DE1593052B2 - Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-norprogesteron-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-norprogesteron-derivatenInfo
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Description
CH,
worin R eine Hydroxy-, eine Äthoxy- oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2- bis 6 C-Atomen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 16/?-Methyl-16a,17«-oxido-19-nor-progesteron
mit einer starken Säure oder einer Lewis-Säure behandelt oder daß man ein 4(5)- bzw. 5(6)-Dehydro-19,20-dioxo-bzw.
3,19,20-trioxo-16-methylen-pregnan-derivat der a5
Formel II
CH3
II
HOH
worin R die angegebene Bedeutung hat, mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt und/oder
daß man gegebenenfalls Verbindungen der Formel I mit einem für die Veresterung oder Verätherung
von tertiären Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel bzw. einem für die Verseifung
von veresterten tertiären Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
mit Zink in Gegenwart von Essigsäure oder einem niederen Alkohol reduzierend decarboxyliert.
oder = O und R1 eine freie oder ver-
esterte Hydroxygruppe bedeuten, R die angegebene Bedeutung hat, die Ketogruppe(n) in 3- und/oder
20-Stellung auch in funktionell abgewandelter Form vorliegen können und in 4(5)- oder 5(6)-Stellung
entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel eine C = C-Doppelbindung vorliegt, photochemisch
decarbonyliert sowie gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt eine Estergruppe in
3-Stellung hydrolysiert und/oder eine Hydroxygruppe
in 3-Stellung oxydiert und/oder funktionell abgewandelte Ketogruppe(n) in Freiheit setzt oder
daß man ein 6/?-Hydroxy-16-methylen-pregnan-3,20-dion-19-säure-6,19-lacton
der Formel III
Es wurde gefunden, daß lo-Methylen-19-nor-progesteronderivate
der Formel I
= CH,
55 worin R eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe
bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie progestative, schwangerschaftserhaltende
und anti-östrogene Wirksamkeit.
Sie können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer
III Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von lo-Methylen-W-nor-progesteronderivaten
der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 16/S-Methyl-16«,
17«-oxido-19-nor-progesteron mit einer starken Säure oder einer Lewis-Säure behandelt oder daß man ein
4(5)- bzw. 5(6)-Dehydro-19,20-dioxo- bzw. 3,19,20-trioxo-16-methylen-pregnan-derivat
der Formel II
CH,
II
,,H
worin R2 / oder = O und R1 eine Hydroxy-, eine
worin R2 / oder = O und R1 eine Hydroxy-, eine
R1
Äthoxy- oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bedeuten, R die angegebene Bedeutung
iiat, die Ketogruppe(n) in 3- und/qder 20-Stellung auch
:n funktionell abgewandelter Form vorliegen können Lind in 4(5)- oder in 5(6)-Stellung entsprechend den
gestrichelten Linien in der Formel eine C = C-Doppelbindung
vorliegt, photochemisch decarbonyliert sowie gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt eine Estergruppe
in 3-Stellung hydrolysiert und/oder eine Hy-.iroxygruppe
in 3-Stellung oxydiert und/oder funk-1 ioneil abgewandelte Ketogruppe(n) in Freiheit setzt
oder daß man ein o/J-Hydroxy-lo-methylen-pregnan-},20-dion-19-säure-6,19-lacton
der Formel III
35
,= CH2
R3R4
worin R die angegebene Bedeutung hat, R3 H und R4
Cl oder Br oder R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung
bedeuten, nacheinander oder gleichzeitig mit -■inem Reduktionsmittel behandelt und decarboxyliert
oder daß man ein o/S-Hydroxy-lo-methylen-W-norv\>
pregnan-3,20-dion der Formel IV
CH,
IV
HOH
-vorin R die angegebene Bedeutung hat, mit einem .vasserabspaltenden Mittel behandelt und daß man
gegebenenfalls Verbindungen der Formel I mit einem für die Veresterung oder Verätherung von tertiären
Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel bzw. einem für die Verseifung von veresterten tertiären
Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel behandelt.
Falls der Rest R eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, sind bevorzugte Esterreste insbesondere das Acetat,
Propionat, Butyrat, Valeriat, Trimethylacetat oder
ίο Capronat.
Der Grundkörper der Formel I (R = OH) ist erhältlich, indem man in an sich bekannter Weise das
16/3 - Methyl -16«,17« - oxido -19 - nor - progesteron mit
einer starken Säure oder einer Lewis-Säure behandelt.
Als Säuren kann man vorzugsweise Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
verwenden. Gut geeignet sind auch Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, insbesondere Benzol- und p-Toluolsulfonsäure.
Die Säuren können sowohl in sehr geringen, z. B. katalytisch wirkenden, Mengen als auch
in molaren oder überschüssigen Mengen angewendet werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in
Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel sind z. B. verwendbar: Alkohole
wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol oder Amylalkohol, Kohlenwasserstoffe
wie Benzol oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform,
Methylenchlorid oder Dichloräthan, ferner Äther wie Dimethyl-, Diäthyl- oder Diisopropyläther,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester wie Methyl- oder Äthylacetat, Ketone wie Aceton oder Butanon, ferner
Eisessig und Acetanhydrid sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Grundsätzlich sind alle diejenigen
Lösungsmittel verwendbar, die mit dem Ausgangsund dem Endprodukt nicht reagieren und die das
Ausgangssteroid wenigstens in geringem Maße lösen. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in der Wärme,
z. B. durch Kochen des Reaktionsgemisches am Rückfluß, durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei
niedrigeren Temperaturen, z. B. bei Raumtemperatur, zu arbeiten. Die Reaktionszeit liegt zwischen einigen
Minuten und mehreren Tagen, je nach Temperatur und Lösungsmittel.
Die 16-Methylen-19-nor-progesteronderivate der Formel I sind ferner durch photochemische Decarbonylierung
von Aldehyden der Formel II erhältlich. Als Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise
verwendet lo-Methylen-n-hydroxy-W-oxo-progesteron,
3/3,17a-Dihydroxy-19,20-dioxo-16-methylen-5-pregnen
sowie die 3- und 17-Monoester, 3,17-Diester, 17-Äther und 3-Ester-17-äther dieser Verbindungen
sowie ferner die entsprechenden 3- und 20-Monoketale und 3,20-Diketale, vorzugsweise die
entsprechenden Äthylenketale. Die Umsetzung wird vorgenommen, indem man den Aldehyd in einem
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder Cyclohexan
löst und die Lösung mit einem der üblichen Niederdruck- oder Hochdruckbrenner bestrahlt. Der Zusatz
einer Base wie Kaliumcarbonat ist in denjenigen Fällen vorteilhaft, in denen das Molekül säuieempfindliche
Gruppen enthält. Zweckmäßig verfolgt man dünnschichtchromatographisch den Ablauf der
Reaktion, die bei Temperaturen zwischen —80° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise
jedoch bei Raumtemperatur, erfolgt und in der Regel nach x/a bis 48 Stunden beendet ist. Der bei
photochemischen Umsetzungen sonst notwendige strenge Ausschluß von Sauerstoff und anderen Radikalfängern
ist bei dieser Reaktion nicht erforderlich.
Erhält man bei der photochemischen Decarbonylierung ein Endprodukt, das das 4-En-3,20-dionsystem
noch nicht enthält, so muß es in an sich üblicher Weise in das Produkt der Formel I übergeführt
werden. So verseift man eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe in 3-Stellung, was vorzugsweise
durch Behandeln mit methanolischem oder äthanolischem Kalium- oder Natriumhydroxid geschieht.
Produkte mit einer Hydroxygruppe in 3-Stellung werden zum 3-Keton oxydiert, zweckmäßig mit
Chromsäure in Aceton oder Pyridin. Bei dieser Oxydation wandert eine in 5(6)-Stellung vorhandene
Doppelbindung in die energetisch günstigere 4(5)-Stellung. Geschützte Ketogruppen in 3- und/oder 20-Stellung
werden in Freiheit gesetzt. Beispielsweise werden entsprechende Ketale durch Einwirkung von Säuren
wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure
gespalten.
Eine Variante der photochemischen Decarbonylierung besteht darin, daß man ein 4(5)-Dehydro-3,19,20-trioxo-16-methylenpregnan-derivat
der Formel II (R2 = 0, Doppelbindung in 4(5)-Stellung) der
art (z. B. mit einem Quecksilber-Niederdruckbrenner bei Raumtemperatur) bestrahlt, daß als Hauptprodukt
(bzw. eines der Hauptprodukte) eine 4,10-Cyclo-5/S-formylverbindung
der Formel V
OH
worin R die angegebene Bedeutung hat, entsteht.
Dieser Aldehyd kann in üblicher Weise, z. B. mit Kaliumpermanganat in Aceton, zur entsprechenden
4,10-Cyclo-5/?-carbonsäure oxydiert werden. Erhitzen
dieser Säure auf Temperaturen um 200° führt unter Decarboxylierung zu den gewünschten Produkten der
Formel I.
Die vorstehend beschriebene Reaktionsfolge ist in dem erfindungsgemäßen Begriff der photochemischen
Decarbonylierung der Verbindung der Formel II eingeschlossen.
Weiterhin kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man ein Lacton der Formel III nacheinander
oder gleichzeitig mit einem Reduktionsmittel behandelt und decarboxyliert. Bevorzugte Lactone
der Formel III sind 5<x-Chlor- bzw. 5a-Brom-6/?,
17a - dihydroxy -16 - methylen - pregnan - 3,20 - dion-19-säure-6,19-lacton,
6^,17«-Dihydroxy-16-methylen-4-pregnen-3,20-dion-19-säure-6,19-lacton
sowie deren 17-Ester und 17-Äther. Es ist auch möglich und sogar
zweckmäßig, Gemische einzusetzen, die zum Teil aus 5«-Halogen-3-ketonen und zum größeren Teil aus
Δ 4-3-Ketonen bestehen, wie sie bei vorausgehenden
Syntheseschritten anfallen. Die 5«-Halogen-lactone der Formel III (R3 = H, R4 = Cl oder Br) spalten
unter den Bedingungen der Reaktion Chlor- oder Bromwasserstoff ab, wobei eine 4(5)-Doppelbindung
entsteht.
Bei der reduktiven Aufspaltung des Lactonringes entsteht intermediär die lo-Methylen-noc-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-19-säure
(bzw. deren 17-Ester oder 17-Äther), die zweckmäßigerweise nicht isoliert wird und als vinyloge /S-Ketosäure leicht in der gewünschten
Weise Kohlendioxid abspaltet.
Als besonders zweckmäßig hat sich die Umsetzung der Lactone der Formel III mit Zinkstaub in siedendem
Eisessig erwiesen. Vorteilhaft löst man das Lacton III in Eisessig und gibt den Zinkstaub unter
Kochen und Rühren portionsweise zu. Unter diesen Bedingungen wird das Lacton III sowohl reduziert als
auch decarboxyliert. Die Umsetzung ist nach etwa
5 bis 30 Minuten beendet. Weitere Möglichkeiten der reduzierenden Decarboxylierung der Lactone III bestehen
darin, daß man an Stelle von Eisessig einen Alkohol wie Äthanol, Isopropanol oder Methanol
verwendet oder daß man das Lacton mit Lithium in flüssigem Ammoniak behandelt.
Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindüngen
I besteht in der Dehydratisierung von 6/9,17«- Dihydroxy -16 - methylen -19 - nor - pregnan - 3,20 - dion
bzw. dessen 17-Estern und 17-Äthern. Als wasserabspaltende
Mittel kommen vorzugsweise solche mit saurem Charakter, wie starke Säuren, Säurehalogenide
oder Säureanhydride in Frage, beispielsweise Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Thionylchlorid,
Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonylchlorid,
Methansulfonylchlorid, Acetanhydrid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel
wie Pyridin, Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol,
chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform, durchgeführt. Jedoch ist
es auch möglich, einen Überschuß des Dehydratisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Die
bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0° und der Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel;
die Umsetzung ist in der Regel nach einigen Minuten bis mehreren Tagen beendet. Bei der Dehydratisierung
erfolgt eine Wanderung der vermutlich zunächst entstandenen 5(6)-Doppelbindung in die
energetisch günstigere 4(5)-Stellung.
Verbindungen der Formel I mit einer freien Hydroxygruppe in 17-Stellung können, falls gewünscht,
verestert oder veräthert werden.
Als Veresterungsmittel sind Fettsäuren mit 2 bis
6 C-Atomen bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar. Zum Beispiel können die folgenden
Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden: Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure.
Zur Veresterung geeignete Derivate sind außer den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride,
Thiolderivate sowie Ketene. Für Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet.
Eine Verätherung einer freien Hydroxygruppe in 17-Stellung erfolgt zweckmäßig durch Umsetzung mit
den entsprechenden Halogeniden oder Sulfonsäureestern, vorzugsweise mit den Jodiden, in Gegenwart
von Silberverbindungen wie frisch gefälltem Silberoxid, Silberhydroxid oder Silbercarbonat. Geeignete
Halogenide sind Äthylchlorid, -bromid und -jodid. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuß des
Halogenids bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur unter Rühren und verwendet ein inertes
polares Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Zugabe eines wasserbindenden
Mittels, z. B. Magnesiumsulfat, ist zweckmäßig. Selbstverständlich sind zur Verätherung der
17-Hydroxygruppe auch alle anderen an sich aus der Literatur für derartige Verätherungen bekannten Methoden
anwendbar.
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden.
16 - Methyl - 16α,17α - oxido -19 - nor- progesteron ist
erhältlich durch Methylierung von 16-Dehydro-19-nor-progesteron mit Diazomethan und nachfolgende
Epoxidation der 16(17)-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid im alkalischem Medium. 16-Dehydro-19-nor-progesteron
ist aus Diosgeninacetat zugänglich: Anlagerung von HOBr liefert das 5a-Brom-6/?-hydroxyderivat;
das entsprechende 6/S-Nitrit gibt bei Belichtung die 3ß - Acetoxy - 5a - brom - 6ß - hydroxy-19-oximinoverbindung.
Daraus erhält man mit NaNO2/ HCl in Tetrahydrofuran das 6,19-Lactol des zugrundeliegenden
Aldehyds, das mit Chromsäure in das 5a - Brom - 6/3 - hydroxy - 5,6 - dihydro - diosgeninacetat-L9-säure-6,19-lacton
übergeführt wird. Marker-Abbau der Diosgenin-Seitenkette (wobei auf der Stufe des
Pseudosapogenins die Acetoxygruppen sauer verseift werden und bei der anschließenden Chromtrioxid-Oxydation
gleichzeitig die 3/?-Hydroxy-5«-brom-gruppierung
in das zH-3-K.eton umgewandelt wird) führt zu o/J-Hydroxy-^lo-pregnadien-S^O-dion-W-säure-6,19-lacton,
aus dem man durch reduktive Decarboxylierung mit Zink/Eisessig das 16-Dehydro-19-norprogesteron
erhält.
Verbindungen der Formel II sind z. B. erhältlich, indem man 16-Methylen-5-pregnen-3/9,17a-diol-20-ondiacetat
mit HOBr bzw. HOCl in 5a-Halogen-16-methylen - pregnan - ?>β,6β,Π<χ - triol - 20 - on - 3,17 - diacetat
überführt und dieses mit Bleitetraacetat zum Sa-Halogen - 6,19 - oxido -16 - methylen - pregnan - 3/9,17a - diol-20-on-3,17-diacetat
oxydiert. Dieses kann einerseits durch aufeinanderfolgende Verseifung, Oxydation
mit Chromtrioxid/Pyridin in 3-Stellung, Dehydrohalogenierung mit Kaliumacetat in Methanol, reduktive
Aufspaltung des 6,19-Oxidringes mit Zink/Essigsäure und Oxydation der erhaltenen 19-Hydroxyverbindung
mit Chromtrioxid/Pyridin in 3,19,20-Trioxo-16-methylen-4-pregnen-17a-ol,
andererseits durch aufeinanderfolgende reduktive Enthalogenierung mit Lithium in flüssigem Ammoniak (für die Sa-Chlorverbindung)
bzw. mit Zink/Essigsäure bei 40 bis 50° (für die 5a-Bromverbindung) und Oxydation des erhaltenen
16 - Methylen - 5 - pregnen - 3/S,17a,19 - triol-20-on-3,17-diacetats
mit Chromtrioxid/Pyridin in 16 - Methylen -19,20 - dioxo - 5 - pregnen - 3/5,17« - dioldiacetat
übergeführt werden. Verseifung der letztgenannten Verbindung führt zum freien 3/?,17a-Diol.
Verbindungen der Formel III sind ebenfalls aus dem obenerwähnten 5a - Halogen -16 - methylen - pregnan-3/S,6/S,17a-triol-20-on-3,17-diacetat
zugänglich: Bestrahlung des entsprechenden 6-Nitrits führt zur 6/?-Hydroxy-19-oximino-verbindung, die analog zu
der angegebenen Reaktionsfolge über das 6,19-Lactol in das 6,19-Lacton umgewandelt wird. Verseifung der
Acetoxygruppe in 3-Stellung mit Salzsäure in Dioxan und nachfolgende Oxydation des erhaltenen 5a-Halo-17-acetat-6,19-lactone
mit Chromtrioxid/Schwefelsäure gibt ein Gemisch von Sa-Halo-lo-methylen-pregnan-
und lo-Methylen-4-pregnen-6/?,17a-diol-3,20-dion-19-säure-17-acetat-6,19-lactonen,
das entweder in üblicher Weise (z. B. chromatographisch) getrennt oder, vorteilhafter, direkt der reduzierenden Decarboxylierung
unterzogen werden kann. Verseifung der 17-Acetate führt zu den entsprechenden 17«-Hydroxyverbindungen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können aus 6/3-Hydroxy-16/3-methyl-16a,17a-oxido-progesteron
(erhältlich durch mikrobiologische 6/S-Hydroxylierung von 16/?-Methyl-16a,17«-oxidoprogesteron oder
nach der in J. Chem. Soc. 1954, 1226, beschriebenen Methode aus 16/3-Methyl-16a,17a-oxido-5-pregnen-3|S-ol-20-on)
hergestellt werden: Katalytische Hydrierung an Platinoxid führt zu 6/9-Hydroxy-16/3-methyl-16a,
17a-oxido-5a-pregnan-3, 20-dion; über dessen 6-Nitrit erhält man wie oben die 6/?-Hydroxy-19-oximino-verbindung,
die mit NaN02/HCl in das 6,19-Lactol des 3,19,20-Trioxo-16-methylen-5a-pregnan-6ß,17«-diols
übergeführt wird. Oxydation mit Chromtrioxid/Schwefelsäure liefert das 6,19-Lacton,
das mit Alkali verseifend decarboxyliert wird unter Bildung von 16-Methylen-19-nor-5α-pregnan-6ß,
17«-diol-3,20-dion.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III und IV mit veresterten oder verätherten Hydroxygruppen
sind entweder analog oder durch Veresterung oder Verätherung entsprechender Hydroxyverbindungen
zugänglich.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern,
gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z. B. anderen Steroiden, insbesondere in Zubereitungen
für orale Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen
kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale,
enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten,
wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, PoIyäthylenglykole,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin. Zur parenteralen
Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölig oder wäßrige Lösungen, sowie
Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten, Pillen oder
Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen,
wie Konservierungs-, Stabilisierung- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Vorteilhaft verabreicht man
die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0,3 bis 200 mg.
In der folgenden Tabelle 1 werden die progestativen Wirksamkeiten einiger Verfahrensprodukte angegeben,
verglichen mit denen der bekannten Handelspräparate Megestrolacetat und Chlormadinonacetat und
jeweils bezogen auf Progesteron (subcutan appliziert) = 1; Methodik: Clauberg-Test an Kaninchen (vgl.
M c P h a i 1, Journal of Physiology, Bd. 83, S. 145 ff. [1935]) 6 Tage Priming mit 5 μg Oestradiol/Tier/Tag
s. c, an weiteren 5 Tagen 0,5 μg Oestradiol/Tier/Tag
s. c.; die Versuchsergebnisse wurden statistisch ausgewertet.
:'
409 533/413
Progesteron (Standard)
Megestrolacetat
Chlormadinonacetat
lo-Methylen-na-acetoxy-W-nor-
progesteron
16-Methylen-17<x-äthoxy-19-nor-
progesteron
Wirkungsrelation
(subcutane
Applikation)
(subcutane
Applikation)
11
98
98
397
186
186
Es zeigte sich also, daß die beiden Verfahrensprodukte 17- bzw. 36mal so wirksam sind wie Megestrolacetat
und doppelt bzw. viermal so wirksam wie Chlormadinonacetat.
In der folgenden Tabelle 2 sind die minimalen Hemmdosen für die antiöstrogene Wirksamkeit einiger
Verfahrensprodukte und Vergleichsverbindungen zusammengestellt. Sie wurden ermittelt im Uterusgewichtstest
an Mäusen nach der Methodik von D ο r f m a η und Mitarbeitern, Endocrinology. Bd. 68,
S. 43 ff. (1960).
Minimale Hemm | bei | |
dosis (in μg) | subcu- | |
taner | ||
bei | Appli | |
oraler | kation | |
Appli | ||
kation | 100 | |
Megestrolacetat | 300 | |
Chlormadinonacetat | 100 | 30 |
16-Methylen-17a-hydroxy- | ||
19-nor-progesteron | 30 | 1 |
16-Methylen-17oc-acetoxy- | ||
19-nor-progesteron | 10 | 10 |
16-Methylen-17a-caproyloxy- | ||
19-nor-progesteron | 1 | |
16-Methylen-17a-äthoxy-19-nor- | ||
progesteron | 10 |
Es zeigte sich also, daß die Verfahrensprodukte verglichen mit den Handelspräparaten bereits bei dreibis
hundertfach geringeren Dosen eine antiöstrogene Wirkung zeigten.
a) 370 mg 16/3-Methyl-16«,17(x-oxido-19-nor-progesteron
werden in 40 ml Benzol gelöst, 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und 1 Stunde am Rückfluß
gekocht. Danach wird die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Das erhaltene 16-Methylen-17«-hydroxy-19-nor-progesteron
wird aus Aceton umkristallisiert. F. 234 bis 236°; [α]!3 = -60° (in Chloroform).
b) 328 mg lo-Methylen-na-hydroxy-^-nor-progesteron
werden in 100 ml Eisessig und 10 ml Acetanhydrid gelöst, 0,5 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben
und das Gemisch 24 Stunden bei 30° gehalten. Dann wird die Lösung in 500 ml Eiswasser gegossen, das
ausgefallene Reaktionsprodukt nach 2stündigem Stehen abfiltriert, mit Methanol/Tierkohle behandelt und
aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 16-Methylen-17«-acetoxy-19-nor-progesteron
vom F. 178 bis 180°; [<x)f == -104,9° (in Chloroform). Analog erhält
man mit Carponsäureanhydrid das 16-Methylen-17acapronyloxy-19-nor-progesteron,
F. 135 bis 136°.
c) 65,6 mg lo-Methylen-na-hydroxy-W-nor-progesteron
werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,2 g frisch gefälltem Silberoxid, 0,2 g Natriumsulfat
und 2 ml Äthyljodid versetzt. Dann wird das Gemisch 48 Stunden bei 20° im Dunkeln gerührt.
Nach Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck weitgehend entfernt und der Rückstand
in Äther aufgenommen und nach der üblichen Aufarbeitung wird das erhaltene 16-Methylen-17aäthoxy-19-nor-progesteron
aus Aceton umkristallisiert. F. 146 bis 147°; [α]?5 = -5,9° (in Chloroform).
a) 740 mg 3,3-Äthylendioxy-16-methylen-17«-acetoxy-19,20-dioxo-5-pregnen-20-on
werden in 100 ml Methanol gelöst und in einer 2-Kammer-Quarzwalze bei 20° 4 Stunden mit einer 200-Watt-Hanovia-Quecksilberhochdrucklampe
belichtet. Danach wird die Lösung auf 50° erwärmt, 15 Minuten Chlorwasserstoff eingeleitet und weitere 45 Minuten am Rückfluß
gekocht. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit einer
wässerigen Natriumbicarbonatlösung durchgeschüttelt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der ölige Rückstand durch Anreiben mit Aceton zur
Kristallisation gebracht. Man erhält 16-Methylen-17oc-acetoxy-19-nor-progesteron
vom F. 178 bis 180°.
b) 0,2 g 16-Methylen- 17oc-acetoxy-19-nor-progesteron
werden in 10 ml Methanol gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von 0,2 g Kaliumhydroxid in
5 ml H2O und kocht 1 Stunde unter Stickstoff am Rückfluß. Die abgekühlte Lösung wird mit 15%iger
Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand
aus Chloroform zu Aceton 1: 1 umkristallisiert. Man erhält lo-Methylen-na-hydroxy-W-nor-progesteron
vom F. 234 bis 236.
800 mg eines Gemisches (»G«) aus etwa 20% 5«-Brom-16-methylen-pregnan-6/S,17«-diol-3,20-dion-17-acetat-19-säure-6,19-lacton
und etwa 80% 16-Methylen-4-pregnen-6^,17a-diol-3,20-dion-17-acetat-19-säure-6,19-lacton
werden in 120 ml Eisessig gelöst. Man gibt unter Kochen und Rühren portionsweise
16 g Zinkstaub hinzu. Nach 15 Minuten wird die heiße Lösung filtriert und der Eisessig unter vermindertem
Druck bei 50° entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, mit 50 ml 1,2 n-methanolischer
Salzsäure versetzt und 15 Minuten am Rückfluß gekocht. Danach wird Wasser zugegeben, die Chloroformschicht
abgetrennt, mehrfach mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das Rohprodukt wird dünnschichtchromatographisch gereinigt und aus Aceton
umkristallisiert. Man erhält 380 mg 16-Methylen-17(x-acetoxy-19-nor-progesteron
vom F. 178 bis 180°.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten:
9,4 g S/^na-Diacetoxy-lo-methylen-S-pregnen-
20-on (F. 147°) werden in 94 ml Dioxan gelöst und unter Rühren mit einem Gemisch aus 0,95 ml 70 %iger
Perchlorsäure und 10,05 ml Wasser versetzt. Anschließend werden innerhalb von 15 Minuten 3,8 g
N-Bromacetamid eingetragen. Man rührt 90 Minuten bei 20°, kühlt auf 5° ab, versetzt mit l%iger Natrium-
ιhiosuIfatlösung und mit Wasser, extrahiert mehrmals
mit Äther, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Äther um. Man
erhält 7,3 g 5«- Brom-16-methylen-pregnan-3ß,6ß,
L7«-triol-20-on-3,17-diacetat vom F. 172 bis 173°. Mo -120,5°.
20,4 g des Bromhydrins werden in 80 ml trockenem Pyridin gelöst. In die Lösung werden bei 0° innerhalb
von 5 Minuten 3,8 g Nitrosylchlorid eingeleitet. Nach 1.0 Minuten wird die Lösung in 600 ml Eiswasser eingegossen,
der Niederschlag kurz danach abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Methanol und Äther
gewaschen. Man erhält 18,2 g 5a-Brom-16-methylenpregnan-3/S,6/3,17a-triol-20-on-3,17-diacetat-6-nitnt
vom F. 160° (Zersetzung).
10 g des Nitrits werden in 750 ml Toluol gelöst und in einer 2-Kammer-Quarzwalze 75 Minuten lang bei
-20° mit einem 200-Watt-Brenner Q 600 (Quarziampengesellschaft, Hanau) belichtet. Danach wird
lie Lösung auf 50 ml eingeengt und 10 Stunden bei 0° ,tehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält
man 5 g Sa-Brom-lo-methylen-lP-oximino-pregnani/9,6/?,17«-triol-20-on-3,17-diacetat
vom F. 162 bis 163° (Zersetzung; aus Aceton/Petroläther).
11,7 g des Oxims werden bei 40° in 2200 ml Eisessig und 450 ml Wasser gelöst. Man trägt bei der gleichen
Temperatur unter Rühren 11,7 g Natriumnitrit ein und gießt nach 20 Minuten in 101 Eiswasser. Nach
I ostündigem Stehen bei 0° wird das erhaltene Gemisch ms etwa gleichen Teilen 5a-Brom-16-methylen-19,
!0 - dioxo - pregnan - 3/?,6/?,17a - triol - 3,17- diacetat - 6,
19-lactol und dem entsprechenden Triacetat (Lactolicetat)
abgesaugt und über Phosphorpentoxid gerocknet.
Das Gemisch kann, falls gewünscht, durch präpaative Dünnschichtchromatographie oder fraktionierte
Kristallisation aus Aceton in das Lactol (F. 205 bis !06°; [<x]D -89,7°) und das Triacetat (F. 211 bis 212°)
getrennt werden.
12,3 g des vorstehenden Gemisches werden in i00 ml Aceton gelöst und bei 50° unter Rühren
ropfenweise mit 41 ml einer 8 η-Lösung von Chrom-Dioxid in wässeriger Schwefelsäure versetzt. Man
: ührt noch 3 Stunden bei 50°, gibt 100 ml Methanol '.u und gießt in 10 1 Eiswasser. Nach 16stündigem
Stehen wird das erhaltene Sa-Brom-lö-methyleniiregnan
- 3β,6β,Π<χ - triol - 20 - on -19 - säure -3,17 - diicetat-6,19-lacton
abgesaugt und getrocknet.
Man erhält 8,2 g Rohprodukt vom F. 180 bis 200° (Zersetzung). Eine aus Äther umkristallisierte Probe
des Lactons schmilzt bei 213 bis 215° (Zersetzung).
2,4 g rohes Lacton werden in 200 ml Dioxan gelöst, mit einem Gemisch aus 20 ml 36 %iger Salzsäure und
80 ml Wasser versetzt und 1 Stunde unter Stickstoff auf 100° erhitzt. Danach wird die Lösung in 2 1 Eiswasser
gegossen, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,8 g 5<%-Brom-16-methylenpregnan
- 3/?,6/3,17« - triol - 20 - on -19 - säure -17 - acetat-6,19-lacton
vom F. 222° (Zersetzung; aus Aceton).
1 g des erhaltenen Monoacetats wird in 200 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei 25° g mit 1 ml der
obengenannten Chromtrioxidlösung versetzt. Man rührt noch 15 Minuten lang, gibt 1 ml Methanol zu
und gießt in 800 ml Eiswasser. Nach 4stündigem Stehen wird das erhaltene Gemisch »G« abgesaugt
und getrocknet. Ausbeute 750 mg, F. 180 bis 250°.
148 mg 16-Methylen-17«-acetoxy-6/?-hydroxy-19-nor-pregnan-3,20-dion
werden in 4 ml Pyridin gelöst, bei 0° mit 0,8 ml Phosphoroxychlorid versetzt und
16 Stunden bei 20° gehalten. Danach wird das Lösungsmittel entfernt, der ölige Rückstand in Methylenchlorid
aufgenommen und an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. 16-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron
wird mit Benzol-Chloroform 20:80 eluiert und aus Aceton umkristallisiert. F. 178 bis 180°.
370 mg 16/3-Methyl-16a,17a-oxido-19-nor-progesteron
werden in einem Gemisch von 20 ml Benzol und 20 ml Acetanhydrid gelöst, 10 mg p-Toluolsulfonsäure
zugegeben und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem
Druck entfernt.
Zu dem Rückstand werden 20 ml Chloroform gegeben, die vorher bei 25' mit gasförmigem Chlorwasserstoff
gesättigt worden waren. Die Lösung bleibt 30 Minuten bei 25° stehen. Dann fügt man 60 ml
Wasser zu, trennt die organische (untere) Phase ab, schüttelt zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und noch einmal mit Wasser aus, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit
Methanol-Tierkohle kurz aufgekocht und filtriert. Beim Einengen dieser Lösung kristallisiert das 16-Methylen-17«-acetoxy-19-nor-progesteron
aus. F. 178 bis 180°.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten
der Formel I
CH3
,H
worin R,
worin R die angegebene Bedeutung hat, R3 H und
R4 Cl oder Br oder R3 und R4 zusammen eine
Doppelbindung bedeuten, nacheinander oder gleichzeitig mit einem Reduktionsmittel behandelt und
decarboxyliert oder daß man ein 6j?-Hydroxy-16-methylen-19-nor-5a-pregnan-3,20-dion
der Formel IV
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