man wäscht die Benzolphase mit einer wäßrigen gesättigten Natriumthiosulfat-Lösung bis zur vollständigen Entfärbung der Waschwässer, die erneut mit Benzol extrahiert werden. Die vereinigten Benzolphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd [wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (5/5) eluiert] und erhält 100.mg 3-Οχο-ί304ίΜ'160,170-α%-
droxy-^a-athinyl-gona^.U-trien in Form eines amorphen schwach-gelben Produktes, das in Chloroform und Benzol löslich und in Wasser unlöslich ist Drehwert: [*]?= +35,5° ±2" fc=0,55% Äthanol),
230 218/101
17 18
IR-Spektrum (Chloroform) Untersuchung der antiandrogenen Wirksamkeit
Anwesenheit von C=C-Banden und von OH- gegen Testosteronpropionat
Banden.
Methode NMR-Spektrum (Deuterochloroform) 5
--■■'■■ "' Männliche kastrierte Ratten im Alter von 6 Wochen
wurden 7 Tage, beginnend mit dem auf die Kastration folgenden Tag behandelt Am 8. Tag wurden die Tiere getötet, und die Samenblasen, die Prostata und der 10 Levator ani wurden entnommen und gewogen.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden auf subkutanem Wege, gelöst in Olivenöl, das 5% Benzyl-UV-Spektrum (Äthanol) alkohol enthielt, verabreicht
Max. bei 237 nm E[^,=175 Die Kontrolltiere erhielten nur das Lösungsmittel.
Max. bei 265 nm £11 = 104 15 Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen auf-
InfL um 282 nm E\ * = 122 geführt:
Max. bei 343 nm ££ = 758, d. h. ε=24 600
I.WirksamkeitdererfindungsgemäßenVerbindungS-Oxo-lS^-äthyl-iea.^jS-dihydroxy-^a-äthinyl-gona^^.ll-trien
18-Athyl: 534 bis 60,5 und 67,5 Hz
C=CH: 150Hz
OH: 230Hz
Hie: 257Hz
H4: 349 Hz
Hu und H12: 396Hz
Tägl. Dosierung Levator
ani frisch		 Samenblasen Prostata
(mg) (•ng) (mg)
Kontrolle 0 293 9,7 10,2
Testosteronpropionat 5Oy 493 112,8 147,0
Erfindungsgem. Produkt 20Oy 25,2 18,0 11,8
Erfindungsgem. Produkt +
Testosteronpropionat		 20Oy
+5Oy		 49,1 1023 1203
Erficdungsgem. Produkt 1 mg 20,2 193 113
Erfindungsgem. Produkt +
Testosteronpropionat		 1 mg
+5Oy		 42,9 973
(-15%)		 113,7
(-25%)
Es läßt sich feststellen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgeprägte antiandrogene Wirksamkeit bei einer Dosierung von 1 mg/kg gegenüber einer Dosierung von 50 y Testosteronpropionat zeigt
II. Wirksamkeit der Vergleichsverbindung 17«-Methyl-B-nortestosteron
Tägliche Dosis Levator ani Samenblasen Prostata (mg) (mg) (mg)
Kontrolle 0 18,5 7,4 113
Testosteronpropionat 5Oy 26,2 47,9 80,1
Vergleichsverbindung 1 mg 24,0 7,1 14,0
Vergleichsverbindung + 1 mg
Testosteronpropionat +5Oy 33„? 41,4 72,6
Kontrolle 0 17,7 6,0 11,2
I Testosteronpropionat 25 y 333 26,4 633 I
Vergleichsverbindung 1 mg 23,6 5,7 8,9 §
Vergleichsverbindung + 1 mg j
Testosteronpropionat +25 y 30 19,7 42,1 |
Es zeigt sich, daß die Vergleichsverbindung eine ausgeprägte äfJtiandrogene Wirksamkeit bei der Dosierung Von 1 mg/kg gegenüber einer Dosierung von 25 y Testosteronpropionaf aufweist, die Wirksamkeit liegt daher weit Unter der der erfindungsgemäßen Verbindung*

Claims (6)

Patentansprüche:
1.4,9,11-Triensteroid-Verbindungen der allgemeinen Formel I
R OH
(D
10
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Hydroxygruppe in der 16-StelIung entweder in der α-Stellung oder in der ^-Stellung zu dem Steroidkern steht
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den aromatischen Ring eines in Form des 17-Ketals vorliegenden 3-AIkyloxy-13jS-R-16ix-hydroxy-17-oxo-gona-l,3,5(10)-triens der allgemeinen Formel II
Alkyl —O
Ketal
(ID
OH
25
30
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung ja besitzt, mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkanols reduziert, man die in der 3-Stellung vorliegende Enoläthergruppe des erhaltenen 17-Ketals des 3-Alkyloxy-130-R-16«-hydrbxy-17-oxo-gona-2,5(10)-diens der allgemeinen Formel III
Alkyl
Ketal
(III)
OH
50
selektiv mit Hilfe einer organischen Säure hydrolysiert, so daß man ein 17-Ketal des 3,17-Dioxo-13j9-R-16«-hydroxy-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel IV
(IV)
60
OH
erhält, das ffiäii mit einem BfomierungsmiUel brö' miert und dann in basischem Medium dehydrobro* miert, worauf man die Ketalgrüppe des erhaltenen
65 17-Ketals des 3,17-Dioxo-13^-R-16«-hydroxy-gona-4,9-diens der allgemeinen Formel V
R Ketal
(V)
in saurem Medium hydrolysiert, so daß man ein 3,17-Dioxo-13j3-R-16oc-hydroxy-gona-4,9-dien der allgemeinen Formel VI
(VI)
OH
erhält, das man in Gegenwart eines Katalysators mit einem Ketalisierungsmittel selektiv in der 3-Stellung ketalisiert, man das erhaltene 3-Ketal des
3,17-Dioxo-13j3-R-16a-hydroxy-gona-5(l 0),9(l 1 )-diens der allgemeinen Formel VII
(VlD
OH
Ketal
mit einem metallorganischen Reagens, das eine Äthinylgruppe trägt, behandelt, so daß man das 3-Ketal des 3-Oxo-13j?-R-16«,17)?-dihydroxy-17aäthinyl-gona-5(10),9(l Indiens der allgemeinen Formel VIII
R OH
Ketal
-C = CH
\/· (VIII)
OH
erhält, das man gegebenenfalls mit einem Oxydationsmittel behandelt, man das erhaltene 3-Ketal des 3,16-Dioxo-13JJ-R-17a-äthinyl-17/?-hydroxygona*5(10)3(11) der allgemeinen Formel X
Ketal
mit einem Reduktionsmittel behandelt, so daß man
das 3-Ketal des 3-Oxo-13/3-R-160,17j3-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-5(10),9(ll)-diens der allgemeinen Formel XI
(XI)
OH
JO
Ketal
erhält, man die in der 3-StelIung vorliegende Ketalgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder der Verbindung der allgemeinen Formel XI in saurem Medium hydrolysiert, so daß man
5(10)3(1 l)-dien der allgemeinen Forme! IX
(IX)
OH
20
25
oder S-Oxo-O/J-R-ieft^jS-dihydroxy-^a-athinyl- }0 gona-5(10),9(llj dien der allgemeinen Formel XlI
(XII)
OH
35
40
erhält, und man entweder die Verbindung der allgemeinen Formel IX oder die Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem substituierten p-Benzochinon umsetzt, so daß man das gewünschte 3-Oxo- 13j3-R-16«,170-dihydroxy-17«-äthinyI-gona-4,9,11-trien oder das gewünschte 3-OXO-I3/7-R-16j9,17/?-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-4,9,l 1-trien erhält.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff erhalten.
4. 17-Ketale Von ISjS-R-iehy gona-5(10)-ene der allgemeinen Formel
Ketal
55
60
worin A eine Garbonylgruppe und B eine Methylen* gruppe oder A eine =C-Alkyloxygruppe und B eine
Gruppe der Formel -CH= und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
5.
ene der allgemeinen Formel
OH
worin K ein Sauerstoffatom oder eine Ketalgruppe und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
6.3-K-13j3-R-gona-5(10),9(ll)-diene der allgemeinen Formel
worin R eine Alk/Igruppe mjt l bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und entweder
K den Rest eines Ketals. Ri ein Sauerstoffatom und H
R2 den Rest <
OH
OH
oder Ri die Gruppe K
und R2 eine Gruppe der Formel <
OHO?)
oder = 0 bedeuten
OH la)
oder K ein Sauerstoffatom und R, die Gruppe
OH
\ und Rj eine Gruppe der Formeln
C = CH
OHO?) H
\ oder <f bedeuten.
Ή "OH (a)
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