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Verfahren zur Herstellung von neuen 19-Alkenylsteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 19-Alkenylsteroiden der Teilformel :
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in der R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet und in denen mindestens eine der punktiert gezeichneten Doppelbindungen anwesend ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Keto-19-alkenylsteroid der Teilformel :
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in der Rl die obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise in 1 (2) und/oder 6 (7)-Stellung dehydriert.
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Bevorzugte Ausgangsverbindungen sind Steroide der Formel :
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worin R. die obige Bedeutung besitzt, R2 eine gegebenenfalls veresterteoderverätherte Hydroxygruppe, Ra Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-oder AIkinylgruppe mit je bit zu 6 C-Atomen oder, und Ra zusammen auch ein Sauerstoffatom bedeuten können.
Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, iso-Proypl, Butyl, iso-und tert.-Butyl, Beispiele für Alkenylgruppen sind die Vinyl-, Allyl- oder Methally1gruppe, Beispiele für Alkinylgruppen sind die Äthinyl- und die Propargylgruppe.
Unter dem Begriff"verestere Hydroxygruppe"ist der Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise von einer gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, zu verstehen. Beispiele solcher Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Pivalin- säure. Buttersäure, iso-Buttersäure und Benzoesäure. Unter dem Begriff "verätherte Hydroxygruppe" ist vorzugsweise die Tetrahydropyranyloxy-und die tert.-Butoxygruppe zu verstehen.
Als Ausgangsprodukte der Formel (Ha) werden vorzugsweise Verbindungen verwendet, in denen R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
Für die Dehydrierung werden vorzugsweise Benzochinonderivate, z. B. Dichlordicyanobenzochinon oder Chloranil, verwendet. Geeignete Lösungsmittel für derartige Reaktionen sind z. B. Benzol, Dioxan oder Amylalkohol.
Zur Einführung einer Doppelbindung in 1 (2)-Stellung wird dem Lösungsmittel vorzugsweise 0, 1 bis 1% Mineralsäure zugesetzt, zur Einführung einer 6 (7)-Doppelbindung vorzugsweise 1 bis 100/0 Mineralsäure. Als Mineralsäure wird vorzugsweise Salzsäure verwendet.
Verbindungen, die Doppelbindungen in 1 (2)-und 6 (7)-Stellung enthalten, werden durch Dehydrierung in 1 (2)-und 6 (7)-Stellung in beliebiger Reihenfolge erhalten.
Ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (lIa) können somit nach dem erfindungsgemä- ssen Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel :
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Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Keto-19 -alkenylsteroide der Teilformel (II) können, soweit sie nicht bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen, neuen Verbindungen zeigen eine differenzierte hormonale, insbesondere gonadotropinhemmende Wirkung. Beispielsweise hemmen das 19-Äthyliden-17a-äthinyl-176-
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bei der klassischen Östrogenwirkung gleichzeitig auftretende Stimulierung des Samenblasenwachstums nicht beobachtet wird.
Die Verbindungen können als Heilmittel, z. B. zur Behandlung von Prostatahypertrophie sowie als Kontrazeptiva Verwendung finden, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel l : Man rührt bei Zimmertemperatur unter Stickstoff während 24 h eine Lösung von 3, 12 g 19-Äthyliden-androst-4-en-3,17-dion und 2,76 g Dichlordicyanobenzochinon in 250 ml Dioxan, welches 1, 3 konzentrierte Salzsäure enthält. Man giesst das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, arbeitet in der üblichen Art auf und chromatographiert an der 1200fachen Menge Silicagel. Das 19 -Äthyliden-
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Schmelzpunkt 177 bis 1790C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Man kühlt eine Lösung von 4, 15 g 19-Äthyliden-androst-5-en-3ss, 17ss-diol in 400 ml Aceton auf 00Cundgibtaufeinmal10, 35mleinerLösung zu, die mit Wasser aufgefüllt, auf 50 ml 13, 36 g Chromtrioxyd und 11, 5 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält. Nach 6 min lässt man 60 ml Methanol zulaufen und arbeitet auf übliche Art auf. Das rohe Gemisch löst man in Benzol und dampft es mit der rund 17fachen Menge Aluminiumoxyd einige Male zur Trockne ein. Man giesst nun dieses Gemisch als Aufschlämmung in Petroläther (hochsiedend) auf eine petrolätherfeuchte Aluminiumoxydsäule und lässt über Nacht stehen. Durch Elution mit Petrolätherbenzol (5 : 4) und Benzol erhält man 19-Äthyliden-androst-
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4-en-3, 17-dion,Beispiel 2 : Man rührt bei Zimmertemperatur unter Stickstoff während 24h eine Lösung von 2,5 g 19-Äthyliden-androst-4-en-3-on-17ss-olund2,15gDichloridcyanobenzochinonin201mlDioxan, welches 1, woo konzentrierte Salzsäure enthält. Das Reaktionsgemisch giesst man auf Eiswasser und arbeitet es in üblicher Weise auf. Durch Chromatographie an der 1200fachen Menge Silicagel erhält man 19-Äthyliden-androsta-1,4-dien-3-on-17ss-ol vom Schmelzpunkt 181 bis 182 C (aus Äther).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
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Butylalkohol-3,17-don in 5 ml Tetrahydrofuran. Nach 4stündigem Rühren bei Zimmertemperatur zerstört man überschüssiges Reagens durch aufeinanderfolgende Zugabe von 2,5 ml Essigester und 2, 5 ml Wasser.
Man filtriert über ein Filterhilfsmittel, wäscht gründlich mit warmem Methylenchlorid nach, dampft ein, kocht den Rückstand mehrere Male mit Äther aus, filtriert jeweils ab, vereinigt die Filtrate und dampft diese ein. Den Rückstand chromatographiert man an der 20fachen Menge Aluminiumoxyd. Das 19-Äthyliden-androst-4-en-17ss-ol-3-on schmilzt bei 145 bis 1460C (Äther).
Beispiel 3 : In eine Lösung von 1 g 19-Äthyliden-androst-4-en-3,17-dion in 40 m1 Dioxan, welches 6, 5 Chlorwasserstoff enthält, trägt man unter Rühren und Spülen mit Argon bei Zimmertemperatur 800 mg Dichlordicyanobenzochinon ein und spült mit 20 ml Dioxan nach. Man rührt 15 min und arbeitet dann wie üblich auf, wobei ein teilweise kristallisierendes Öl erhalten wird. Durch Kristallisation aus Äther erhält man 19-Äthyliden-androsta-4, 6-dien-3, 17-dion vom Schmelzpunkt 157. bis 158 C.
Beispiel 4: Zu einer Lösung von 200 mg 19-Äthyliden-androsta-4,6-dien-3,17-dion in 15,2 ml Dioxan, welches 3o konzentrierte Salzsäure enthält, gibt man unter Rühren 166 mg Dichlordicyanobenzochinon. Man rührt nun während 18 h bei 60 C unter Argon und arbeitet das Gemisch wie üblich auf.
Der erhaltene Rückstand wird in Benzol auf eine Aluminiumoxydsäule aufgetragen. Elution mit Essigester und Kristallisation des Eindampfrückstandes des Eluats aus Äther gibt 19-Äthyliden-androsta-1, 4, 6-trien- - 3, 17-dion vom Schmelzpunkt 187 bis 189 C.
Beispiel 5 : Man rührt eine Lösung von 1400 mg 19-Athyliden-17a-methyl-androst-4-en-3- - on-17ss-ol und 1195 mg Dichlotdicyanobenzochinon in 107 ml Dioxan, welches l, woo konzentrierte Salzsäure enthält, während 24 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff. Die anfänglich orange klare
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Lösung geht nach rund 11/2 h in eine Trübung über. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man ein braunes Harz, das an der 1000fachen Menge Silicagel chromatographiert wird. Die vereinigten Reinfraktionen werden aus Äther umkristallisiert und man erhält 19-Äthyliden-17cx-methyl-androsta-1, 4- - dien-3-on-17ss-ol vom Schmelzpunkt 151 bis 152 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 2, Og 19-Äthyliden-androst-4,-en-3, 17-dion in 10 ml Dimethylformamid wird mit
10 ml 2, 2-Dimethoxypropan, 52 mg para-Toluolsulfonsäure und 0, 4 ml abs. Methanol unter leichtem Rühren während 3 1/2 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten setzt man 300 mg Natriumbicarbonat zu, rührt 15 min, giesst auf 500 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte dampft man zur Trockne sein, löst das zurückbleibende gelbe Harz in 1 ml abs. Methanol, welches 10/0 Pyridin enthält und belässt über Nacht bei -150C. Die gelben Nadeln werden abgenutscht und mit äusserst wenig abs. Methanol nachgewaschen.
Schmelzpunkt des 19-Äthyliden-3-methoxy-an- drosta-3, 5-dien-17-ons 1180C.
Man stellt eine Lösung von Methyllithium in absolutem Äther auf übliche Weise durch Eintragen einer Methyljodidlösung in abs. Äther in eine Suspension von Lithiumschnitzeln in abs. Äther her und bestimmt den Gehalt an Methyllithium durch Zersetzen desselben mit Wasser und Titration des freigesetzten Lithiumhydroxyds mittels 1/10 normaler Salzsäure.
Zu einer Lösung von 780 mg Methyllithium in abs. Äther und 2, 7 ml Triäthylamin gibt man bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff und Rühren eine Lösung von 1, 5g 19-Äthyliden-3-methoxy-an- drost-3, 5-dien-17-on in 50 ml abs. Tetrahydrofuran. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches um 50C an. Man rührt weitere 2 h bei Zimmertemperatur, zerstört dann das überschüssige Methyllithium durch vorsichtiges Zutropfen von 40 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und arbeitet wie üblich auf.
Zur Zerstörung der Enoläthergruppierung löst man das Reaktionsprodukt in Methanol (25 ml), setzt l, 1 ml Wasser und 1, 6 ml konzentrierte Salzsäure zu und rührt unter Stickstoff zirka 1h. Nach der üblichen Aufarbeitung, Chromatographie an der 1000fachen Menge Silicagel und Umkristallisieren aus Äther-Petroläther erhält amn 19-Äthyliden-17a -methyl-androst-4-en-3-on 178-ol, Schmelzpunkt 157 bis 1580C.
Beispiel 6 : Zu 1 g 19-Äthyliden-17α-methyl-androsta-4-en-3-on-17ss-ol in 38,4 ml Dioxan, welches 6, äla Chlorwasserstoff enthält, gibt man unter Argonbegasung und Rühren 760 mg Dichlordicyanobenzochinon zu, spült mit 15 ml Dioxan nach und rührt 45 min bei Zimmertemperatur. Nach der üblichenAufarbeitung erhält man ein kristallines Produkt, das nach Chromatographie an der 1000fachen
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graphiert an der 1200fachen Menge Silicagel, kristallisiert aus Äther-Petroläther (tiefsiedend) um und erhält 17-Äthyliden-17α-äthyl-androsta-1,4-dien-17ss-ol-3-on, Schmelzpunkt 224 bis 225 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
In 180 ml flüssigen Ammoniak gibt man 2, 34 g fein verteiltes Kalium. Nach 10 min Rühren leitet man in die tiefblaue LösungAcetylen ein und tropft nach etwa 2 min unter weiterem Einleiten vonAcetylen eine Lösung von 1, 02 g 19-Äthyliden-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on in 48 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 8 bis 10 min zu. In das Reaktionsgemisch leitet man weitere 24 min lang Acetylen ein, entfernt das Ammoniak und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird zur Hydrolyse in 2, 12 ml Salzsäure, 1, 48 ml Wasser und 90 ml abs. Methanol gelöst und während 1 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Nach dem Aufarbeiten verbleibt ein weissgelber Schaum, der an der 60fachen Menge Silicagel chromatograhpiert, aus Äther-Petroläther (tiefsiedend) umkristallisiert, 19-Äthyliden-17α-äthinyl-an-
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37, 2 ml Dioxan, welches 6, 5 % Chlorwasserstoff enthält, gibt man unter Argon und Rühren bei Zimmertemperatur 740 mg Dichlordicyanobenzochinon und spült mit 15 ml Dioxan nach. Nach 45 min arbeitet man auf und erhält das rohe Produkt bereits in kristalliner Form. Durch Umkristallisation aus Äther er- hält man das 19-Äthyliden-17α-äthinyl-androst-4,6-dien-3-on-17ss-ol vom Schmelzpunkt 210 bis 211 C.
Beispiel 9 : Man rührt ein Gemisch von 2 g 19-Äthyliden-17α-methyl-androsta-4,6-dien-3-
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-on-17ss-ol und 1580 mg Dichlordicyanobenzochinon in 145 ml Dioxan, welches 3%00Chlorwasserstoff enthält, während 70 h bei Zimmertemperatur unter Argon. Man giesst das Gemisch auf Eiswasser, sättigt mit Kochsalz und extrahiert mit Äther. Zur Reinigung des durch Aufarbeiten des Ätherextraktes erhaltenen Rohproduktes chromatographiert man an der 750fachen Menge Feinsilicagel. Die Ätherfraktionen lassen sich aus Äther-Petroläther kristallin erhalten.
Die Kristalle werden, in Essigester gelöst,
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4, 6-trien-3-3, 64 g Dichlordicyanobenzochinon während 20 h bei 600C in 326 ml Dioxan, das 3, ? ooChlorwasserstoff enthält. Dann giesst man auf Eiswasser, sättigt mit Kochsalz, extrahiert mit Äther und trägt das Rohmaterial zur Reinigung auf die 100fache Menge Feinsilicagel auf. Elution mit Chloroform liefert 19-Äthy- liden-17cx-äthinyl-androsta-l, 4, 6-trien-3-on-17 ss-ol, Schmelzpunkt 190 bis 1920C (aus Äther).
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11 :drost-4-en-3-on und 330 mg Dichlordicyanobenzochinon in 15 ml Dioxan, welches 1, 3% konzentrierte Salzsäure enthält, 24 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff. Dann fügt man 400 mg Soda hinzu und kocht 1h am Rückfluss.
Die abgekühlte Lösung wird filtriert und das Filtrat an der 20fachen Menge Aluminiumoxyd der Aktivität II roh chromatographiert. Man spült mit Essigester gut nach. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird an der 100fachen Menge Silicagel mit Cyclohexan-Essigester 3 : 1 chromatographiert. Man erhält reines 19-Methylen-17a-methyl-17ss-hydroxy-androsta-1, 4-dien-3-on vom Schmelzpunkt 174 bis 1750C (aus Äther-Petroläther).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
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hexanon gelöst. Die Lösung wird zum Sieden erhitzt und 100 ml Destillat werden aufgefangen. Dann fügt man 10 g Aluminium-tert.-butylat und weitere 30 ml Cyclohexanon zu und kocht 3 h am Rückfluss. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Eisessig versetzt und einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Der Rückstand wird auf übliche Weise aufgearbeitet. Chromatographie an Silicagel mit Benzol/Aceton 4 : 1 gibt 19-Methylen-androst-4-en-3, 17-dion vom Schmelzpunkt 162 bis 163 C (aus Äthanol).
Man überführt 19-Methylen-androst-4-en-3,17-dion in den Enoläther, behandelt diesen mit Methyllithium und hydrolysiert das methylierte Produkt wie in Beispiel 5 beschrieben. Das erhaltene Rohproduktwird an der 60fachen Menge Silicagel chromatographiert. Durch Kristallisation aus Aceton/n-Hexan erhält man reines 19-Methylen-17a-methyl-17ss-hydroxy-androst-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 161 bis 1620C.
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13 : Eine Lösung von 3, 12 g 19-Methylen-17 (X-äthinyl-17ss-'hydroxy-androst-4-en-3-- on und 2, 64 g Dichlordicyanobenzochinon in 120 ml Dioxan, welches 1, 21o konzentrierte Salzsäure enthält, wird 6 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann versetzt man das Gemisch mit 4 g wasserfreier Soda und kocht 1 h am Rückfluss. Man filtriert und dampft das Filtrat auf ein kleines Volumen ein.
Hierauf wird es an der 20fachen Menge Aluminiumoxyd der Aktivität II mit Essigester
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